Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Waarom is het belangrijk een richtlijn voor dit onderwerp te ontwikkelen?

In september 2007 werd een alert van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) gepubliceerd over de observatie dat QTc-tijd verlenging met daaropvolgende polymorfe ventriculaire tachycardie (PVT) van het Torsade de Pointes type (TdP) optraden bij patiënten die behandeld werden met haloperidol, wat kan leiden tot plots overlijden (FDA, 2007). Later volgden ook alerts voor andere antipsychotica (2011). Het FDA alert was gebaseerd op twee post-marketing analyses. In de eerste werden 229 rapporten gevonden van aan QTc-verlenging gerelateerde bijwerkingen. In vele van deze rapporten zou sprake zijn van confounding door gebruik van andere QTc verlengende medicatie en aandoeningen. In 73 gevallen trad TdP op, waarvan 11 met fatale afloop. In 8 van de 11 gevallen was er sprake van intraveneuze toediening van verschillende doseringen haloperidol. In de tweede analyse werden 13 gevallen gevonden van haloperidolgebruik in associatie met TdP, QTc-verlenging, ventriculaire tachycardieën, en/of plots overlijden. De FDA gaf hierbij de aanbeveling om alleen onder ECG monitoring haloperidol iv toe te dienen. Hierbij werd niets gezegd over beleid bij orale toediening.

 

De epidemiologie van dood door TdP is lastig vast te stellen. Er bestaat geen lineaire relatie tussen de QTc-tijd en de kans op TdP. Ook bestaat er geen duidelijke relatie met de plasmaconcentratie van QTc verlengende medicatie.

 

In april 2010 werd een review gepubliceerd waarbij 70 gevallen van intraveneus haloperidol-gerelateerde QTc-tijd verlenging en/of TdP waren gevonden (Meyer-Massetti, 2010). In 54 gevallen trad daadwerkelijk TdP op, 42 daarvan werden voorafgegaan door gedocumenteerde QTc-tijd verlenging. Bij 97% van de patiënten was er sprake van additionele risicofactoren voor QTc-tijdverlenging. In de meeste gevallen betrof het gelijktijdig gebruik van andere QTc verlengende medicatie. Patiënten waarbij TdP optrad ontvingen een cumulatieve dosis van 5 mg tot 645 mg, patiënten met alleen QTc-verlenging 2 tot 1540 mg. De auteurs concludeerden dat een cumulatieve dosis van <2 mg haloperidol veilig intraveneus toegediend kan worden zonder ECG controle bij patiënten zonder bijkomende risicofactoren.

 

Zowel de richtlijnen van de American Heart Association als de European Society of Cardiology (ESC) bevelen aan om potentieel QTc-verlengende medicatie te staken bij vastgestelde medicatie geïnduceerde QTc-verlenging (Drew, 2010; Priori, 2015). In een aanvullend scientific statement van de American Heart Association over preventie van Torsade de Pointes (TdP) in de ziekenhuissetting wordt ECG-monitoring geadviseerd bij het in gebruik nemen van een medicijn dat geassocieerd is met TdP: vóór het starten en 8 tot 12 uur na iedere dosisverhoging, vaker bij aangetoonde QT-verlenging. Dit dient gecontinueerd te worden afhankelijk van de halfwaardetijd van het middel tot aan normalisatie van de QT-tijd. Bij een QT-tijd van >500ms of een toename van >60ms wordt continue monitoring geadviseerd (Drew, 2010). Deze aanbevelingen worden niet toegelicht of onderbouwd en het is de vraag of dit werkbare adviezen zijn bij een patiënt met een delier, omdat juist het maken van een betrouwbaar ECG moeilijk is bij een onrustige, delirante patiënt. Daarnaast kan hiermee een onnodig hoge belasting van tijd en middelen in de zorg ontstaan.

 

In Nederland wordt gewerkt met de lijst van geneesmiddelen met een bekend risico op TdP van het Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT; www.crediblemeds.org). Volgens deze lijst heeft haloperidol een ‘known risk of TdP’, clozapine en risperidon een ‘possible risk’ en quetiapine en olanzapine een ‘conditional risk’. Recent heeft een werkgroep van de KNMP een advies geschreven over hoe om te gaan met combinaties van (mogelijke) QTc-verlengende medicamenten (tabel 1) (KNMP, 2018).

