Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Er is een toenemend gebruik van Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)-blokkers en andere immuunsuppressieve medicatie waarvan is aangetoond, of waarvan op grond van het werkingsmechanisme aannemelijk lijkt, dat deze het risico op (reactivatie van latente) tuberculose verhogen. Reactivatie van een latente tuberculose-infectie (LTBI) door dit soort medicatie kan leiden tot ernstige (gedissemineerde) en levensbedreigende vormen van actieve tuberculose (Solovic, 2010). Dit kan voorkomen worden door profylactische behandeling van LTBI, welke in Nederland tot meer dan 95% vermindering van het risico op tuberculose leidt (Erkens, 2017), met vermindering van ziektelast voor het individu en verdere terugdringing van tuberculose in Nederland. Een aanzienlijke afname van het aantal gevallen van actieve tuberculose is ook beschreven bij screening op en behandeling van LTBI voorafgaand aan immuunsuppresieve medicatie (Carmona, 2005).

 

De vigerende richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR) over de screening voorafgaand aan de start van TNF-α-blokkers is inmiddels vijftien jaar oud (NVR, 2003). In 2014 publiceerde de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) als aanvulling op de richtlijn het statement Tuberculose en TNF-α-blokkerende therapie, waarin onder andere nieuwe diagnostiek (interferon gamma release assay’s; IGRA’s) een plek kreeg (NVALT, 2014). Er was behoefte om de materie systematisch uit te werken volgende de GRADE-methodiek, waarbij breder wordt gekeken dan TNF-α-blokkers, en in samenwerking met alle (beroeps)verenigingen die betrokken zijn bij de tuberculosescreening en immuunsuppressieve therapie. De voorliggende multidisciplinaire richtlijn is daar het product van.

 

Als introductie op de richtlijn volgt een aantal overwegingen ten aanzien van het risico op en de gevolgen van reactivatie van tuberculose bij gebruik van TNF-α-blokkerende en andere immuunsuppressieve medicatie.

