Algemene inleiding

Spinale musculaire atrofie type 1

Erfelijke proximale spinale musculaire atrofie (synoniem: spinale spieratrofie, ‘spinal muscular atrophy’, SMA) is een zeer ernstige aandoening van de motorische voorhoorncellen van ruggenmerg en hersenstam die vrijwel altijd op de kinderleeftijd ontstaat. SMA wordt veroorzaakt door een homozygote deletie van het survival motor neuron (SMN) 1-gen op chromosoom 5(q) en is de belangrijkste genetische oorzaak van sterfte in de eerste levensjaren.

SMA is een zeldzame ziekte. De geschatte incidentie verschilt enigszins tussen populaties, maar wordt geschat op ongeveer 1:6000 – 1:10.000 (Mercuri et al., 2012). In Nederland worden naar schatting per jaar 15-20 kinderen geboren met SMA. Ongeveer de helft van deze kinderen heeft de ernstigste variant van SMA (SMA type 1). De prognose van deze groep kinderen is zeer slecht met een mediane overleving van 6 tot 13 maanden (Cobben 2008 et al., Finkel 2014 et al., Kolb 2017 et al.).

Tot december 2016 was goed gecoördineerde ondersteunende behandeling in de vorm van voedingsinterventies, zorg voor luchtwegen en adequate begeleiding in de laatste levensfase standaard van zorg. Een internationale consensus zorgstandaard werd tien jaar geleden voor het eerst gepubliceerd en is recent geactualiseerd (Wang et al., 2007, Mercuri et al. 2018, Finkel et al., 2017). Recent is behandeling van kinderen met SMA type 1 mogelijk geworden. In december 2016 is het middel Spinraza© (Nusinersen) door de Food and Drug Administration goedgekeurd. De European Medicines Agency volgde in het voorjaar van 2017. In Nederland is er sinds augustus 2018 een beperkte vergoedingsregeling tot een leeftijd van 9,5 jaar of jonger bij aanvang van de behandeling. De mogelijkheid bestaat dat er in de nabije toekomst een voorwaardelijke vergoeding komt voor patiënten boven deze leeftijdsgrens; zeker is dit ten tijde van uitgave van deze richtlijn echter niet.

Spinraza© is een antisense oligonucleotide dat de overleving (zonder beademing) en motorische ontwikkeling van kinderen met SMA type 1 verbetert (Finkel et al. (2), 2017). Het belang van optimale ondersteunende zorg is sinds de introductie van behandeling onveranderd belangrijk. Er zijn aanwijzingen dat deze maatregelen op zichzelf een gunstig effect hebben op het natuurlijke beloop van SMA type 1 (Finkel et al., 2014; Oskoui et al., 2007). Anderzijds heeft medicamenteuze therapie niet bij ieder kind met SMA een gunstig effect (Finkel et al., 2017) en tot slot is er ook een groep ouders die niet voor medicamenteuze behandeling kiest.

Het belang van goede zorg voor SMA type 1 wordt internationaal erkend. Zoals hierboven aangegeven, werd in 2007 voor het eerst internationale consensus bereikt over een aantal aspecten rondom de zorg die in een standaard werden samengevat (Wang et al., 2007) en recent werden geactualiseerd (Finkel et al, 2017, Mercuri et al, 2018). Deze Nederlandse richtlijn heeft als doel de belangrijkste aspecten van ondersteunde behandeling onder de aandacht te brengen van Nederlandse zorgverleners en adviezen in de specifiek Nederlandse zorgcontext te plaatsen.

Ziektebeeld en variatie in ernst

SMA is primair een aandoening van motorische voorhoorncellen van hersenstam en ruggenmerg en wordt gekenmerkt door gegeneraliseerde zwakte die het meest uitgesproken is in de proximale spiergroepen van benen en armen, ademhalingsspieren, de axiale musculatuur (houdingsspieren). Sommige spieren zoals het diafragma, worden door het ziekteproces relatief gespaard. Andere symptomen van de ziekte zijn fasciculaties (het best zichtbaar in de tong), hypermobiliteit van de vingers en een houdingstremor van de handen. Er zijn aanwijzingen dat met name bij de ernstiger varianten andere orgaansystemen zoals hart en skeletspieren betrokken kunnen zijn bij het ziekteproces (Mercuri et al., 2012).

