Bijlage 2B

Bijlage 2B. Toelichting met betrekking tot relatief frequente dan wel belangrijke oorzaken van grote lengte/groeiversnelling zonder duidelijke signalen bij anamnese en lichamelijk onderzoek

Op basis van de literatuur search, Bijlage 2A en Bijlage 2D (beslisschema) kan een indruk worden verkregen van de aandoeningen waarbij een grote lengte/groeiversnelling een belangrijk symptoom is. Meestal gaan de aandoeningen gepaard met andere afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek. Deze aandoeningen worden hieronder kort besproken waardoor de kinderarts beter geïnformeerd is over het desbetreffende syndroom/ziektebeeld en de diagnose beter kan worden herkend.

 

In het algemeen is het voor kind en ouders van belang dat de diagnose tijdig wordt gesteld. Meestal gaat hier een lang traject van onzekerheid aan vooraf, dat dan pas kan worden afgesloten. Daarnaast kan na het stellen van de diagnose duidelijk worden wat de consequenties zijn wat betreft aanvullende diagnostiek, follow-up, behandeling en eventueel onderzoek bij andere familieleden.

 

1. Primaire groeistoornissen

Voor veel van de hieronder genoemde primaire groeistoornissen is informatie voor medici en patiënten en hun ouders beschikbaar op de website van het Erfocentrum (Erfocentrum, 2011); voor artsen is een apart tabblad met meer achtergrond aanwezig (Meer info voor artsen).

 

Omdat het apart opzoeken van de diverse groeistoornissen tijdrovend kan zijn, is hieronder van de meest voorkomende ziektebeelden een korte beschrijving gegeven.

 

1.1 Klinefelter-syndroom (47,XXY)

Onderstaande informatie is grotendeels gebaseerd op de Leidraad Klinefelter-syndroom (Ronde, 2016; NKV, 2018).

 

Inleiding; incidentie en voorkomen

Het Klinefelter-syndroom komt relatief veel voor: de incidentie is 1,0 tot 1,5 per 1000 geboorten in de algemene bevolking (Ratcliffe, 1999; Bojesen, 2003) en de prevalentie is ongeveer 1/500. De diagnose wordt echter vaak laat gesteld: slechts bij 10% van de jongens wordt de diagnose vóór de puberteit gesteld (Aksglaede, 2013). Bij 10 tot 15% van de mannen met azoöspermie is sprake van het Klinefelter-syndroom (Palermo, 1999; Pina-Neto, 2006).

 

Het Klinefelter-syndroom is het gevolg van een extra X-chromosoom in het genoom van de lichaamscellen. Mozaïek Klinefelter-syndroom komt in 5 tot 15% van de mannen met Klinefelter-syndroom (met name 46,XY/47,XXY) (Ropke, 2017; Kim, 2018). Over het algemeen leidt mozaïcisme tot een milder fenotype en is hierbij soms sprake van enige zaadcelproductie. Minder vaak komen karyotypes met meer extra X-chromosomen voor (48,XXXY, 49XXXXY, et cetera, of meer Y chromosomen, zoals 48,XXYY, etc). Deze jongens hebben over het algemeen een meer uitgesproken phenotype, met name grotere leer- en spraak-/taal moeilijkheden, en daarnaast anatomische kenmerken van het gelaat (hypertelorisme, epicanthus, simpele oorvorm, prognathie) en skeletafwijkingen zoals een proximale synostose van radius en ulna (Simpson, 2003; Tartaglia, 2011).

 

Voor het opsporen van het Klinefelter-syndroom dient een karyogram of array analyse te worden ingezet. Beide technieken hebben een gelijke sensitiviteit voor het vrijwel alle varianten van Klinefelter-syndroom (Kim, 2018). Alle jongens met dit syndroom zonder mozaïcisme kunnen op deze wijze worden opgespoord, en ook een groot deel van de jongens met een mozaïek Kliniefelter-syndroom (Ronde, 2016; Ropke, 2017; Kim, 2018). In geval van een blijvende verdenking op een (laaggradig) mozaïcisme kan na een negatieve uitslag van karyogram of array alsnog een karyotypering of FISH in een ander weefsel dan bloed worden verricht (wangslijmvlies, urine of huidbiopt).

 

Kenmerken

Kenmerken op basis waarvan de diagnose Klinefelter-syndroom dient te worden overwogen staan in een tabel vermeld (Bijlage 2H).

 

Groei

Gemiddeld zijn lengte en gewicht van jongens met Klinefelter-syndroom bij geboorte in de laag-normale range. Groeiversnelling wijst vaak in de richting van een endocriene stoornis (secundaire groeistoornis) of Klinefelter-syndroom, waarbij vanaf de leeftijd van 3 jaar, en met name van 5 tot 9 jaar, vaak een groeiversnelling wordt gezien, door een relatief grote toename van de beenlengte (Ratcliffe, 1999; Aksglaede, 2011). De puberteitsgroeispurt is vaak minder uitgesproken, met een relatief minder grote toename van de ruglengte (Chang, 2015). Aksglaede et al beschreven een gemiddelde eindlengte van 184,3 cm (range 168,4 tot 207 cm) (Aksglaede, 2011) en Ratcliffe (1999) een eindlengte van 186, wat zou overeenkomen met een gemiddeld 4-10 cm hogere eindlengte vergeleken met de betreffende populatie-gemiddelden.