• Tuberculose is zeldzaam in Nederland; in 2017 werden 787 mensen behandeld, hetgeen overeenkomt met een incidentie van 4,6/100.000, een halvering ten opzichte van 1995. Driekwart van de patiënten (75%) in 2017 was geboren in het buitenland. In 2017 werden 11 gevallen (1,1%) van tuberculose in Nederland gevonden bij patiënten die TNF-α-remmers gebruikten; in 2011 was dit nog 20 gevallen per jaar.
• Twee testen worden gebruikt voor diagnose van LTBI; de Mantoux huidtest en de IGRA (Quantiferon of T.spot.tb) bloedtest. Een negatieve Mantoux en IGRA maken het ontstaan van actieve tuberculose onwaarschijnlijk, al is er bij gebruik van immuunsuppressiva een grotere kans op een fout-negatieve testuitslag (‘anergie’) en blijft – zeker bij reële blootstelling aan tuberculose – vigilantie altijd geboden. Mantoux en IGRA kunnen afhankelijk van de populatie discrepante uitslagen vertonen, en het risico op fout-positieve uitslagen is aanzienlijk bij individuen zonder aannemelijke blootstelling op tuberculose.
• Mensen met een positieve Mantoux of IGRA hebben bij een normale afweer een 3-4% kans op het ontwikkelen van actieve tuberculose (UK predict); het risico is 1 tot 2 jaar na besmetting het grootst maar blijft levenslang aanwezig. De test kan niet op individueel niveau voorspellen wie actieve tuberculose zal ontwikkelen, al is een grotere induratie van de Mantoux (UK predict) en een hogere IFNg productie (Winje, 2018) geassocieerd met een iets hoger risico. Het absolute risico op actieve tuberculose bij mensen met een positieve test blijft ook bij immuungecompromitteerden zeer laag (Sester, 2014).
• Het risico op reactivatie van LTBI is hoger bij immuunsuppressieve middelen, met name bij monoklonale antilichamen tegen TNF-α waarbij het risico 15 tot 25 maal verhoogd lijkt (Tiubach, 2009; Cantini 2014}; oplosbare TNF-α-receptoren (eternacept) lijken een 1 tot 5 maal verhoogd risico te geven (Cantini, 2014). Hogere dosis of langer gebruik van prednison (een cumulatieve dosis van 700 mg door pulsen met hoge dosis of langdurig gebruik van prednison) geeft ook een verhoogd risico (Jick, 2006). Voor middelen gericht tegen IL-1 (anakinra en canacinumab), IL-6 (onder andere tociluzimab), CD20 (rituximab), T-cel-activatie via CD80/86 (abatacept), anti-p40 in IL-12/23 (ustekinumab), IL-17 (onder andere secukinumab), en methotrexaat, sulfasalazine en JAK-remmers is geen duidelijk effect aangetoond (Cantini, 2017), al is individuele casuïstiek beschreven. In veel registratiestudies na het bekend worden van de associatie met TNF-blokkers was een positieve Mantoux of IGRA vaak een exclusiecriterium; waarschuwingen in het farmacotherapeutisch kompas zijn daarmee vooral gebaseerd op biologische plausibiliteit, en niet op goede epidemiologische data.
• Naast de immuunsuppressiva spelen de primaire aandoening (bijvoorbeeld reumatoïde artritis), comorbiditeit (zoals diabetes) en andere risicofactoren een rol in het risico op en beloop van reactivatie van LTBI. De ziekte reumatoïde artritis is geassocieerd met een naar schatting 2 tot 16 maal verhoogd risico op tuberculose (Solovic, 2010).
• Behandeling van LTBI leidt tot drastische vermindering van het risico op actieve tuberculose. Dit geldt niet als er sprake is van een hernieuwde blootstelling (Hofland, 2013). Behandeling van LTBI gebeurt met isoniazide (INH), rifampicine (RIF) of de combinatie van deze twee middelen (zie de richtlijn Behandeling latente tuberculose-infectie, CPT/KNCV, 2015). Behandeling is niet effectief in het geval van resistentie van de infecterende stam voor het gebruikte antibioticum; op grond van epidemiologie zou in Nederland ongeveer 5-6% van de personen met LTBI geïnfecteerd zijn met een stam resistent tegen isoniazide, 3% voor rifampicine en 1 tot 2% voor de combinatie van isoniazide en rifampicine (RIVM, 2017).
• Screening en behandeling van LTBI bij patiënten met immuunsuppressieve medicatie heeft ook potentiële risico’s (‘harm’), ook omdat de screeningstest niet 100% specifiek is. Potentiële schade van LTBI screening en (over)behandeling omvat uitstel van noodzakelijke immuunsuppressieve behandeling, geneesmiddeleninteracties, (soms ernstige) toxiciteit en bijwerkingen, welke meer frequent zijn bij patiënten behandeld met immuunsuppressiva en aandoeningen waarvoor deze geïndiceerd zijn.
• Screening op LTBI bij patiënten die immuunsuppressiva gebruiken lijkt alleen zinvol als er een reëel risico op ontstaan van tuberculose (geschatte kans op LTBI * verhoogd relatief risico bij het specifieke middel), en winst van profylactische behandeling opweegt tegen eventuele bijwerkingen en toxiciteit. Om screening positief te kunnen adviseren moet dit alles resulteren in een goede balans tussen de ‘number needed to test / treat (NNT)’ en de ‘number needed to harm’. Recente schattingen van NNT bij immuungecompromitteerden varieerden van 50 tot 80 (Sester, 2015).
• Als van screening wordt afgezien moet de voorschrijver van immuunsuppressiva bij pulmonale of andere klachten mogelijke tuberculose overwegen en verdere actie ondernemen.

 

Doel van de richtlijn

Het doel van deze richtlijn is te komen tot een uniform en optimaal beleid ten aanzien van de screening van patiënten op een LTBI en (actieve) tuberculose, voorafgaand aan het starten van een behandeling met genoemde immuunsuppressieve medicatie.

 

Bij het ontwikkelen van de richtlijn zijn vele partijen betrokken, waaronder longartsen (NVALT), reumatologen (NVR), internisten (NIV), artsen maatschappij en gezondheid (tuberculoseartsen, VvAwT), artsen-microbioloog (NVMM) en kinderartsen (NVK). De richtlijn wordt ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn gaat over patiënten bij wie wordt overwogen immuunsuppressieve medicatie voor te schrijven. Meer specifiek betreft dit medicatie waarvan is aangetoond dat het geassocieerd is met een substantieel verhoogd risico op reactivatie van LTBI, of waarvan op grond van het werkingsmechanisme een verhoogd risico op (reactivatie van latente) tuberculose kan worden verondersteld. Bij twijfel over een verhoogd risico kan de tuberculose-coördinator van het ziekenhuis worden geraadpleegd.

 

De werkgroep vindt dat voor iedere patiënt die genoemde immuunsuppressieve medicatie gaat krijgen, een risicoprofiel voor tuberculose en LTBI moet worden opgesteld. De uitwerking hiervan staat beschreven in module 1: Risico-inventarisatie op latente tuberculose-infectie bij volwassenen. De mogelijk daaropvolgende diagnostiek staat uitgelegd in module 2: Diagnostische testen voor latente tuberculose-infectie.

 

Het screeningsbeleid van kinderen staat in een aparte module beschreven (module 3 Screening bij kinderen). Kinderen volgen een ander traject, dat past bij hun leeftijdsgebonden problematiek.