De diagnose SMA wordt meestal in het eerste levensjaar gesteld, maar een debuut in de adolescentie of zelfs na het dertigste levensjaar is ook mogelijk. Het SMA-classificatiesysteem onderscheidt een aantal typen om de variatie in ernst (en prognose) weer te geven. Hiervoor wordt gebruikgemaakt van de leeftijd waarop de symptomen het eerst optreden in combinatie met het al dan niet behalen van twee motorische mijlpalen (zelfstandig zitten en lopen, tabel 1). Latere toevoegingen aan het systeem van types 1-3 zijn ‘type 0’ en ‘type 4’; deze types worden gebruikt om gevallen met een prenatale of neonatale dan wel een volwassen debuutleeftijd te classificeren. Ook in een systeem met vijf typen wordt relevante variatie in ernst niet volledig weergegeven. Er zijn daarom pogingen gedaan om met subgroepen (a-c) de variatie in ernst binnen SMA-types verder te nuanceren (Mercuri et al., 2012; Wadman et al., 2017). Het is de vraag of dit voor de klinische praktijk zinvol is. De ernst van SMA kan het best als een spectrum worden gezien in plaats van een aantal nauw omschreven ziektebeelden. De huidige indeling is een hulpmiddel bij het inschatten van prognose en complicatierisico zoals de kans op overlijden (type 1), het ontstaan van scoliose (type 2 en 3) en de noodzaak van niet-invasieve beademing.

De belangrijkste determinant van de ernst van SMA is het aantal kopieën van het SMN2-gen. Het SMN2-gen verschilt op slechts enkele posities van het SMN1-gen. Een cruciale puntmutatie zorgt voor een gestoord ‘splicing’-proces en het ontbreken van exon 7 in de meeste SMN2 mRNA-moleculen, waardoor slechts een verkort en waarschijnlijk instabiel SMN-eiwit kan worden aangemaakt. Naar schatting 10% van de SMN2 mRNA-moleculen heeft een normale lengte. Men neemt aan dat een groter aantal SMN2-kopieën leidt tot meer functioneel SMN-eiwit en daardoor tot een milder ziektebeeld. Het aantal SMN2-kopieën correleert (maar niet perfect) met de SMA-types (tabel 1).

SMA-type	Debuut	Mijlpaal	SMN2-kopieën	Frequentie
0	Neonataal	Geen	1
1	0-6 maanden	Geen	2-3	50%
1a	0-2 weken		2
1b	<3 maanden		2
1c	3-6 maanden		2-3
2	6-18 maanden	Zitten	3	30%
2a		Zitten	3
2b		Staan met hulp	3
3	1.5-30 jaar	Lopen	3-4	20%
3a	18-36 maanden		3-4
3b	>36 maanden		4
4	>30 jaar		4-5	<1%

Tabel 1. Huidige classificatie gebaseerd op debuutleeftijd en behaalde motorische mijlpalen (Mercuri et al. 2012, Wadman et al., 2017).

Historie van SMA

SMA (type 2) werd voor het eerst beschreven door Werdnig en Hoffmann aan het einde van de negentiende eeuw. Zij beschreven ook de atrofie van de motorische zenuwwortels. In de jaren hierna en de vroege twintigste eeuw volgden aanvullende beschrijvingen van SMA types 1 en 2. Halverwege de twintigste eeuw beschreven Kugelberg, Welander en Wohlfart de ‘milde’ variant van SMA (type 3).

In 1991 werden de ‘infantiele’, ‘intermediate’ en ‘milde’ varianten gebruikt voor het huidige classificatiesysteem van types 1-3, waarbij debuutleeftijd en behaalde motorische mijlpalen gebruikt worden om de grenzen van de types af te bakenen (Dubowitz et al., 2009).

In 1995 werd ontdekt dat een homozygote deletie (en in zeldzame gevallen een hemizygote deletie in combinatie met een puntmutatie in het tweede allel) de oorzaak is van alle types SMA. Het bepalen van de SMN1-deletie is inmiddels de gouden standaard van de diagnostiek (Lefebvre et al., 1995; Wang et al., 2007).