 

Puberteit

Het Klinefelter-syndroom leidt in bijna alle gevallen vroeg of laat tot hypergonadotroop hypogonadisme. Dit leidt op zijn beurt weer tot belangrijke symptomen van het Klinefelter-syndroom zoals osteoporose en het metabool syndroom. In het algemeen kan gesteld worden dat de symptomatologie van het Klinefelter-syndroom deels te verklaren is door de chromosomale afwijking en deels door het hypogonadisme.

 

Hypergonadotroop hypogonadisme

Overwogen kan worden om vanaf de leeftijd van 9 à 10 jaar jaarlijks een controle bij de kinderarts te plannen, met lichamelijk onderzoek en bepaling van serum LH, FSH en testosteron. Dit biedt de kinderarts de kans om de jongen met Klinefelter-syndroom en zijn ouders geleidelijk te informeren over de aanvang en de progressie van de puberteit. Zo nodig kan substitutie met testosteron overwogen worden (overleg met kinderarts-endocrinoloog wenselijk).

 

Ontwikkeling

Een grote groep jongens met Klinefelter-syndroom maakt waarschijnlijk een normale ontwikkeling door, en volgt een opleiding in overeenstemming met de gezinsachtergrond. Ernstige mentale retardatie komt niet veel voor. De gegevens uit sommige onderzoeken laten zien dat met extra begeleiding op school de carrièreplanning op de late tienerleeftijd normaal kan zijn en er geen sprake hoeft te zijn van een verhoogde incidentie van gedragsproblemen of psychische problematiek (Nielsen, 1990; Simpson, 2003).

 

0 tot 4 jaar

Behandeling van motorische onhandigheid/motorische problemen door fysiotherapeut. De helft van de jongens heeft een spraak/taalachterstand waarvoor hulp van een logopedist kan worden ingeroepen. Verder kan in samenwerking met de jeugdarts gedacht worden aan speciale peuterspeelzalen en gezinsbegeleiding.

 

4 tot 11 jaar

Ook in deze leeftijdsfase uiten zich de spraak- en taalmoeilijkheden. Er zijn woordvindingsproblemen, moeite met het formuleren van zinnen en vertellen van een verhaal. Driekwart van de jongens heeft moeite met leren lezen (leesapraxie of dyslexie). Er wordt geschat dat 2 tot 5 % van de jongens met dyslexie Klinefelter-syndroom heeft (Geschwind, 2000). Ook een verminderde rekenvaardigheid wordt genoemd in de hogere groepen van het basisonderwijs. Het korte termijn geheugen kan zwak zijn, en er kunnen verschijnselen zijn van verminderde concentratie en snel afgeleid zijn door omgevingsprikkels, al of niet gepaard gaande met hyperactiviteit (Geschwind, 2000). Auditieve informatieverwerking verloopt vaak moeilijk, het leren wordt positief ondersteund door de vaak relatief sterke visuele informatieverwerking, waardoor visuele ondersteuning bij het leren kan helpen (Simpson, 2003). Op de kinderleeftijd maken jongens met Klinefelter-syndroom minder makkelijk vrienden. Zij houden vaak niet zo van sporten en voelen zich motorisch vaak onhandig. Ze kunnen teruggetrokken gedrag vertonen, moeite hebben met veranderingen en faalangstig zijn. Er is moeite om “tussen de regels door te lezen”, woorden worden letterlijk genomen en grappen/woordspelingen slecht begrepen.

 

In de puberteit kan het zelfgevoel verlaagd zijn, ook door lusteloosheid en snelle vermoeidheid. Leerproblemen komen frequent voor (Close, 2015) en kunnen, wanneer niet onderkend en behandeld, tot achterstand op school leiden. Soms worden deze jongens gepest. Eventueel vroegtijdige schoolverlating kan het gevolg zijn. Omdat de eisen vanuit de sociale omgeving toenemen in de puberteit, en de rol van ‘peers’ belangrijker wordt, kan sociale vaardigheidstraining ondersteunend zijn in deze ontwikkelingsfase, gericht op het omgaan met problemen met sociale informatieverwerking. Omdat executieve functies doorrijpen tot ver in de adolescentie, kan neuropsychologisch onderzoek helpen om zorg en ondersteuning op maat te organiseren wanneer er zorgen over gedrag en leren zijn in de puberteit.

 

1.2 47,XYY

Het 47,XYY syndroom heeft een prevalentie van 1 tot 5/10.000. De aandoening is geassocieerd met een verhoogd risico op sociaal-emotionele problemen zoals attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) en autisme spectrum stoornissen. Waarschijnlijk leidt het extra Y chromosoom tot overexpressie van Y-gebonden genen gerelateerd aan hersenontwikkeling en -functie, waardoor het risico op dit fenotype toeneemt (Ross, 2012; Gruchy, 2016).

