Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Sepsis is een veel voorkomende, ernstige gegeneraliseerde ontstekingsreactie veroorzaakt door een infectie. Sepsis is met hoge morbiditeit en mortaliteit geassocieerd. De meest recente definitie beschrijft sepsis als een levensbedreigende orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheerafweerrespons op een infectie (Sepsis-3-definitie) (Singer, 2016). In deze richtlijn wordt de recente Sepsis-3-definitie als leidend aangehouden.

De Internationale richtlijn Management of Sepsis and Septic Shock van de Surviving Sepsis Campaign (SSC) wordt niet overgenomen in deze richtlijn, omdat de totstandkoming daarvan kwalitatief niet voldeed aan het AGREE-instrument, en niet aan het rapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Er is daarom ervoor gekozen om zelf een richtlijn voor de Nederlandse praktijk te ontwikkelen.

Definities Sepsis-1, Sepsis-2 en Sepsis-3

Bij de vorige definities (Sepsis-1 (Bone, 1992), Sepsis-2 (Levy, 2003)) werd de diagnose gesteld op basis van inflammatiekenmerken, de zogenoemde Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)-criteria en een (vermoedelijke) infectie. Deze SIRS-criteria waren zeer sensitief, maar weinig specifiek om levensbedreigende infecties te diagnosticeren. Daarom werd toen nog een onderscheid tussen sepsis en ernstige sepsis (Severe Sepsis) gemaakt. Bij ernstige sepsis was er sprake van acuut orgaanfalen in het kader van sepsis (het orgaanfalen diende dus niet pre-existent aanwezig te zijn). Een bijzondere vorm van ernstige sepsis was de septische shock, waarbij circulatoir falen op de voorgrond staat en vloeistoftherapie alleen niet voldoende is om een adequate bloeddruk te behouden, en dus vasopressoren dienen te worden toegediend.

Bij de Sepsis-3 definitie ligt de focus meer op orgaanfalen en ontregeling van de immuunrespons. Klinisch wordt dit vertaald als orgaanfalen dat een toename van tenminste twee Sequential Organ Failure Assessment (SOFA-)punten veroorzaakt door een aangetoonde of vermoede infectie.

De nieuwe Sepsis-3 definitie is het uitgangspunt voor de richtlijn. Een probleem waar de richtlijnontwikkelaars voor geplaatst werden is het feit dat de meeste beschikbare literatuur niet is gebaseerd op de Sepsis-3 definitie, maar op de Sepsis-1 en Sepsis-2 definities. In de beschouwing van de literatuur en de daarop gebaseerde literatuur is zo veel als mogelijk een toepassing gezocht binnen de nieuwe definities.

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score

De SOFA-score drukt het functioneren van zes orgaansystemen uit op een schaal van 0 tot 4 punten (totaal maximaal 24 punten). Van belang is dat de pre-existente SOFA-punten niet meetellen bij het bepalen van de toename van twee punten.

Orgaan systeem		0	1	2	3	4
Respiratoir	PaO₂ /FiO₂(kPa)	≥ 53,3	< 53,3	< 40	< 26,7 met respiratoire ondersteuning	< 13,3 met respiratoire ondersteuning
Renaal	Creatinine (μmol/l)	< 110	110 tot 170	171 tot 299	300 tot 440	> 440
	Urine (ml/dag)				<500	<200
Hepatisch	Bilirubine (μmol/l)	< 20	20 tot 32	33 tot 101	102 tot 204	> 204
Hematologisch	Trombocyten x10⁹ /l	≥ 150	< 150	< 100	< 50	< 20
Neurologisch	Glasgow Coma Score	15	13 tot 14	10 tot 12	6 tot 9	< 6
Cardiovasculair		MAP ≥70 mmHg	MAP <70 mmHg	Dopamine <5 of dobutamine	Dopamine 5,1-15 of adrenaline ≤ 0,1 of noradrenaline ≤ 0,1^A	Dopamine > 15 of adrenaline > 0,1 of noradrenaline > 0,1^A
	^ANoradrenaline of adrenaline (µg/kg/min) tenminste gedurende een uur. MAP = gemiddelde arteriële bloeddruk. PaO₂= Partiele arteriële zuurstofdruk FiO₂= Fractie van geïnspireerde zuurstof