Natuurlijk beloop en prognose

Rondom de geboorte zijn er vaak geen aanwijzingen voor SMA. De diagnose SMA type 1 wordt vaak gesteld op het moment dat (groot)ouders of zorgverleners verslechtering van motorische functies of opvallende hypotonie hebben bemerkt. Kinderen met SMA type 1 behalen meestal geen belangrijke motorische mijlpalen in de eerste zes maanden zoals het heffen van het hoofd in buikligging en omrollen en ze leren per definitie nooit los te zitten.

SMA is een progressieve ziekte. Uit EMG-onderzoek en klinisch onderzoek is gebleken dat het ziektebeloop van SMA type 1 wordt gekenmerkt door een snel optredend en dramatisch verlies van motorische voorhoorncellen. De mediane overleving ligt zonder (non-)invasieve beademing tussen de zes en dertien maanden (Mercuri et al., 2012; Finkel et al., 2014; Swoboda et al., 2005).

Er is een aantal fases in het ziekteproces te onderscheiden. Na een vaak ogenschijnlijk normale start worden kinderen toenemend slap en bewegen ze armen en benen minder tegen de zwaartekracht. Hierna kunnen voedingsproblemen optreden in de vorm van verslikken en een afbuigende gewichtscurve. Tot slot ontstaan problemen bij het hoesten en ademen. Deze fases kunnen elkaar overlappen. In ernstiger gevallen (type 0-1a, tabel 1) valt hypotonie al bij of kort na de geboorte op. Deze kinderen hebben dan vaak ook moeite met drinken (verslikken zich snel, hebben rustpauzes nodig, zijn snel uitgeput), huilen zacht en hebben een opvallend ‘paradoxaal’ ademhalingspatroon.

In de grotere groep kinderen met klassieke SMA type 1 (‘type 1b’, tabel 1) zijn de eerder beschreven fases wat beter te onderscheiden maar is het ziektebeloop ook snel. Hypotonie en bewegingsarmoede vallen als eerste op. Vervolgens of tegelijkertijd neemt de duur van voedingen toe of verslikken kinderen zich vaker waarna uiteindelijk de gewichtscurve afvlakt. Ook de karakteristieke (klok)vormige thorax en paradoxale ademhaling vallen op. Het huilen en het hoesten worden minder krachtig. Uiteindelijk neemt de inspanningstolerantie sterk af en ontstaan er problemen met sputumklaring door respiratoire insufficiëntie.

In een kleine groep kinderen met SMA type 1 (‘type 1c’) is het beloop gunstiger. Deze kinderen kunnen motorische mijlpalen behalen zoals oprichting van het hoofd in buikligging of omrollen. Zij leren echter nooit zelfstandig zitten. Voedings- en ademhalingsproblemen zijn minder uitgesproken of ontstaan op latere leeftijd. Deze kinderen hebben vaker drie SMN 2-kopieën. Overleving tot de volwassen leeftijd is beschreven. Het is belangrijk patiënten met een betere prognose te onderscheiden van de meer klassieke vormen van SMA type 1.

Medicamenteuze behandeling van SMA

Sinds de beschrijving van het oorzakelijke genetische defect van SMA (Lefebvre et al., 1995) is onderzoek naar behandelmogelijkheden op gang gekomen. SMA wordt in essentie veroorzaakt door een tekort van het SMN-eiwit en behandelingsstrategieën hebben zich daarom vooral (maar niet exclusief) gericht op het corrigeren van dit tekort. Bestaande medicamenten met een potentiële SMN-verhogende potentie zoals valproaat (Piepers et al., 2011) bleken uiteindelijk niet effectief (Krosschell 2018). Er is inmiddels een aantal nieuwe medicijnen voor SMA ontwikkeld die SMN-eiwitproductie door het SMN 2-gen verhogen. De aangetoonde effectiviteit van Spinraza© is het eerste ‘proof-of-concept’ voor deze behandelstrategie (Finkel (2) et al., 2017; Chiriboga et al., 2017).