 

Tabel 1 Indeling medicatie naar QTc-verlengend potentieel

Categorie	Hoog	Middelhoog	Laag
↑QTc ten opzichte van de uitgangswaarde	>60 ms	10-60 msec	<10 ms
	amiodaron	azitromycine	ciprofloxacine
	sotalol	domperidon >30 mg/dag	domperidon ≤ 30 mg
	erytromycine > 1000 mg/dag	erytromycine ≤ 1000 mg/dag
		(es)citalopram
		flecainide
		fluconazol
		haloperidol > 5 mg/dag	Haloperidol ≤5 mg/dag*
		methadon
		ondansetron
		Nog niet ingedeelde stoffen
NB. Deze tabel geeft de verwachte QTc-tijd stijging weer bij combinatie van twee middelen. Patiëntfactoren, setting en de overige medicatie worden buiten beschouwing gelaten. De vraag bij welke patiënt met een delier een ECG verricht moet worden wanneer men een antipsychoticum toevoegt, wordt met deze tabel niet beantwoord. In de richtlijn zal derhalve niet de grens van ≤5mg kaloperidol worden gehanteerd maar een lagere grens. Voor meer informatie zie de module ‘Toedieningsvorm en dosering antipsychotica’.

 

Bekende klinisch relevante risicofactoren voor QTc-tijd verlenging zijn hypokaliëmie, cardiale voorgeschiedenis (atriumfibrilleren, ischemische hartziekte, hartfalen, linkerventrikelhypertrofie, linkerventrikeldysfunctie, (doorgemaakt) myocardinfarct, aritmie, bradycardie, plotse hartdood in de familie), leeftijd >70 jaar, vrouwelijk geslacht, langzame metaboliseerders en factoren die de spiegel van de QTc-verlengende medicatie kunnen verhogen (zoals farmacokinetische interacties, infusiesnelheid of verminderde nierfunctie). Het risico op ritmestoornissen neemt vooral toe bij een QTc-tijd groter dan 500 ms, of bij een toename van het QTc-tijd met meer dan 60 ms. Er bestaan echter twijfels over de betrouwbaarheid van het aflezen van het QTc-interval op een ECG. Er bestaan hiervoor verschillende formules, zoals de formule van Bazett en de formule van Fridericia’s. Deze formules laten echter een significante interbeoordelaar variabiliteit zien. Dit bemoeilijkt de interpretatie van een afgelezen QTc-tijd.

 

De discussie over het risico van antipsychotica op QTc-verlenging en TdP leidde tot onrust onder artsen, omdat haloperidol en andere antipsychotica veelvuldig werden en worden voorgeschreven aan oudere patiënten voor bijvoorbeeld de behandeling van een delier. Deze richtlijn is opgesteld om te voorzien in de behoefte aan een praktische leidraad hoe om te gaan met dit risico bij de behandeling van een delier bij oudere patiënten.

Wat zijn de belangrijkste knelpunten in de praktijk waarvoor deze richtlijn aanbevelingen dient te geven?

 

De richtlijn dient aanbevelingen te geven voor de volgende belangrijkste knelpunten:

1. Welke toedieningsvorm en dosering antipsychotica voor de behandeling van patiënten ouder dan 70 jaar met een delier geven het laagste risico op QTc-verlenging?
2. Wat is het effect van verschillende typen antipsychotica op de QTc-tijd bij patiënten ouder dan 70 jaar met een delier?
3. Bij welke patiënten ouder dan 70 jaar met een delier die kortdurend antipsychotica gebruiken is een ECG controle geïndiceerd ter controle van de QTc-tijd?
4. Hoe te handelen wanneer een patiënt ouder dan 70 jaar met een delier QTc-verlenging heeft?

 

Doel van de richtlijn

Wat is het doel (beoogde effect) van de richtlijn?

Het doel van de richtlijn is de ontwikkeling van vier richtlijnmodules waarin het risico op hartritmestoornissen (QTc-tijd verlenging en TdP) door antipsychotica gebruik bij ouderen wordt beschreven.

 

Afbakening van de richtlijn

Om welke patiëntengroep gaat het?