 

1.3 47,XXX (Triple-X)

De incidentie van het Triple-X syndroom is 1:1000 vrouwen. De diagnose wordt vaak gemist door het gebrek aan specifieke afwijkingen. Patiënten kunnen zich presenteren met hypertelorisme en epicanthusplooien, platvoeten en clinodactylie. Ze vertonen een vertraagde taalontwikkeling en motorische coördinatieproblemen. Ze hebben gemiddeld 10-20 punten IQ verlies, met name op verbaal gebied (Wigby, 2016). De meisjes hebben tot de leeftijd van 4 jaar een normale lengte. Daarna zijn ze groter dan gemiddeld vanwege hun lange benen en bereiken uiteindelijk een lengte in het hoog-normale gebied of net boven +2 SDS. Scoliose komt vanaf de puberteit regelmatig voor. De meisjes worstelen met een laag zelfvertrouwen en hebben psychologische steun en steun op het gebied van gedrag en opleiding nodig. Op volwassen leeftijd hebben zij vaker last van psychoses en persoonlijkheidsproblemen. Prematuur ovarieel falen komt vaker voor dan in de normale populatie (Otter, 2010).

 

1.4 Triple copy SHOX

Het short stature homeobox-containing gen (SHOX) speelt een belangrijke rol in de regulatie van de lengtegroei. Recent werden in een Deense studie van 81 meisjes met een grote lengte 3 meisjes (3,7%) met één extra kopie van SHOX gevonden. Hun lengte-SDS bedroeg 2,87, 3,71 en 3,98 en hun zithoogte/lengte ratio SDS lag met -3,08, -2,00 en -2,18 SDS onder het gemiddelde van de overige meisjes met grote lengte (Upners, 2017). Toekomstig grootschaliger onderzoek is nodig om deze bevinding al of niet te bevestigen.

 

1.5 Fragiele-X-syndroom

Het Fragiele-X-syndroom is een X-gebonden aandoening met een prevalentie van 1:7.000 bij mannen en 1:11.000 bij vrouwen en wordt veroorzaakt door een trinucleotide repeat in het FMR1 gen (onstabiele expansie van een polymorf CGC repeat in de 5’ untranslated regio). Het klassieke beeld van het Fragiele-X syndroom bij jongens bestaat uit een ontwikkelingsachterstand, abnormaal gedrag, autisme spectrum stoornissen, een prominent voorhoofd en kaak, grote oren, macro-orchidisme, mitralisklep prolaps, strabismus en hypermobiliteit van de gewrichten. Heterozygote meisjes kunnen deze kenmerken ook hebben, maar in mindere mate. De groeisnelheid is met name in de prepuberale periode hoger dan normaal, maar normaliseert in de puberteit. Het resulteert uiteindelijk in een normale lengte (Hunter, 2014; O'Byrne, 2017).

 

1.6 Marfan-syndroom

Het Marfan-syndroom (MFS) is een autosomaal dominante aandoening die veroorzaakt wordt door een mutatie in het FBN1 gen, dat codeert voor fibrilline-1, een eiwit dat zich in de extracellulaire matrix van kraakbeen bevindt. De incidentie bedraagt 23,3/100.000 (Chiu, 2014). De lengte op 17-jarige leeftijd in een Frans cohort was bij jongens 191,2±8,4 cm (+2,9 SDS) en bij meisjes: 178,3±7,6 cm (+2,7 SDS) (Benoit, 2017).

 

Ongeveer 25% van de patiënten heeft een “de novo” (dat wil zeggen nieuwe, dus niet overgeërfd van de ouders) mutatie. Het stellen van de diagnose MFS is belangrijk vanwege de aortawortelverwijding die vrijwel altijd op de volwassen leeftijd maar vaak ook al op de kinderleeftijd wordt gezien. De aortawortelverwijding kan uiteindelijk leiden tot een aortadissectie/ruptuur waardoor een acute hartdood kan optreden.

 

Een Deens onderzoek liet in een cohort van 412 volwassen patiënten zien dat in circa 1/3 (n=150) van de gevallen een aorta-afwijking voorkwam die operatie behoefde. Van de 70 patiënten die een dissectie hadden waarvoor acuut ingrijpen noodzakelijk was, werd bij meer dan de helft de diagnose MFS pas op dat moment gesteld (Groth, 2017).

 

De diagnose Marfan-syndroom wordt gesteld op basis van de revised Ghent criteria (Bijlage 2I-1). Bij een positieve familie anamnese voor Marfan-syndroom, een lensluxatie en aortawortel-dilatatie of een systeemscore ≥7 punten, mag de diagnose worden gesteld. Indien er geen positieve familieanamnese is, moet er a) een lensluxatie zijn én een FBN1 mutatie die een aortawortel-dilatatie kan veroorzaken of b) de aanwezigheid van een aortawortel-dilatatie én een lensluxatie of systeemscore ≥7 punten of FBN1 mutatie. De systeem score is aangegeven in Bijlage 2I-2. Uit onderzoek is bekend dat bij kinderen de systeemscore vaak nog niet ≥7 punten is. In de praktijk wordt in expertisecentra voor Marfan-syndroom bij een systeemscore van 3 tot 4 of hoger al een echo van het hart gemaakt en overwogen om een panel in te zetten voor genen voor bindweefselaandoeningen.

 

Men moet erop bedacht zijn dat de revised Ghent criteria niet goed toepasbaar zijn op de Aziatische MFS populatie, bij wie minder vaak lensluxatie en een pectus excavatum/carinatum voorkomen, en ook minder vaak afwijkingen in FBN1. Hierdoor is de kans op onder-diagnosticeren in deze populatie groter (Franken, 2013). Aangezien de cardiale afwijkingen (zowel mate van aortawortel-dilatatie als mitralisprolaps) sneller kunnen verergeren ten opzichte van de niet-Aziatische populatie, is het vaststellen van de diagnose in die bevolking wel degelijk van belang.