De veranderde definitie heeft een aantal consequenties. Daarom worden de verschillen van de “oude” en “nieuwe” definitie hier weergegeven:

Oude en nieuwe sepsis definitie

	Oude “SIRS” definitie sepsis		Nieuwe “SOFA” Sepsis-3 definitie
	Definitie	Criteria	Definitie	Criteria
Infectie		Aangetoonde of vermoedelijke infectie		Aangetoonde of vermoedelijke infectie
Milde aandoening	Sepsis	2 of meer positieve SIRS-symptomen en vermoeden op infectie	Valt buiten definitie	Krijgt geen diagnose sepsis meer
Ernstige aandoening	Ernstige sepsis/ Severe Sepsis	Sepsis + orgaanfalen	Sepsis	Toename van tenminste 2 SOFA-punten
Zeer ernstige aandoening	Septische Shock	Sepsis en behoefte aan vasopressortherapie om een MAP ≥ 65 mmHg te behouden na adequate vloeistofresuscitatie	Septische Shock	Sepsis en behoefte aan vasopressortherapie om een MAP ≥ 65 mmHg te behouden na adequate vloeistofresuscitatie bij een minimaal lactaat van 2,0 mmol/L

De SIRS-score verlaten

Deze in het verleden veel toegepaste diagnostische criteria voor sepsis zijn niet meer geïncorporeerd in de nieuwe definitie omdat veel patiënten met een niet-potentieel levensbedreigende infectie ook een positieve SIRS-score hebben. Bij gebruik van de SIRS-criteria bij de oude definitie werden te veel situaties beschreven waarbij patiënten een score van minimaal twee punten behalen. Bij het ontwikkelen van de Sepsis-3 definitie is er daarom voor gekozen deze criteria bij de diagnose sepsis te laten vervallen en te vervangen door de SOFA-score.

SIRS-criteria
1. Lichaamstemperatuur	≥ 38 of ≤ 36 graden Celsius
2. Hartfrequentie	≥ 90 slagen per minuut
3. Ademhalingsfrequentie of; arteriële koolstofdioxidespanning	≥ 20 per minuut in rust PaCO₂ van minder dan 32 mmHg (4.3 kPa)
4. Leukocyten of; granulocyten	> 12 x 10⁹/L of < 4 x 10⁹/L > 10% verhoogd

Bij de Sepsis-3-definitie wordt pas van sepsis gesproken als er een levensbedreigende orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheer-afweerrespons op een infectie is ontstaan. Deze definitie selecteert dus ziekere patiënten. De orgaandisfunctie wordt in de Sepsis-3-definitie uitgedrukt in een toename van de SOFA-score. Toepassing van SIRS-criteria bij de verdenking op een infectie kan nog steeds worden overwogen, maar op basis van deze SIRS-criteria mag de diagnose sepsis niet meer worden gesteld.

Consequenties van de nieuwe definitie

De nieuwe sepsisdefinitie selecteert patiënten met een verhoogde kans op overlijden, als een maat voor de ernst van ziekte (Sterling, 2017). In een cohortstudie waren de sterftepercentages 29% versus 14% (P < 0,001) wanneer de nieuwe definitie met de oude werd vergeleken (SOFA-definitie vs. SIRS-definitie). Gevolg is dat de sterfte aan sepsis weer lijkt toe te nemen, terwijl dit slechts een effect is van de definitie. Het SOFA-scorecriterium toename twee punten in de diagnose van sepsis selecteert meer patiënten met een hoger sterfterisico vergeleken met de toename twee punten uit de SIRS-criteria (Seymour, 2016). Een nadeel van de nieuwe definitie is dat de groep patiënten onder de Sepsis-2-definitie, eerder geclassificeerd werden als sepsis, nu geen diagnose sepsis meer krijgt, immers bij deze oude categorie patiënten was er wel sprake van een infectie met 2 of meer SIRS-criteria, maar is er geen orgaandisfunctie (zie tabel vergelijking oude en nieuwe definitie). Het nadeel hiervan is dat ten onrechte gedacht kan worden dat patiënten die geen sepsis hebben volgens de Sepsis-3-definitie, maar wel op basis van de Sepsis-2-definitie minder urgent behandeld behoeven te worden, minder bewaking of intensive care (IC)-opname nodig zouden hebben. Dit is een riskante en verkeerde veronderstelling omdat deze patiëntengroep een aanzienlijke ziekenhuis-sterftekans heeft; in de studie van Sterling (2017) zelfs 14%. Een dusdanig hoog percentage dat deze groep niet uit het oog verloren mag raken. Deze groep van “ernstige infectie”-patiënten (met dreigende sepsis) dient ook snelle en adequate behandeling te krijgen en kan daarvan ook profiteren (Sterling, 2017). Verder dienen deze patiënten te worden gevolgd op het ontwikkelen van orgaanfalen. Een deel van deze patiënten kan op korte termijn alsnog aan de Sepsis-3-definitie gaan voldoen.

