Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Binnen de kindergeneeskunde wordt frequent gebruik gemaakt van een glucocorticoïd-behandeling om een diversiteit aan ziekten te behandelen. Indien een behandeling langer dan 14 dagen nodig is, wordt de kans groter dat er een bijnierschorssuppressie ontstaat (Caudri, 2014, Paragliola 2017). Hierdoor heeft de patiënt een potentieel risico op een bijniercrisis (ofwel Addisonse crisis). Er bestaat momenteel geen consensus over de noodzaak van een afbouw- en/of stress-schema bij patiënten die (tijdelijk) glucocorticoïden gebruik(t)en.

 

De belangrijkste vragen die in deze richtlijn worden gesteld zijn:

 

Afbakening van de richtlijn

Om welke patiëntengroep gaat het?

Glucocorticoïden worden voor diverse ziekten gebruikt, denk hierbij bijvoorbeeld aan de behandeling van nefrotisch syndroom, leukemie of andere oncologische/hematologische aandoeningen, inflammatoire darmziekten, reuma, eczeem en astma. Er zijn circa 1500 kinderen per jaar in Nederland die langer dan 14 dagen een behandeling met glucocorticoïden ondergaan en daardoor een risico lopen op een bijnierschorssuppressie. Dit aantal is waarschijnlijk een onderschatting, het betreft een aanname op basis de prevalentie van de volgende ziekten: kinderkanker, astma, syndroom van west en inflammatory bowel disease. Daarnaast betreft het de systemische toediening van glucocorticoïden, inhalatiesteroïden zijn hierbij niet meegerekend.

 

De werkgroep heeft niet a priori bepaalde toedieningsvormen uitgesloten. Momenteel wordt ook door de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) gewerkt aan de Leidraad Dermatocorticosteroïden (deze is op het moment van schrijven reeds in commentaar geweest). Er is getracht om de aanbevelingen van de richtlijn en de leidraad op elkaar te laten aansluiten.

 

Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen?

Langdurige bijnierschorssuppressie leidt tot een bijnierschorsinsufficiëntie. Er zijn diverse testen bekend om een bijnierschorsinsufficiëntie aan te tonen of uit te sluiten. Bij volwassenen wordt met name de insuline tolerantie test (ITT) gebruikt. Dit lijkt de meest betrouwbare test (hoogste sensitiviteit en specificiteit) (Plumpton, 1969; Ng, 2016). Als alternatief wordt de metyrapon-test gebruikt.

 

Bij kinderen wordt met name de low dose ACTH-test (1mcg) gebruikt. Van deze test wordt gedacht dat het de gehele hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as) test, dus dat bij een adequate respons (afkapwaarde is afhankelijk van betreffende assay) geen stress-schema (meer) nodig is (Plumpton, 1969; Ng, 2016; Chrousos, 2009). Voor kinderen ≥6 jaar is de metyrapon-test een alternatief. Een nadeel van deze test is dat kinderen dan een nacht in het ziekenhuis moeten blijven en dat deze test in diverse ziekenhuizen niet of zelden gebruikt wordt.

 

De (ochtend) cortisol bepaling wordt veel gebruikt in studies, maar bij het gebruik van deze test zitten wat haken en ogen. In het bloed is cortisol voor 90-95% gebonden aan het cortisol bindende globuline (CBG). Bij oestrogeen toediening (orale anticonceptiva) neemt het CBG en daarmee de cortisol concentratie toe. Bij een verlaagde eiwitaanmaak zoals bij leverfunctiestoornissen en anorexie geldt het omgekeerde. Variaties in de concentratie van CBG en albumine hebben dus invloed op de totale cortisolconcentratie die gemeten wordt in het serum (Bons, 2012). Bepaling van het (ochtend) cortisol is daarom alleen behulpzaam als de uitkomst boven de afkapwaarde voor de betreffende assay valt en patiënt geen orale anticonceptiva gebruikt. Vaak wordt een afkapwaarde 0,55 of 0,43 µmol/L bij methode van Roche aangehouden.

 

Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten?

De belangrijkste patiëntrelevante uitkomstmaten in deze richtlijn zijn bijnierschorsinsufficiëntie, bijniersufficiëntie, bijniercrisis en kwaliteit van leven.

 

Definities en begrippen

Wat zijn de belangrijkste definities die in de richtlijn gebruikt worden?