 

1.7 Marfan-like syndromen

Deze syndromen kenmerken zich door een marfanoïde habitus: laag gewicht voor de lengte (lage BMI), lange dunne vingers en hypermobiliteit. De belangrijkste aandoeningen zijn (zie ook Bijlage 2A):

 

1.8 Sotos-syndroom

Het Sotos-syndroom wordt veroorzaakt door een haploïnsufficiëntie van het NSD1 gen, meestal de novo. De incidentie bedraagt 1:10.000 tot 1:50.000 (Cole, 1990). Kinderen met het Sotos-syndroom hebben een macrocefalie en een geboortelengte boven de 95e percentiel. Het geboortegewicht is vaak minder hoog. De lengte bevindt zich tot de puberteit meestal boven de 2 SDS, maar de eindlengte bevindt zich meestal aan de bovengrens van normaal. Bijna 75% van de patiënten heeft een voorlopende skeletleeftijd. Daarnaast bestaan er mentale retardatie en faciale kenmerken als een prominerend voorhoofd (frontal bossing), hoge haargrens, prominerende kaak, hoog palatum, dolichocephaly (lang/smal hoofd), antimongoloide oogstand, d.w.z. oogspleten met een tegengestelde hoek als bij Aziaten en Down syndroom (Visser, 2009). Om het stellen van de diagnose te bevorderen kan de Sotos-score (Bijlage 2J) worden gebruikt.

 

2. Secundaire groeistoornissen

2.1 Hyperthyreoïdie

Hyperthyreoïdie is een ziektebeeld dat niet vaak voorkomt op de kinderleeftijd: de incidentie bedraagt 0,9:100.000 beneden de leeftijd van 15 jaar (Williamson, 2010). In 95% van de gevallen is een auto-immuunziekte (Ziekte van Graves) de oorzaak. De meeste verschijnselen en symptomen zijn gelijk aan die bij volwassenen, zoals slaapproblemen, angst, gewichtsverlies, struma, tachycardie en exophtalmus. Er treedt een groeiversnelling op en een versnelde botmaturatie (voorlopende skeletleeftijd), die uiteindelijk kan leiden tot een verminderde eindlengte, met name als de hyperthyreoïdie prepuberaal optreedt. Het serum FT4 is verhoogd en TSH onderdrukt.

 

2.2 Pubertas precox

Geslachtshormonen spelen een belangrijke rol bij de puberteitsspurt. Oestrogenen verhogen de GH-secretie, maar ook de sluiting van de groeischijven. Androgenen worden bij jongens omgezet in oestrogenen en veroorzaken op deze manier (plus een bijdrage van een direct effect van androgenen) de groeispurt en sluiting van de groeischijven. Men spreekt van een pubertas precox als de puberteit intreedt <8 jaar bij meisjes en <9 jaar bij jongens. Bij een centrale pubertas precox (incidentie 20:10.000 bij meisjes, 5:10.000 bij jongens) (Teilmann, 2005) is de hypothalamus-hypofyse-gonaden-as geactiveerd (oorzaken: hydrocephalus, arachnoïdale cyste, hersentumor, meningitis, radiotherapie, trauma, maar meestal idiopathisch bij meisjes). Bij een pseudopubertas precox is er een perifere oorzaak van de pubertas precox (oorzaken: adrenogenitaal syndroom, tumoren van bijnier, ovaria en testikels, McCune-Albright syndroom, exogene geslachtshormonen).

 

2.3 Groeihormoon (GH) overproductie

GH-overproductie is een zeer zeldzame aandoening op de kinderleeftijd, waarvan de incidentie niet precies bekend is. Kinderen met een GH-overproductie vertonen een groeiversnelling, hebben een grote lengte, hyperhidrose, versterkte eeltvorming in de handpalmen, vergroting van handen en voeten, en soms hoofdpijn/visusklachten indien er sprake is van een hypofysetumor met suprasellaire uitbreiding. Het serum IGF-1 is verhoogd, en tijdens een orale glucose tolerantietest is er onvoldoende suppressie van de GH concentratie. GH-overproductie kan onderdeel zijn van een genetische aandoening, zoals X-linked acrogigantisme, McCune-Albright syndroom, Carney complex en MEN1 (Rostomyan, 2015).

 

2.4 Grote lengte ten gevolge van hormoondeficiënties

Alle onderstaande oorzaken zijn zeer zeldzaam, incidenties zijn niet bekend.

 

2.4.1 Familiaire glucocorticoïd deficiëntie

Familiaire glucocorticoid deficiëntie is een zeer zeldzame autosomaal recessieve afwijking die veroorzaakt wordt door een defect van de receptor voor “adrenocorticotropic hormone” (ACTH) dat de glucocorticoid synthese in de bijnier stimuleert. De productie van mineralocorticoiden door de bijnier is normaal. Patiënten presenteren zich op de kinderleeftijd met lage of niet-detecteerbare cortisol en verhoogde ACTH waarden (Elias, 2000; Clark, 2009).