Vroege herkenning van sepsis

Vroegtijdige herkenning van (dreigende) sepsis is zeer belangrijk, om snelle diagnostiek en adequate behandeling in te zetten. Met de veranderde definitie is er, naast de bestaande screeningsinstrumenten, een nieuw score voor de vroege herkenning van sepsis gesuggereerd, namelijk de quick Sepsis Related Organ Failure assessment (qSOFA) (Singer, 2016). In deze richtlijn wordt uitgebreid ingegaan op de beste methode voor vroege herkenning van sepsis. Ook wordt nader ingegaan op de rol van biomarkers bij het vaststellen van een infectie bij sepsis.

Snelle behandeling is levensreddend

Snelle en adequate vloeistofresuscitatie om weefselperfusie te verbeteren en antibiotische therapie om de onderliggende infectie te behandelen zijn essentiele stappen in de vroege behandeling van sepsis. Te laat starten van antibiotica bij het intreden van septische shock is geassocieerd met een hogere sterfte (Kumar, 2006; Liu, 2017). Voor sommige infecties is tevens snelle interventie noodzakelijk bijvoorbeeld door chirurgie of drainage. Snelle vloeistofresuscitatie kan orgaanfalen beperken en mogelijk ook voorkomen. Verder bestaat de behandeling, indien nodig, uit orgaanondersteunende therapie. Diverse innovatieve geneesmiddelen gericht op de immuunrespons en stolling hebben nog geen doorbraak opgeleverd.

Waarom een Nederlandse sepsisrichtlijn?

Het maken van een richtlijn is om meerdere redenen van groot belang:

Er is geen Nederlandse sepsisrichtlijn.
De internationale SSC-richtlijnen voldoen niet aan AGREE en het rapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk.
De inzichten over de herkenning, behandeling en nazorg van sepsis zijn veranderd.
De sepsisdefinitie is veranderd.
Er zijn geen aanbevelingen voor patiënten met ernstige infecties die een grote kans hebben op het ontwikkelen van sepsis (dreigende sepsis), en deze groep wordt groter door de nieuwe definitie.

Sepsis is een zeer heterogeen ziektebeeld dat door vele verwekkers in een grote diversiteit aan patiënten kan optreden, met daardoor ook een grote diversiteit in noodzakelijke behandelingen. Hierdoor krijgen vele soorten medisch specialisten en andere zorgprofessionals er frequent mee te maken. Daarnaast zijn er, afhankelijk van de ernst, meerdere disciplines betrokken bij de opvang en behandeling. Derhalve is het van belang om een goed onderbouwde, discipline overstijgende richtlijn te ontwikkelen, die zich richt op de herkenning en initiële behandeling in ziekenhuizen, van SEH tot en met de IC en met aandacht voor de langetermijngevolgen en nazorg.

Sepsis epidemiologie

Sepsis komt dagelijks voor in elk Nederlands ziekenhuis. Epidemiologische cijfers van sepsispatiënten in Nederlandse ziekenhuizen zijn weinig bekend; er zijn wel cijfers bekend over sepsispatiënten opgenomen op de IC-afdelingen. De meest recente cijfers van de Stichting Nationale Intensive Care Evaluatie (NICE) met gegevens van Nederlandse IC-afdelingen over 2018 en 2017 geven het volgende beeld, waarbij dient te worden beseft dat niet alle sepsispatiënten op een IC worden opgenomen. In 2017 zijn 4704 patiënten met sepsis op Nederlandse IC-afdelingen opgenomen. In 2018 werden 5008 patiënten op Nederlandse IC-afdelingen met sepsis opgenomen, een toename van 6,5% ten opzichte van 2017. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 67 jaar en 58% was man. Van deze patiënten werd 43,6% beademd binnen 24 uur. De mediane IC-ligduur was 2,5 (IQR 1,1 tot 5,7) dagen en de mediane ziekenhuisligduur 13,0 (IQR 6,0 tot 25,0) dagen. De bovengrens van het IQR van de ziekenhuisligduur nemend impliceert dat een kwart van de patiënten langer dan 25 dagen in het ziekenhuis wordt behandeld.