Een aantal andere (orale) medicamenten is in ontwikkeling. Inmiddels zijn ook de eerste resultaten van SMN-gentherapie gepubliceerd (Mendell 2017).

Het is de verwachting dat de medicamenteuze behandelmogelijkheden zullen toenemen. Behandelprogramma’s worden door het SMA-expertisecentrum georganiseerd en gecoördineerd. Verschillende andere behandeltherapieën zijn in ontwikkeling. Het SMA-expertisecentrum kan hierover meer informatie geven.

Voor meer informatie over nieuwe onderzoeken, zie www.smaonderzoek.nl.

Ondersteunende behandeling en consensusrichtlijn

In 2007 werd de eerste internationale zorgstandaard gepubliceerd waarover door zorgverleners uit de Verenigde Staten en Europa consensus kon worden bereikt (Wang et al., 2007). Er waren bij de totstandkoming van de eerste en de tweede in 2007 en 2017/2018 gepubliceerde zorgstandaard (Wang 2007 et al., Finkel 2017 et al., Mercuri et al., 2018) geen Nederlandse experts betrokken. Belangrijke onderwerpen in deze richtlijnen zijn diagnostiek, (sonde)voeding, zorg voor luchtwegen en ademhaling en palliatieve zorg in de laatste levensfase. In alle klinische trials van de afgelopen vijf jaar was optimale ondersteunende behandeling volgens deze internationale consensuszorgstandaarden de norm.

Het is de verwachting dat met de komst van medicamenteuze therapie het belang van ondersteunende therapieën groter zal worden. In de volgende hoofdstukken worden aanbevelingen gegeven over de huidige stand van zaken in de zorg rondom voeding, houdings- en hanteringsadviezen, ademhaling, palliatieve zorg en organisatie van zorg.

Coördinatie van zorg

De ondersteunende zorg voor kinderen met SMA type 1 heeft een multidisciplinair karakter. De auteurs hebben bij het vormgeven van deze richtlijn geprobeerd rekening te houden met de specifiek Nederlandse zorgorganisatie, in het bijzonder de betrokkenheid van kinderrevalidatieteams en de centra voor thuisbeademing. De diagnose wordt meestal op basis van de klinische symptomatologie en een 100% sensitieve en zeer specifieke genetische test (beschikbaar in UMC Groningen en UMC Utrecht) gesteld door kinderarts, kinderneuroloog of klinisch geneticus. Na de diagnose zijn de kinderarts, kinderneuroloog, kinderrevalidatiearts, huisarts, logopedist, diëtist, kinderergotherapeut en kinderfysiotherapeut vaak nauw bij de zorg betrokken. Coördinatie van de zorg en een goede taakverdeling zijn hierbij uiterst belangrijk. De kinderarts voert meestal de regie maar heeft soms weinig ervaring met de behandeling van kinderen met deze zeldzame ziekte. Het is belangrijk dat er al in een vroeg stadium van de ziekte wordt geanticipeerd op het ziektebeloop zodat bij nieuwe problemen snel actie kan worden ondernomen.

Tot slot

De behandeling van kinderen met SMA type 1 is duidelijk in beweging. Deze zorglijn heeft als doel een aantal belangrijke interventies samen te vatten en in de Nederlandse context te plaatsen. Het is goed mogelijk dat de behandeling van kinderen met SMA type 1 er over een aantal jaren anders uit zal zien. Integratie van medicamenteuze en ondersteunende therapie zal naar verwachting een steeds belangrijker rol gaan spelen.

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Er bestaat in Nederland waarschijnlijk grote praktijkvariatie in de behandeling en begeleiding van kinderen met SMA type 1. Kinderen die medicamenteus behandeld worden, zullen in het expertisecentrum of academisch centrum gezien worden. De zorg aan kinderen in een palliatief traject wordt vaak in een perifeer ziekenhuis gegeven. Door de zeldzaamheid van SMA is de behandeling waarschijnlijk niet altijd eenduidig. Dit is mede het gevolg van het ontbreken van een eenduidige richtlijn voor de behandeling van deze kinderen. Deze richtlijn heeft daarom als belangrijkste doelen uniformiteit te verkrijgen in de behandeling en begeleiding in diverse ziekenhuizen en thuis, en het definiëren van de kaders waarbinnen de multidisciplinaire zorg voor patiënten met SMA type 1 moet plaatsvinden.