 

2.4.2 Gonadotropine-deficiëntie

Gonadotropine-deficiëntie kan geïsoleerd of gecombineerd met andere hormoon-deficiënties voorkomen. Congenitale vormen gaan vaak gepaard met cryptorchisme en micropenis. Bij de anamnese moet gevraagd worden naar anosmie (Kallmann-syndroom), eventueel gevolgd door nader onderzoek. Aan deze diagnose moet worden gedacht bij primaire of secundaire amenorroe of als de puberteitsontwikkeling stagneert (Boehm, 2015).

 

2.4.3 Oestrogeen-deficiëntie

Oestrogeen-deficiëntie kan optreden bij aromatase-deficiëntie. Aromatase-deficiëntie is een autosomaal recessieve aandoening. Jongens met de aandoening hebben behalve een grote lengte een insulineresistentie.

 

Ook bij XX meisjes met 17-alfa hydroxylase deficiëntie treedt een oestrogeen-deficiëntie op. XY-Individuen met deze aandoening hebben gewoonlijk een vrouwelijk fenotype (en hebben dus een vorm van DSD), en worden soms pas laat gediagnosticeerd (bijvoorbeeld door het ontdekken van een testis in een liesbreuk).

 

Bij beide aandoeningen kunnen patiënten osteoporose ontwikkelen (Rochira, 2009; Bulun, 2014).

 

2.4.4. Oestrogeenreceptor dysfunctie

Patiënten hebben hetzelfde fenotype als de patiënten met een aromatasedeficiëntie. In tegenstelling tot die patiënten, heeft exogeen toedienen van oestrogeen-preparaten geen effect, zodat een extreem grote lengte kan worden bereikt (Smith, 1994).

 

2.5 Obesitas

Hoewel obesitas en grote lengte bij volwassenen niet geassocieerd zijn, bestaat er op de kinderleeftijd een statistisch significante associatie tussen de lengte-SDS en BMI-SDS. Verschillende studies hebben laten zien dat obese kinderen gemiddeld 4 tot 5 cm groter zijn in vergelijking met een controlegroep met een normaal gewicht. Ze vertonen een groeiversnelling met een versnelde skeletleeftijd (de Groot, 2017) en vaak een vroege puberteit. Hierdoor bereiken ze meestal een normale eindlengte (Johnson, 2012).

 

3. Idiopatisch Grote Lengte (Idiopathic Tall Stature (ITS)

Deze diagnostische term is in feite een non-diagnose; het geeft alleen maar aan dat geen werkelijke (specifieke) diagnose bekend is.

 

3.1 Familiair grote lengte

Familiair grote lengte is de meest voorkomende oorzaak van grote lengte. De arbitraire definitie is een lengte-SDS binnen de range rondom de TH (+/- 1,6 SD). Voor het stellen van deze diagnose is de familieanamnese zeer belangrijk, met name de lengte van de ouders (op basis hiervan wordt de TH berekend) en het moment van het begin van hun puberteit. Maar ook de ziektegeschiedenis van de ouders is informatief omdat één van de ouders een erfelijke aandoening kan hebben waardoor bij hem/haar een grote lengte bestaat (bijvoorbeeld Marfan-syndroom). Het is belangrijk dat er een onderscheid wordt gemaakt tussen een niet-pathologische dan wel pathologische oorzaak van de grote lengte. Naast een goede (familie-)anamnese, met ook aandacht voor zwangerschapsduur en geboortegewicht/lengte, moet men zich bij het lichamelijk onderzoek richten op de kenmerken van de meest voorkomende syndromen die met een grote lengte gepaard gaan (Bijlage 2F). Een volledige groeicurve is essentieel voor het beoordelen of een lengtegroei abnormaal is of niet. Groeiversnelling wijst vaak op een endocriene stoornis.

 

3.2 Non-familiair grote lengte

Men spreekt van idiopathisch non-familiair grote lengte als de lengte-SDS van het kind niet alleen>+2 is voor de populatie, maar ook>1,6 SD hoger is dan de TH-SDS. Hierbij wordt geadviseerd aanvullend onderzoek te verrichten volgens het beslisschema (Bijlage 2D). Bij een lengte-SDS>3 of een lengte-SDS minus TH-SDS>2,5 adviseert de werkgroep het kind te verwijzen naar een endogenetica poli specifiek voor groeistoornissen (gecombineerd spreekuur van kinderendocrinoloog en klinisch geneticus) dan wel landelijk expertisecentrum voor groeistoornissen, zodat een pathologische oorzaak van de grote lengte eventueel uitgesloten kan worden door middel van een op whole exome sequencing (WES) gebaseerd specifiek gen-panel voor groeistoornissen, dan wel trio WES (analyse van het exoom van het kind in vergelijking met dat van beide ouders). Evenals bij familiair grote lengte dient bij een overmatige eindlengtevoorspelling de mogelijkheid van epifysiodese overwogen en besproken te worden.

 

3.3 Constitutional Advancement of Growth (CAG) (“vroege rijper”)

Dit betreft kinderen die snel groeien in de eerste 2 tot 4 levensjaren zonder tekenen van puberteit of obesitas gevolgd door stabilisatie van de lengte SDS (die zich dan gewoonlijk boven de TH-range en populatie-range bevindt) tot het begin van de puberteit, die gewoonlijk (relatief) vroeg begint. De skeleleeftijd loopt voor. Dit beeld wordt als het spiegelbeeld beschouwd van constitutionele trage groei en puberteit en wordt vaak gezien bij kinderen die later pubertas precox en/of obesitas ontwikkelen. De volwassen lengte is normaal (Papadimitriou, 2010). CAG behoort mogelijk tot het spectrum van idiopathische pubertas precox.