 

Hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as)

De Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA)-as heeft een belangrijke rol bij basale- en stress gerelateerde homeostase. Vanuit de hypothalamus stimuleert het Corticotrofisch Releasing Hormoon (CRH) de hypofyse tot productie van adrenocorticotrofisch hormoon (ACTH). De fysiologische ACTH afgifte vindt plaats tussen 4 en 6 uur in de vroege ochtend, gevolgd door een oploop van cortisol tussen 6 en 8 uur. Deze piek is verantwoordelijk voor het fris beginnen van de dag. De ACTH afgifte is behalve afhankelijk van het slaappatroon, voedingsschema en daglicht, ook gerelateerd aan intensieve activiteit en stress. Extra ACTH afgiftes in stressvolle situaties zorgen voor adequate cortisol spiegels gedurende de dag. De CRH/ACTH productie wordt geremd via een negatieve feedback door koppeling van cortisol aan de glucocorticoïdreceptor (Chrousos, 2009).

 

Bijnierschorssuppressie (leidende tot bijnierschorsinsufficiëntie)

Exogene synthetische glucocorticoïden binden aan de endogene glucocorticoïdreceptor in de hersenen en remmen de afgifte van CRH en ACTH. Hierdoor vindt er geen stimulatie meer plaats van de bijnierschors en vermindert of stopt de endogene cortisolproductie. De bijnierschors kan na 14 dagen atrofisch worden, dat is meestal reversibel.

 

Om in het geval van een bijnierschorsinsufficiëntie dan wel bijnierschorssuppressie het risico op een bijniercrisis te minimaliseren is het noodzakelijk om - nadat het glucocorticoïd voor de behandeling van de primaire ziekte niet meer nodig is - de exogene glucocorticoïden geleidelijk en voorzichtig af te bouwen.

 

Bijnier (Addisonse) crisis/acute bijnierschorsinsufficiëntie

Van een bijnierschorsinsufficiëntie wordt gesproken indien de bijnierschors niet in staat is om voldoende cortisol te produceren. Cortisol geeft bloeddruktoename en zet de gluconeogenese aan. Patiënten met acute bijnierschorsinsufficiëntie (Addisonse- of bijniercrisis) kunnen zich presenteren met hypotensie, hypoglycaemie en gedaald bewustzijn. Dit beeld wordt getriggerd door infecties of trauma. Wanneer een bijniercrisis niet tijdig wordt behandeld, is de mortaliteit hoog. Hierbij is het mortaliteitsrisico het hoogst bij jonge (<2jr) kinderen die ook nog een groeihormoon deficiëntie hebben (Shulman, 2007). Ook adolescenten zijn een risicogroep voor een bijniercrisis doordat zij hun zelfmanagementvaardigheden ten aanzien van ziekte en medicatie overschatten en hiermee het risico op een bijniercrise onderschatten.

 

Chronische bijnierschorsinsufficiëntie

Van een bijnierschorsinsufficiëntie wordt gesproken indien de bijnierschors niet in staat is om voldoende cortisol te produceren. Symptomen van chronische bijnierschorsinsufficiëntie zijn ernstige vermoeidheid, (spier)zwakte, anorexie, gewichtsverlies, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, duizeligheid en psychische symptomen zoals depressie.

 

“Glucocorticoïd onttrekkingsyndroom”

Patiënten bij wie de dosering glucocorticoïden wordt verminderd kunnen onttrekkingsverschijnselen ontwikkelen, zonder dat er sprake is van een daadwerkelijk glucocorticoïd tekort (Hochberg, 2003). Dit leidt ertoe dat het soms moeilijk is om volledig met substitutie te stoppen. Dit staat los van een eventueel recidief van de primaire ziekte. Er zijn aanwijzingen dat de ontrekkingsverschijnselen worden veroorzaakt door remming van het dopaminerge systeem en activatie van het perifere noradrenerge systeem. De griepachtige verschijnselen die hierbij optreden worden veroorzaakt door een toename van IL-6, TNF-α en IL-1β (Hochberg, 2003).

 

Afbouwschema glucocorticoïden

Een afbouwschema is een voor de patiënt specifiek, goed gedocumenteerd en consistent plan om geleidelijk de hoeveelheid glucocorticoïden te verminderen met als doel de bijnierfunctie te laten herstellen zonder dat de patiënt daar onnodig veel bijwerkingen van ondervindt.