Mortaliteit

In 2017 bedroeg de IC-sterfte 18,9%, en de ziekenhuissterfte 24,7% (sterfte na ontslag van IC in dezelfde ziekenhuisopname 5,8%). De 3- en 6-maandensterfte bedroeg respectievelijk 31,5% en 34,7%.

In de grafiek wordt de langetermijnoverleving van de IC-patiënten in 2017 vergeleken met de CBS-gegevens van de Nederlandse bevolking met dezelfde gemiddelde leeftijd en man/vrouw verdeling als op de IC. We zien dat de meeste sterfte vlak na IC-opname plaatsvindt, maar na ziekenhuisontslag hebben de meeste IC-patiënten vergeleken met de Nederlandse bevolking nog steeds een verhoogd sterfterisico. Opvallend is dat sterfte tijdens het eerste jaar na IC-ontslag steeds blijft toenemen, terwijl dat bij patiënten in de algehele Nederlandse bevolking en bij reanimatiepatiënten (Out-of-Hospital-Cardiac-Arrest: OHCA) veel minder toeneemt. Na een jaar is de sterfte opgelopen tot zo’n 38,4%, terwijl dat in de bevolking slechts enkele procenten bedraagt.

Bron: Jaarboek 2018 Stichting NICE

In de internationale literatuur zijn er aanwijzingen dat de mortaliteit van sepsis gedurende de laatste decennia significant is afgenomen (Kaukonen, 2014). Dit wordt onder andere toegeschreven aan de introductie van een meer geprotocolleerde opvang en behandeling van septische patiënten bijvoorbeeld met gestandaardiseerde resuscitatiebundels, meer aandacht voor de vroege herkenning van sepsis en doelgerichte behandeling van septische patiënten. Ook in Nederland is de relatieve sterfte in ziekenhuizen die aan een verbeterprogramma voor vroege herkenning van sepsis en adequate behandeling met bundels in het kader van het Veiligheidsmanagement Systeem programma meededen in 3,5 jaar met 17% afgenomen, terwijl dit in niet participerende centra niet veranderde (van Zanten, 2014).

Morbiditeit

Sepsis leidt tot hoge morbiditeit. Het herstel is meestal langzaam. Ook na ziekenhuis- of IC-opname blijven sepsis-overlevenden kwetsbaar. Patiënten kunnen persisterende lichamelijke, cognitieve en geestelijke beperkingen ontwikkelen, waaronder spierzwakte, moeheid, cognitieve problemen, post-traumatische stressstoornissen, depressie en angst samenvattend genoemd: Post Intensive Care Syndroom (PICS). Vergelijkbare klachten worden ook waargenomen bij patiënten met sepsis die niet op de IC zijn opgenomen.

Heropnames op de IC binnen dezelfde opnameperiode of heropname in het ziekenhuis na ontslag worden frequent waargenomen. In sommige series werd tot 40% binnen 3 maanden gerapporteerd (Prescott, 2018). Ook de langetermijnuitkomsten zijn minder goed dan die van leeftijdsgenoten zowel voor wat betreft kwaliteit van leven, morbiditeit als mortaliteit. De richtlijn zal daarom ook het aspect nazorg en revalidatie behandelen voor sepsispatiënten. Hoge zorgkosten (ziekenhuis- en intensive care opname; langdurige revalidatie en verhoogde zorgconsumptie) en maatschappelijke impact (geen terugkeer naar werk) onderstrepen het belang van de richtlijn en verder onderzoek naar behandelopties die ook de langetermijngevolgen kunnen verbeteren.