 

De richtlijn gaat niet in op laboratoriumtesten om een LTBI of actieve tuberculose aan te tonen. Voor deze en andere onderwerpen over tuberculose wordt verwezen naar de vigerende richtlijnen:

• diagnostiek (latente) tuberculose-infectie (CPT/KNCV, in concept);
• behandeling LTBI (CPT/KNCV, 2015);
• mycobacteriële laboratoriumdiagnostiek (NVMM, 2015);
• medicamenteuze behandeling van tuberculose (NVALT, 2014);
• tuberculose-HIV (KNCV/CPT, 2013; met een te verwachten aanpassing in 2018/19);
• goed en verantwoord gebruik van Biologicals (NVR, 2010);
• reizigers naar tuberculose-endemische gebieden (CPT, 2013).

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij gebruik van immuunsuppressieve medicatie zoals in deze inleiding staat gedefinieerd. Dit zijn onder meer: longartsen, reumatologen, dermatologen, internist-infectiologen, artsen maatschappij en gezondheid (tuberculoseartsen), artsen-microbioloog, maag-darm-lever-artsen, kinderartsen en oogartsen.

 

Literatuurlijst

Cantini F, Nannini C, Niccoli L, et al. Risk of Tuberculosis Reactivation in Patients with Rheumatoid Arthritis, Ankylosing Spondylitis, and Psoriatic Arthritis Receiving Non-Anti-TNF-Targeted Biologics. Mediators Inflamm. 2017;2017:8909834. doi: 10.1155/2017/8909834.

Cantini F, Niccoli L, Goletti D. Adalimumab, etanercept, infliximab, and the risk of tuberculosis: data from clinical trials, national registries, and postmarketing surveillance. J Rheumatol Suppl. 2014;91:47-55. doi: 10.3899/jrheum.140102. Review. PubMed PMID: 24789000.

Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumour necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52:717-22

Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, Curtis JR, Lee EB, Nash P, Winthrop KL, Charles-Schoeman C, Thirunavukkarasu K, DeMasi R, Geier J, Kwok K, Wang L, Riese R, Wollenhaupt J. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1253-1262. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210457.

CPT-richtlijn Behandeling latente tuberculose-infectie. Den Haag: Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding, KNCV Tuberculosefonds; 2015.

CPT-richtlijn Diagnostiek latente tuberculose-infectie. Den Haag: Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding, KNCV Tuberculosefonds; in concept.

CPT-richtlijn Reizigers naar tuberculose-endemische gebieden. Den Haag: Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding, KNCV Tuberculosefonds; 2018.

CPT-richtlijn Tuberculose-HIV. Den Haag: Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding, KNCV Tuberculosefonds; 2013.

Erkens, C. G. M. Evaluating the effectiveness of interventions for the prevention of tuberculosis in a loincidence setting;2017.

Hofland RW, Thijsen SFT, Verhagen MAMT Schenk Y, Bossink AWJ. Tuberculosis during TNF-α inhibitor therapy, despite screening. Thorax 2013;68:1079–1080.

Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU, Choi HK. Glucocorticoid use, other associated factors, and the risk of tuberculosis. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research). 2006; 55(1):19–26

Nationaal plan Tuberculosebestrijding – op weg naar eliminatie (RIVM, 2016-2020).

NVALT-richtlijn Medicamenteuze behandeling van tuberculose. Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose; 2014.

NVMM-richtlijn Myobacteriele laboratoriumdiagnostiek. Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie; 2015.

NVR-richtlijn Goed en Verantwoord Gebruik van Biologicals. Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; 2010.

RIVM-rapport Nationaal plan Tuberculosebestrijding 2016-2020 – op weg naar eliminatie. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Ministerie van VWS; 2016.

RIVM-rapport Tuberculose in Nederland 2016 - Surveillance rapport. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, ministerie van VWS. 2017.

Sester M et al. Risk Assessment of Tuberculosis in Immunocompromised Patients. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(10):1168–1176

Sester M, van Crevel R, Leth Fv, Lange C. Numbers needed to treat to prevent tuberculosis. Eur Respir J. 2015;46(6):1836-8.

Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, Rieder HL, Ehlers S, Milburn HJ, Kampmann B, Hellmich B, Groves R, Schreiber S, Wallis RS, Sotgiu G, Schölvinck EH, Goletti D, Zellweger JP, Diel R, Carmona L, Bartalesi F, Ravn P, Bossink A, Duarte R, Erkens C, Clark J, Migliori GB, Lange C. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2010;36(5):1185-206. doi: 10.1183/09031936.00028510.

Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: the three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009; 60: 1884–1894.

Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO; 1968

Winthrop KL, Park SH, Gul A, et al. Tuberculosis and other opportunistic infections in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1133-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207319.