 

Management van Idiopathisch grote lengte (ITS)

Kinderen met de familiaire of non-familiare vormen van ITS en hun ouders maken zich vaak bezorgd dat ze een extreme eindlengte zullen bereiken, en vragen advies of daar eventueel iets aan te doen is. De kinderarts zal daarom gewoonlijk een eindlengtepredictie doen en informatie verschaffen over behandelingsmogelijkheden.

 

Eindlengtepredictie

Behalve het vaststellen of er al dan niet een pathologische oorzaak is voor de grote lengte, is het maken van een eindlengtepredictie (eindlengtevoorspelling) op basis van de groeicurve, de lengte van de ouders en een skeletleeftijd (bepaling volgens Greulich & Pyle) (Greulich, 1959) van belang. Uiteraard neemt de betrouwbaarheid van een eindlengtepredictie toe naarmate de (skelet)leeftijd ouder is. Bij een te verwachte eindlengte >185 cm bij meisjes en >200 cm bij jongens moet (opnieuw) een eindlengtepredictie worden gedaan bij een lengte van 170 cm bij meisjes en jongens bij 185 cm bij jongens. Als de puberteit trager verloopt dan normaal kan de eindlengte hoger uitkomen dan oorspronkelijk werd voorspeld. Er moet dus aandacht zijn voor het tempo van de puberteit.

 

Bij jongens met een grote lengte blijkt de eindlengtepredictie aan de hand van de tabellen van Bayley & Pinneau (Bayley, 1952) gemiddeld circa 2,5 cm hoger te zijn (met een SD van 4,3 cm) dan de werkelijk bereikte eindlengte, in tegenstelling tot een gemiddeld accurate voorspelling bij meisjes (met een SD van 4,6 cm) (Drop, 1998). In Nederland is lange tijd de eindlengtepredictie volgens De Waal gebruikt (Drop, 1998). Deze is echter gebaseerd op een verouderde formule van de TH (lengte ouders plus of min 12 cm]/2, plus 3 cm als correctie voor de seculaire trend). Het cohort kinderen waarop de formule was berekend leefde in een tijd dat er inderdaad nog een positieve seculaire trend aanwezig was. Inmiddels is sinds 1997 echter geen seculaire trend meer waarneembaar bij kinderen van Nederlandse afkomst en wordt een verbeterde formule voor de TH gebruikt waarin gecorrigeerd wordt voor correlaties tussen lengtes van beide ouders en de correlatie tussen de lengte van het kind en die van de ouders (zie inleiding). De werkgroep meent, in overleg met dr. De Waal, dat deze formule niet is om te zetten naar een valideerbare predictieformule voor lange kinderen in de huidige tijd.

 

Een andere methode betreft die van BoneXpert, die gebruikt maakt van de skeletleeftijd van Greulch & Pyle en waarbij de eindlengte automatisch wordt berekend (Martin, 2016). De BoneXpert voorspelling laat in een normale populatie (dus geen kinderen met grote lengte!) van jongens van 6-15 jaar en meisjes van 6-13 jaar geen bias zien bij jongens en een 0,8 cm onderpredictie bij meisjes, met een SD van respectievelijk 2,8 en 3,1 cm (Martin, 2016).

 

Voor een eindlengtepredictie moet een kind tijdig naar een kinderarts worden verwezen. Het advies aan de jeugdarts en huisarts is om meisjes uiterlijk in te sturen bij een lengte van 170 cm en jongens bij 185 cm.

 

Consequenties voor behandeling

Groeiremming met behulp van hoge doses geslachtshormonen behoort tot het verleden (Hendriks, 2010; Hendriks, 2011). Percutane epifysiodese beiderzijds is in Nederland de enige gebruikte methode om een eindlengtereductie te bewerkstelligen (Goedegebuure, 2018; Hindmarsh, 2018). Hiertoe moet een kind verwezen worden naar een orthopaed, die ervaring heeft met deze ingreep. Bij twijfel over de eindlengtepredictie, wordt geadviseerd eerst te overleggen met een kinderarts-endocrinoloog. Bij verwijzing naar de orthopaed dienen de groeigegevens, de lichaamsverhoudingen, de lengte van de ouders, de skeletleeftijd en de verwachte eindlengte te worden meegestuurd. Preoperatief wordt door de orthopaed aanvullend een röntgenopname van de been-as en knieën gemaakt, waarop de stand van de benen en de mate van sluiting van de groeischijven van het distale femur en de proximale tibia goed te beoordelen zijn. Peroperatief wordt de groeischijf van het distale femur en de proximale tibia geïdentificeerd middels doorlichting. Per been wordt via twee kleine laterale incisies met een 6 millimeter boor de percutane epifysiodese verricht. De patiënt krijgt postoperatief pijnstilling via een epiduraalkatheter of een PCA-pomp, aangevuld met pijnstilling volgens de WHO-pijnladder. De patiënten worden postoperatief op 2, 6 en 26 weken teruggezien op de polikliniek. Twee weken postoperatief vindt er een wondcontrole plaats. Na 6 weken wordt er een röntgenfoto gemaakt van de knieën, om te beoordelen of de groeischijven gesloten zijn. Een half jaar na de operatie wordt een been-as röntgenopname verricht om te beoordelen of er een eventuele standsafwijking is ontstaan. De resultaten van de operaties die op deze wijze zijn uitgevoerd blijken veilig te zijn, terwijl het aantal complicaties zeer beperkt is (Goedegebuure, 2018). Bij een overmatige eindlengtevoorspelling (boven 185 cm bij meisjes en boven 200 cm bij jongens) bij een skeletleeftijd waarop een accurate eindlengtepredictie kan worden berekend) en indien de groeischijven rondom de knie nog voldoende open zijn, dient de mogelijkheid van deze ingreep overwogen en besproken te worden, maar bij jongens wordt vrijwel nooit epiphysiodese uitgevoerd bij een lengte <205 cm. Met deze ingreep kan een eindlengtereductie van circa 1/3 van de nog verwachte groei worden bereikt (Benyi, 2010; Goedegebuure, 2018).