Internationale Initiatieven Sepsis

De Surviving Sepsis Campaign (SSC) (Rhodes, 2017) en de World Health Organization (WHO) hebben sepsis tot speerpunt van beleid gemaakt. De laatste organisatie gaf in de resolutie Improving the prevention, diagnosis and clinical management of Sepsis van 29 mei 2017, vastgesteld tijdens de 70^e World Health Assembly, een aantal belangrijke opdrachten aan de lidstaten en dus ook aan Nederland:

Opnemen van preventie, diagnose en behandeling van sepsis volgens de WHO-richtlijnen in nationale gezondheidssystemen en de gezondheidzorg.
Versterken van bestaande strategieën of het ontwikkelen van nieuwe strategieën die leiden tot het verscherpen van infectiepreventie en controleprogramma’s, door het versterken van de hygiëne-infrastructuur, promoten van handhygiëne en andere infectiepreventie en -controlemaatregelen.
Continueren van de inspanningen om de antimicrobiële resistentie te verminderen en het promoten van gepast gebruik van antimicrobiële therapie volgens ‘the global action plan on antimicrobial resistance’.
Ontwikkelen en implementeren van standaard en optimale zorg en het verscherpen van medische maatregelen voor het diagnosticeren en monitoren van sepsis in crisissituaties, inclusief infectieuze uitbraken, door middel van multidisciplinaire richtlijnen.
Vergroten van publieke bewustwording over het risico van sepsis bij infectieziekten, door middel van voorlichting.
Ontwikkelen van training voor alle zorgprofessionals over infectiepreventie, patiënt veiligheid en het belang van herkenning van sepsis als een te voorkomen en kritieke aandoening met urgentie omtrent behandeling. Communicatie over de term sepsis is ook van belang naar patiënten, familieleden en andere partijen om publieke bewustwording te creëren.
Promoten van onderzoek gericht op innovatieve manieren van het diagnosticeren en behandelen van sepsis, inclusief onderzoek naar nieuwe antibiotica en alternatieve medicijnen, snelle diagnostische tests, vaccins en andere relevante technologieën, interventies en therapieën.
Het toepassen en verbeteren van het gebruik van het International Classification of Diseases system om de prevalentie en het profiel van sepsis en antimicrobiële resistentie vast te stellen, alsmede het ontwikkelen en implementeren van monitoring en evaluatie tools die kunnen dienen ter onderbouwing van beleidsbeslissingen rond preventie, diagnostiek, behandeling en relevante nazorg.
Bezighouden met lobbyinspanningen om de bewustwording rondom sepsis te vergroten, specifiek door bestaande jaarlijkse activiteiten te steunen.

Doel van de richtlijn

Het doel van de richtlijn is om een discipline overstijgende evidence-based richtlijn te ontwikkelen, gericht op de vroegtijdige herkenning, diagnose, (initiële) behandeling en monitoring, nazorg en revalidatie van patiënten met (dreigende) sepsis.

Met deze richtlijn kan de kwaliteit van de sepsis zorg worden verbeterd en gewaarborgd, met als doel minder sepsis gerelateerde morbiditeit en mortaliteit.

Sepsis fase 1,2 en 3

Het richtlijn-ontwikkeltraject wordt gefaseerd doorlopen en opgeleverd. In 2019 wordt Sepsis fase 1 opgeleverd. In de tweede helft van 2019 is gestart met het ontwikkeltraject voor Sepsis fase 2 en 3. Er wordt naar gestreefd om deze trajecten in 2021 helemaal af te ronden.

Fase 1; vroege herkenning, diagnose en initiële behandeling

Vroege herkenning, diagnostiek en eerste behandeling: vloeistofresuscitatie en zuurstoftoediening bij sepsis.

Fase 2; behandeling

Vasopressoren en/of inotropica, nierfunctievervangende therapie, transfusiebeleid, delier en sedatiemethoden bij sepsis.

Fase 3; nazorg en revalidatie

(Vroeg)mobilisatie, voeding, aandacht voor langetermijneffecten, voorlichting en begeleiding van patiënt en/of naasten bij sepsis.

Aan het einde van het gehele traject wordt er een overkoepelende gezamenlijke module over de organisatie van zorg opgeleverd.

Afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn richt zich op patiënten met sepsis (inclusief patiënten met ernstige infecties met kans op het ontwikkelen van sepsis) in het gehele ziekenhuis (zowel aan de poort van het ziekenhuis als op alle ziekenhuisafdelingen). De richtlijn heeft een leeftijd afbakening van ≥ 18 jaar. Parallel aan deze richtlijn voor volwassenen is een richtlijn voor kinderen met sepsis in ontwikkeling. De leeftijdsdomeinen sluiten op elkaar aan.

