Aanvullende bijlage genetische diagnostiek

Er kan zowel voor gerichte analyse van alleen het SCN1A-gen worden gekozen, als voor analyse van SCN1A binnen een breder genpanelonderzoek, waarbij in dezelfde test meerdere epilepsiegenen worden onderzocht Bij de keuze voor een test dienen de volgende aspecten te worden meegewogen:

• de uitslagtermijn; dit kan per DNA-laboratorium verschillen.
• de mate van verdenking op het Dravetsyndroom: bij een lage verdenking op het Dravetsyndroom heeft genpanelonderzoek de voorkeur, omdat hiermee ook een eventuele andere genetische diagnose kan worden gesteld. Hoe sterk de verdenking op het Dravetsyndroom is kan worden bepaald aan de hand van de klinische criteria (module ‘Klinische criteria Dravetsyndroom’).
• de kans op varianten met onduidelijke klinische relevantie (VUS, variant of uncertain significance) in combinatie met de ernst van de epilepsie: als meerdere genen worden onderzocht wordt de kans op het aantonen van één of meer VUS(-en) groter.

Het Dravetsyndroom kan veroorzaakt worden door sequentieveranderingen in het SCN1A-gen, maar ook door deleties of duplicaties (van een deel of het hele gen; deze zijn aanwezig bij circa 6% van de patiënten) en in zeldzame gevallen door diep-intronische varianten. Gerichte analyse van SCN1A omvat doorgaans zowel sequencing als een MLPA (voor de detectie van deleties en duplicaties). Welke technieken zijn uitgevoerd staat in de uitslag vermeld. Bij genpanelonderzoek wordt in de meeste laboratoria tegenwoordig ook een copy number vanriant (CNV-) analyse verricht. Als dit niet gebeurt is, moet na een normale uitslag van genpanel onderzoek (een nog altijd aanwezige klinische verdenking op het Dravetsyndroom) separaat een CNV-analyse (bijvoorbeeld in de vorm van MLPA-onderzoek) worden aangevraagd.

 

Concluderend gelden de volgende adviezen ten aanzien van de keuze voor gerichte analyse van alleen het SCN1A-gen, dan wel genpanelonderzoek:

• Kies bij een sterke verdenking op het Dravetsyndroom voor de test met de kortste uitslagtermijn.
• Kies bij een geringe verdenking op het Dravetsyndroom voor genpanelonderzoek.
• Overweeg voor gericht onderzoek van het SCN1A-gen te kiezen als een kind slechts enkele aanvallen heeft gehad en een normale ontwikkeling heeft, om de kans op een VUS te minimaliseren.
• Ga bij een normale uitslag na of ook een CNV-analyse is verricht. Vraag een CNV-analyse (bijvoorbeeld in de vorm van MLPA-onderzoek) anders alsnog aan.
• Overleg bij ee normale uitslag en een klinische diagnose Dravetsyndroom over de mogelijkheid van aanvullende genetische testen naar een gemiste SCN1A-mutatie.

Na de uitslag

Een door de laboratoriumspecialist klinische genetica gerapporteerde afwijkende uitslag (VUS, waarschijnlijk pathogene mutatie of pathogene mutatie) dient in de context van de klinische gegevens geïnterpreteerd te worden door een medisch specialist met expertise op dit gebied. Een aanvrager die deze expertise niet heeft wordt geadviseerd om met een expert te overleggen over de interpretatie van de bevindingen en een eventuele indicatie voor verdere (genetische) diagnostiek.

Pathogene SCN1A-mutaties kunnen voorkomen bij het Dravetsyndroom, GEFS+ (Genetic Epilepsy Febrile Seizures plus), en in meer zeldzame gevallen bij een aantal andere epilepsiesyndromen. Het onderscheid tussen het Dravetsyndroom en GEFS+ is op jonge leeftijd soms niet te maken.

 

Bij aanwezigheid van een pathogene SCN1A-mutatie dienen patiënt en/of ouders te worden geïnformeerd over de genetische aspecten van de aandoening, inclusief de herhalingskans voor (volgende) kinderen en andere familieleden. Bij voorkeur wordt hiervoor verwezen naar een medisch specialist met specifieke expertise op dit gebied.

 

Concluderend gelden de volgende adviezen:

• Overleg bij een afwijkende uitslag van het DNA-onderzoek met een expert als je als aanvrager geen, of beperkte, expertise hebt ten aanzien van de interpretatie van uitslagen van genetisch onderzoek bij epilepsie.
• Bij een pathogene SCN1A-mutatie dienen patiënt en/of ouders te worden geïnformeerd over de genetische aspecten van de aandoening, inclusief de herhalingskans voor (volgende) kinderen en andere familieleden. Hiervoor kan worden verwezen naar een klinisch geneticus.