 

Literatuur

Aksglaede L, Skakkebaek NE, Almstrup K, et al. Clinical and biological parameters in 166 boys, adolescents and adults with nonmosaic Klinefelter syndrome: a Copenhagen experience. Acta Paediatr. 2011;100(6):793-806. PMID: 21362037.

Aksglaede L, Link K, Giwercman A, et al. 47,XXY Klinefelter syndrome: clinical characteristics and age-specific recommendations for medical management. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2013;163C(1):55-63. PMID: 23345262.

Barabas AP. Vascular complications in the Ehlers-Danlos syndrome, with special reference to the "arterial type" or Sack's syndrome. J Cardiovasc Surg (Torino). 1972;13(2):160-167. PMID: 5034837.

Bayley NB, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age. J Pediatr. 1952;40:423-441. PMID: 14918032

Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, et al. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet. 1998;77(1):31-37. PMID: 9557891.

Benoist G. Skeletal Evolution in Marfan Syndrome: Growth Curves From French National Cohort. Pediatr Res. 2017.

Benyi E, Berner M, Bjernekull I, et al. Efficacy and Safety of Percutaneous Epiphysiodesis Operation around the Knee to Reduce Adult Height in Extremely Tall Adolescent Girls and Boys. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:740629. PMID: 21151661.

Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism--pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547-564. PMID: 26194704.

Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):622-626. PMID: 12574191.

Bulun SE. Aromatase and estrogen receptor alpha deficiency. Fertil Steril. 2014;101(2):323-329. PMID: 24485503.

Callewaert B, Malfait F, Loeys B, et al. Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22(1):165-189. PMID: 18328988.

Chang S, Skakkebaek A, Trolle C, et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome--multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):E508-517. PMID: 25514102.

Chiu HH, Wu MH, Chen HC, et al. Epidemiological profile of Marfan syndrome in a general population: a national database study. Mayo Clin Proc. 2014;89(1):34-42. PMID: 24388020.

Clark AJ, Chan LF, Chung TT, et al. The genetics of familial glucocorticoid deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):159-165. PMID: 19500760.

Close S, Fennoy I, Smaldone A, et al. Phenotype and Adverse Quality of Life in Boys with Klinefelter Syndrome. J Pediatr. 2015;167(3):650-657. PMID: 26205184.

Cole TR, Hughes HE. Sotos syndrome. J Med Genet. 1990;27(9):571-576. PMID: 2231650.

de Groot CJ, van den Berg A, Ballieux B, et al. Determinants of Advanced Bone Age in Childhood Obesity. Horm Res Paediatr. 2017;87(4):254-263. PMID: 28365712.

Drop, de Waal WJ, de Muinck Keizer-Schrama SMPF. Sex Steroid Treatment of Constitutionally Tall Stature. Endocr Rev 1999;19(5):540–558. PMID: 9793756

Elias LL, Huebner A, Metherell LA, et al. Tall stature in familial glucocorticoid deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53(4):423-430. PMID: 11012566.

Erfocentrum. Erfelijkheid Amersfoort: Erfocentrum. (cited 2018 2018 April 6). Available from: www.erfelijkheid.nl. 2011.

Franken R, den Hartog AW, van de Riet L, et al. Clinical features differ substantially between Caucasian and Asian populations of Marfan syndrome. Circ J. 2013;77(11):2793-2798. PMID: 23986082.

Geschwind DH, Boone KB, Miller BL, et al. Neurobehavioral phenotype of Klinefelter syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000;6(2):107-116. PMID: 10899803.

Goedegebuure WJ, Jonkers F, Boot AM, et al. Long-term follow-up after bilateral percutaneous epiphysiodesis around the knee to reduce excessive predicted final height. Arch Dis Child. 2018;103(3):219-223. PMID: 29030385.

Greulich WW, Pyle SJ. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. 2 ed. California: Stanford University Press; 1959.

Groth KA, Stochholm K, Hove H, et al. Aortic events in a nationwide Marfan syndrome cohort. Clin Res Cardiol. 2017;106(2):105-112. PMID: 27550511.

Gruchy N, Blondeel E, Le Meur N, et al. Pregnancy outcomes in prenatally diagnosed 47, XXX and 47, XYY syndromes: a 30-year French, retrospective, multicentre study. Prenat Diagn. 2016;36(6):523-529. PMID: 27018091.