De zeldzaamheid van SMA type 1 maakt dat de kennis van het natuurlijk beloop van deze ziekte bij veel zorgverleners beperkt is. Gebrek aan kennis over prognose en ervaring met complicaties kunnen een proactief en optimaal ondersteunend beleid in de weg staan en de zorgregie, in het bijzonder het afstemmen van onderlinge samenwerking van hulpverleners, en het contact met ouders bemoeilijken. Dit heeft dan ook tot gevolg dat er door kinderartsen en kinderneurologen in het land regelmatig wordt gekozen voor een eigen beleid, omdat er ten tijde van het schrijven van de richtlijn geen landelijk beleid bestond.

Met gestandaardiseerde zorg met een multidisciplinair karakter valt bij patiënten met SMA type 1 waarschijnlijk veel winst te boeken in de kwaliteit van leven. Dat onderstreept nogmaals het belang van multidisciplinaire behandeling en begeleiding van deze patiënten zoals beschreven in deze richtlijn.

Bovengenoemde overwegingen waren voor Spierziekten Nederland en het SMA-expertisecentrum aanleiding tot het ontwikkelen van een multidisciplinaire, ‘evidence based’ richtlijn voor de behandeling van spinale musculaire atrofie type 1. De Federatie Medisch Specialisten verleende hierbij methodologische expertise. Deze richtlijn is tot stand gekomen met subsidie van het Innovatiefonds voor Zorgverzekeraars, verleend in het kader van het project ‘Zorg voor Zeldzaam’.

Doelstelling

Het doel van de richtlijn SMA type 1 is het opstellen van een multidisciplinaire ‘evidence based’ richtlijn voor standaardisering en optimalisering van de behandeling en begeleiding van patiënten met SMA type 1. Belangrijke aandachtspunten zijn:

behoud en verbeteren van kwaliteit van leven van het kind (en ouders);
door vroegtijdig signaleren van klachten/symptomen gerelateerd aan voedings- en ademhalingsproblemen bij het kind;
en verbeteren van de organisatie van zorg en de terminale (thuis)zorg.

Deze richtlijn omvat aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering in de zorg voor kinderen met SMA type 1. Aanbevelingen zijn gericht op het expliciet maken van optimaal handelen door zorgverleners en zijn gebaseerd op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en expert opinion van de werkgroep.

Met de implementatie van de richtlijn wordt de diversiteit van handelen van zorgverleners geminimaliseerd, wat de kwaliteit van zorg en organisatie van zorg voor kinderen met SMA type 1 ten goede komt. Ook levert de richtlijn concrete producten op voor zowel zorgverleners als ouders van patiënten (in de vorm van een patiëntenversie).

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor de leden van de wetenschappelijke verenigingen die aan de ontwikkeling van de richtlijn hebben bijgedragen en overige zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met SMA type 1. Ook kunnen de jeugdarts en huisarts gebruikmaken van de richtlijn. Door de complexiteit van deze aandoening en de veelheid aan betrokken medisch specialisten is het belangrijk voor de huisarts het overzicht over de behandeling mede te bewaken.

Afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn richt zich op kinderen tussen nul en twee jaar met SMA type 1. In enkele hoofdstukken heeft de richtlijnwerkgroep zich gericht op kinderen tussen nul en vier jaar ten behoeve van het literatuuronderzoek.