De toepasbaarheid van instrumenten voor vroege herkenning van sepsis zijn onderzocht binnen deze richtlijn. De richtlijn geeft aandacht aan vroege herkenning van (dreigende) sepsis, monitoring en behandeling. Tevens zijn daar waar nodig verantwoordelijkheden van zorgprofessionals benoemd.

Heropname, nazorg en revalidatie van sepsispatiënten worden in fase 3 van de richtlijn geadresseerd. Dit thema is nauwkeurig afgestemd met de richtlijn Nazorg van IC-patiënten, welke meer in het algemeen over ex-IC-patiënten adviseert, en niet specifiek over sepsispatiënten. Daarbij speelt ook nog een rol dat niet alle sepsispatiënten op de IC worden behandeld, maar zij wel de lange-termijn consequenties ervaren.

De richtlijn houdt zich niet bezig met herkenning en behandeling van sepsis in de eerste lijn, in verpleeg- en verzorgingsinstellingen of in revalidatiecentra. Ook wordt sepsis die in het beloop van een IC-opname ontstaat niet meegenomen.

Ook de specifieke antibiotische therapie bij sepsis is niet uitgewerkt, omdat parallel aan de Sepsis richtlijn de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) een revisie ontwikkelt van de Richtlijn Antibiotica bij sepsis. Vertegenwoordigers van de Sepsis richtlijn en de SWAB-richtlijn waren over en weer vertegenwoordigd in beide richtlijnen om een naadloze aansluiting te bewerkstelligen. Voor microbiologische diagnostiek wordt verwezen naar de SWAB-richtlijn over antimicrobial stewardship. De behandeling en snelheid van controleren van sepsis infecties door middel van source control, is buiten de afbakening van deze richtlijn gevallen. Er wordt verwezen naar iedere afzonderlijke, relevante richtlijn of behandelwijze die daarvoor elders zijn beschreven.

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn wordt geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassen patiënten met (dreigende) sepsis in ziekenhuizen.

Literatuur

Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for Sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in Sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101:1644–55. https://doi.org/10.1378/chest.101.6.1644.

Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, Pilcher D, Bellomo R. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000-2012. JAMA. 2014 Apr 2;311(13):1308-16. doi: 10.1001/jama.2014.2637.

Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D, Zanotti S, Taiberg L, Gurka D, Kumar A, Cheang M. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96.

Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; International Sepsis Definitions Conference. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med. 2003;29(4):530-538.

Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, Baker JM, Iwashyna TJ, Bhattacharya J, Escobar GJ. The Timing of Early Antibiotics and Hospital Mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Oct 1;196(7):856-863. doi: 10.1164/rccm.201609-1848OC.

Prescott HC, Angus DC. Enhancing Recovery From Sepsis: A Review. JAMA. 2018 Jan 2;319(1):62-75. doi: 10.1001/jama.2017.17687.

Rhodes, A., Evans, L. E., Alhazzani, W., Levy, M. M., Antonelli, M., Ferrer, R., . . . Dellinger, R. P. (2017). Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med, 43(3), 304-377. doi:10.1007/s00134-017-4683-6

Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, Brunkhorst FM, Rea TD, Scherag A, Rubenfeld G, Kahn JM, Shankar-Hari M, Singer M, Deutschman CS, Escobar GJ, Angus DC. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):762-74. doi: 10.1001/jama.2016.0288.

Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.

Sterling SA, Puskarich MA, Glass AF, Guirgis F, Jones AE. The Impact of the Sepsis-3 Septic Shock Definition on Previously Defined Septic Shock Patients. Crit Care Med. 2017 Sep;45(9):1436-1442. doi: 10.1097/CCM.0000000000002512.

SWAB richtlijn antimicrobial stewardship. https://www.swab.nl/richtlijnen

WHO resolution: Improving the prevention, diagnosis and clinical management of Sepsis, 2017 http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA70/A70_R7-en.pdf

van Zanten AR, Brinkman S, Arbous MS, Abu-Hanna A, Levy MM, de Keizer NF; Netherlands Patient Safety Agency Sepsis Expert Group. Guideline bundles adherence and mortality in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2014 Aug;42(8):1890-8. doi: 10.1097/CCM.0000000000000297.