Ouderen van 70 jaar en ouder die kortdurend (maximaal 30 dagen) behandeld worden voor een delier met een antipsychoticum. Deze leeftijdsgrens is gekozen omdat de behandelstrategie van jongere patiënten verschilt met die van ouderen patiënten. Met deze grens is aangesloten bij de indicator ‘delierscreening’. Patiënten die al langdurig (>30 dagen) antipsychotica gebruiken vallen buiten het bestek van de richtlijn. IC-patiënten, patiënten met een pacemaker en patiënten met lange QT-tijd syndroom of andere relevante (erfelijke) aritmieën vallen eveneens buiten de afbakening. De richtlijn beschrijft patiënten in een instelling voor langdurig verblijf en/of in de tweede lijn.

 

Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen?

Antipsychotica: haloperidol, risperidon, olanzapine, clozapine (dit zijn de antipsychotica die door de richtlijn ‘delier bij volwassenen’ en NHG standaard delier worden aanbevolen) (NVKG, 2013; NHG, 2013). Deze lijst wordt aangevuld met quetiapine omdat quetiapine als off-label indicatie voor behandeling van een delier bij Parkinson/Lewy Body dementie In het Farmacotherapeutisch Kompas staat genoemd. Ook wordt het soms gebruikt als alternatief voor clozapine als er redenen zijn om geen clozapine voor te schrijven.

 

Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten?

QTc-tijd verlenging, TdP, acute cardiale dood, mortaliteit.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor klinisch geriaters, internisten ouderengeneeskunde, specialisten ouderengeneeskunde, psychiaters, (ziekenhuis)apothekers en alle anderen die intramurale ouderen in het kader van een delier kortdurend met antipsychotica behandelen.

 

Definities en begrippen

Wat zijn de belangrijkste definities die in deze richtlijn gebruikt worden?

• QTc-tijd verlenging: QT tijd verlenging op het ECG is een uiting van een stoornis in de repolarisatie van de ventrikels. De voor hartfrequentie gecorrigeerde QT tijd (QTc) wordt volgens de American Heart Association (AHA) verlengd geacht als de langste QTc van het 12-afleidingen ECG (meestal V2) langer duurt dan 450 msec bij mannen en 460 msec bij vrouwen. Bij vrouwen wordt ook wel een afkapwaarde >470 msec gehanteerd.
• Polymorfe ventriculaire tachycardie: opeenvolging van 3 of meer ventriculaire slagen met een hartfrequentie >100/min. De frequentie is meestal 150 tot 250/minuut. De ventriculaire slagen hebben een continu wisselende vorm. Polymorfe ventriculaire tachycardie heeft een groot risico te ontaarden in ventrikelfibrilleren.
• Torsade de pointes: Een polymorfe ventriculaire tachycardie geassocieerd met een lange QT tijd op het normale ECG. De QRS-complexen draaien rond de basislijn (vandaar Torsade de Pointes). Hartfrequentie 250 tot 350 slagen/minuut Typisch geïnitieerd door een kort-lang-kort-sequentie (de 2e slag heeft een langere QT-tijd en de 3e slag valt in de T-top en initieert de Torsade). (www.ecgpedia.org)

 

Begrip/afkorting	Toelichting
AGREE	Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation
AHA	American Heart Association
AZCERT	Arizona Center for Education and Research on Therapeutics
ECG	Elektrocardiogram
ESC	European Society of Cardiology
FDA	Food and Drug Administration
GRADE	Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation
KNMP	Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
NHG	Nederlands Huisartsen Genootschap
NVKG	Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
QTc	Gecorrigeerde QT-tijd
RoB	Risk of Bias
SKMS	Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten
TdP	Torsade de pointes

 

Literatuur

Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, et al; American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular Nursing; American College of Cardiology Foundation. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 2;55(9):934-47.

FDA alert: haloperidol (marketed as Haldol, Haldol Decanoate and Haldol Lactate). 2007. This alert highlights revisions to the labeling for haloperidol. Available at: www.fda.org.

KNMP. Werkgroep QT-interacties. Afhandeling van QT-interacties: praktische leidraad bij medicatiebewaking. Pharm. Weekblad 30 maart 2018;153-13.

Meyer-Massetti C, Cheng CM, Sharpe BA, Meier CR, et al. The FDA extended warning for intravenous haloperidol and torsades de pointes: how should institutions respond? J Hosp Med. 2010 Apr;5(4):E8-16. Review.

Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Delier bij Volwassenen. 2013.

Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard Delier. 2013.

Priori SG, Blomström-Lundqvist C. 2015 European Society of Cardiology Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death summarized by co-chairs. Eur Heart J. 2015 Nov 1;36(41):2757-9.