Literatuur

Adams L. Motor neuron disease: Nusinersen potentially effective in SMA. Nat Rev Neurol. 2017 Feb;13(2):66. doi: 10.1038/nrneurol.2016.199. Epub 2016 Dec 23.
Cobben JM, Lemmink HH, Snoeck I, Barth PA, van der Lee JH, de Visser M.EMA-rapport 2017 Survival in SMA type I: a prospective analysis of 34 consecutive cases. Neuromuscul Disord. 2008 Jul;18(7):541-4. doi: 10.1016/j.nmd.2008.05.008. Epub 2008 Jun 24.
EMA-rapport 2017 - EPAR summary for the public http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/004312/WC500229707.pdf.
Chiriboga CA. Nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy. Expert Rev Neurother 2017;17(10):955-62.
Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P, Darras BT, Chung WK, Sproule DM, Kang PB, Foley, AR, Yang ML, Martens WB, Oskoui M, Glanzman AM, Flickinger J, Montes J, Dunaway S, O'Hagen J, Quigley J, Riley S, Benton M, Ryan PA, Montgomery M, Marra J, Gooch C, De Vivo DC. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014 Aug 26;83(9):810-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000000741. Epub 2014 Jul 30.
Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Qian Y, Sejersen T; SMA Care group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord. 2017 Nov 23. pii: S0960-8966(17)31290-7. doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.004.
Finkel (2) RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017;377(18):1723-32.
Hoy SM. Nusinersen: First Global Approval. Drugs. 2017 Mar;77(4):473-479. doi: 10.1007/s40265-017-0711-7.
Kolb SJ, Coffey CS, Yankey JW, Krosschell K, Arnold WD, Rutkove SB, Swoboda KJ, Reyna SP, Sakonju A, Darras BT, Shell R, Kuntz N, Castro D, Parsons J, Connolly AM, Chiriboga CA, McDonald C, Burnette WB, Werner K, Thangarajh M, Shieh PB, Finanger E, Cudkowicz ME, McGovern MM, McNeil DE, Finkel R, Iannaccone ST, Kaye E, Kingsley A, Renusch SR, McGovern VL, Wang X, Zaworski PG, Prior TW, Burghes AHM, Bartlett A, Kissel JT. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Dec;82(6):883-891. doi: 10.1002/ana.25101.
Krosschell KJ, Kissel JT, Townsend EL, Simeone SD, Zhang RZ, Reyna SP, Crawford TO, Schroth MK, Acsadi G, Kishnani PS, Von Kleist-Retzow JC, Hero B, D'Anjou G, Smith EC, Elsheikh B, Simard LR, Prior TW, Scott CB, Lasalle B,Sakonju A, Wirth B, Swoboda KJ; Project Cure SMA Investigator's Network. Clinical trial of L-Carnitine and valproic acid in spinal muscular atrophy type I. Muscle Nerve. 2018 Feb;57(2):193-199. doi: 10.1002/mus.25776.
Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995 Jan 13;80(1):155-65.
Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017;377(18):1713-22.
Mercuri E, Bertini E, Iannaccone ST. Childhood spinal muscular atrophy: controversies and challenges. Lancet Neurol. 2012 May;11(5):443-52. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70061-3.
Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale, M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Meyer OH, Simonds AK, Schroth, MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Qian Y, Sejersen T; SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018 Feb;28(2):103-115. doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.005. Epub 2017 Nov 23. PubMed PMID: 29290580.
Oskoui M, Levy G, Garland CJ, Gray JM, O'Hagen J, De Vivo DC, Kaufmann P. The changing natural history of spinal muscular atrophy type 1. Neurology. 2007 Nov 13;69(20):1931-6.
Piepers S, Cobben JM, Sodaar P, Jansen MD, Wadman RI, Meester-Delver A, Poll-The BT, Lemmink HH, Wokke JH, van der Pol WL, van den Berg LH. Quantification of SMN protein in leucocytes from spinal muscular atrophy patients: effects of treatment with valproic acid. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Aug;82(8):850-2. doi: 10.1136/jnnp.2009.200253.
Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol. 2005 May;57(5):704-12.
Wadman RI, Stam M, Gijzen M, Lemmink HH, Snoeck IN, Wijngaarde CA, Braun KPJ, Schoenmakers MACG, van den Berg LH, Dooijes D, van der Pol WL. Association of motor milestones, SMN2 copy and outcome in spinal muscular atrophy types 0–4. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Apr;88(4):365-367. doi: 10.1136/jnnp-2016-314292. Epub 2017 Jan 20.
Wang, CH, Finkel, RS, Bertini, ES, Schroth, Simonds, A, Wong, B, Aloysius, A, Morrison, L, Main, M., Crawford, TO, Trela, A. and participants of the International Conference on SMA Standard of Care (2007). Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. Journal of Child Neurology 22 (8), 1027-1049.