 

Stress-schema

Een stress-schema is een patiënt specifiek schema waarin is opgenomen onder welke omstandigheden extra glucocorticoïden, zowel dosis als frequentie, gebruikt moeten worden om een bijniercrisis te voorkomen.

 

Testen

ACTH-test

Het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) wordt in de hypofyse gevormd (Chrousos, 2009). De synthetische vorm (tetracosactide) kan i.v. gegeven worden om de cortisolproductie in de bijnier te stimuleren. De low dose (1 mcg) test (LDSST) wordt gebruikt om de cortisolproductie te meten. Deze is adequaat indien de oploop cortisol boven de afkapwaarde van betreffende assay komt (meestal ≥0,55 µmol/L of ≥0,43 µmol/L bij de nieuwste Roche assay is). De high dose (250 mcg) ACTH-test (SSST) wordt meestal gebruikt om de oploop van androgenen in de steroïdsynthese te meten. De diagnostische accuratesse van de ACTH-test zal worden besproken in deze richtlijn.

 

Insuline Tolerantie Test (ITT)

Deze test wordt gezien als de enige gevalideerde test die een uitkomst geeft over de gehele HPA-as in vergelijking met chirurgische stress. Cortisol stijgt in reactie op een hypoglycemie <2,2 mmol/L bij een symptomatische patiënt. Bij kinderen wordt deze test, gezien het risico op een hypoglycemie en de eventuele restschade ervan (Plumpton, 1969), in Nederland niet gebruikt.

 

Metyrapon-test

Metyrapon is een blokker van het 11β-hydroxylase enzym. Hierdoor kan er geen cortisol gevormd worden. Bij voldoende ACTH stijging zal er een toename zijn van het 11-deoxycortisol. Deze test geeft ook een goed beeld van het herstel van de HPA-as. Deze test kan NIET bij kinderen < dan 6 jaar gebruikt worden gezien het hogere risico van de verminderde cortisolproductie en het neerslaan van metyrapon in de witte stof van de hersenen (Forest, 2003).

 

Literatuur

Bons, J. A., Havekes, B., & Menheere, P. P. (2012). Cortisol en het syndroom van cushing. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 156(10).

Cegla J, Jones B, Seyani L, et al. Comparison of the overnight metyrapone and glucagon stimulation tests in the assessment of secondary hypoadrenalism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(5):738-42. doi: 10.1111/cen.12043. PubMed PMID: 22998100.

Caudri D, van den Akker E. Glucocorticoïd- stress-schema bij kinderen. Praktische Pediatrie, 2014:1:43-46

Chrousos GP, Kino T, Charmandari E. Evaluation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in childhood and adolescence. Neuroimmunomodulation. 2009;16(5):272-83. doi: 10.1159/000216185. Epub 2009 Jun 29. Review. PubMed PMID: 19571588; PubMed Central PMCID: PMC2790806.

Forest MG: Adrenal Function tests; in Ranke MB (ed): Diagnostics of Endocrine function in children

and adolescents, ed 3, Basel, Karger, 2003, pp 372-426.

Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP. Endocrine withdrawal syndromes. Endocr Rev. 2003;24(4):523-38. Review. PubMed PMID: 12920153.

Ng SM, Agwu JC, Dwan K. A systematic review and meta-analysis of Synacthen tests for assessing hypothalamic-pituitary-adrenal insufficiency in children. Arch Dis Child. 2016;101(9):847-53. doi: 10.1136/archdischild-2015-308925. Epub 2016 Mar 7. Review. PubMed PMID: 26951687.

Paragliola RM, Papi G, Pontecorvi A, Corsello SM. Treatment with Synthetic Glucocorticoids and the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis. Int J Mol Sci. 2017 Oct 20;18(10). pii: E2201. doi: 10.3390/ijms18102201. Review. PubMed PMID:29053578; PubMed Central PMCID: PMC56668q82.

Plumpton FS, Besser GM. The adrenocortical response to surgery and insulin-induced hypoglycaemia in corticosteroid-treated and normal subjects. Br J Surg. 1969;56(3):216-9. PubMed PMID: 5776687.

Shulman DI, Palmert MR, Kemp SF; et al. Committee. Adrenal insufficiency: still a cause of morbidity and death in childhood. Pediatrics. 2007;119(2):e484-94. Epub 2007 Jan 22. Review. PubMed PMID: 17242136.