Hendriks AE, Boellaard WP, van Casteren NJ, et al. Fatherhood in tall men treated with high-dose sex steroids during adolescence. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5233-5240. PMID: 20826589.

Hendriks AE, Laven JS, Valkenburg O, et al. Fertility and ovarian function in high-dose estrogen-treated tall women. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):1098-1105. PMID: 21289262.

Hindmarsh PC. Long-term follow-up after bilateral percutaneous epiphysiodesis around the knee to reduce excessive predicted final height. Arch Dis Child. 2018;103(3):207-208. PMID: 29127098.

Hunter J, Rivero-Arias O, Angelov A, et al. Epidemiology of fragile X syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J Med Genet A. 2014;164A(7):1648-1658. PMID: 24700618.

Johnson W, Stovitz SD, Choh AC, et al. Patterns of linear growth and skeletal maturation from birth to 18 years of age in overweight young adults. Int J Obes (Lond). 2012;36(4):535-541. PMID: 22124455.

Kim SY, Lee BY, Oh AR, et al. Clinical, Hormonal, and Genetic Evaluation of Idiopathic Nonobstructive Azoospermia and Klinefelter Syndrome Patients. Cytogenet Genome Res. 2018. PMID: 29466784.

Kuechler A, Altmuller J, Nurnberg P, et al. Exome sequencing identifies a novel heterozygous TGFB3 mutation in a disorder overlapping with Marfan and Loeys-Dietz syndrome. Mol Cell Probes. 2015;29(5):330-334. PMID: 26184463.

Martin DD, Schittenhelm J,Thodberg HH. Validation of adult height prediction based on automated bone age determination in the Paris Longitudinal Study of healthy children. Pediatr Radiol (2016) 46:263–269. PMID: 26573823

Moline J, Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2: an overview. Genet Med. 2011;13(9):755-764. PMID: 21552134.

Nielsen J. Follow-up of 25 unselected children with sex chromosome abnormalities to age 12. Birth Defects Orig Artic Ser. 1990;26(4):201-207. PMID: 2090318.

NKV. Leidraad Syndroom van Klinefelter (cited 2018 2018 April 6). Available from: https://klinefelter.nl/leidraad-syndroom-van-klinefelter/. 2018.

O'Byrne JJ, Sweeney M, Donnelly DE, et al. Incidence of Fragile X syndrome in Ireland. Am J Med Genet A. 2017;173(3):678-683. PMID: 28157260.

Otter M, Schrander-Stumpel CT, Curfs LM. Triple X syndrome: a review of the literature. Eur J Hum Genet. 2010;18(3):265-271. PMID: 19568271.

Palermo GD, Schlegel PN, Hariprashad JJ, et al. Fertilization and pregnancy outcome with intracytoplasmic sperm injection for azoospermic men. Hum Reprod. 1999;14(3):741-748. PMID: 10221707.

Papadimitriou A, Nicolaidou P, Fretzayas A, et al. Clinical review: Constitutional advancement of growth, a.k.a. early growth acceleration, predicts early puberty and childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4535-4541. PMID: 20610589.

Pina-Neto JM, Carrara RC, Bisinella R, et al. Somatic cytogenetic and azoospermia factor gene microdeletion studies in infertile men. Braz J Med Biol Res. 2006;39(4):555-561. PMID: 16612480.

Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child. 1999;80(2):192-195. PMID: 10325742.

Rochira V, Carani C. Aromatase deficiency in men: a clinical perspective. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(10):559-568. PMID: 19707181.

Ronde P, Swaab H, Giltay JC. Leidraad Klinefeltersyndroom. Nederlandse Klinefelter Vereniging2016.

Ropke A, Tuttelmann F. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Aberrations of the X chromosome as cause of male infertility. Eur J Endocrinol. 2017;177(5):R249-R259. PMID: 28611019.

Ross JL, Roeltgen DP, Kushner, H et al. Behavioral and social phenotypes in boys with 47,XYY syndrome or 47,XXY Klinefelter syndrome. Pediatrics. 2012;129(4):769-778. PMID: 22412026.

Rostomyan L, Daly AF, Petrossians P, et al. Clinical and genetic characterization of pituitary gigantism: an international collaborative study in 208 patients. Endocr Relat Cancer. 2015;22(5):745-757. PMID: 26187128.

Schwartz CE, Tarpey PS, Lubs HA, et al. The original Lujan syndrome family has a novel missense mutation (p.N1007S) in the MED12 gene. J Med Genet. 2007;44(7):472-477. PMID: 17369503.

Simpson JL, de la Cruz F, Swerdloff RS, et al. Klinefelter syndrome: expanding the phenotype and identifying new research directions. Genet Med. 2003;5(6):460-468. PMID: 14614399.

Smith EP, Boyd J, Frank GR, et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med. 1994;331(16):1056-1061. PMID: 8090165

Stemkens D, Roza T, Verrij L, et al. Is there an influence of X-chromosomal imprinting on the phenotype in Klinefelter syndrome? A clinical and molecular genetic study of 61 cases. Clin Genet. 2006;70(1):43-48. PMID: 16813603.

Tartaglia N, Ayari N, Howell S, et al. 48,XXYY, 48,XXXY and 49,XXXXY syndromes: not just variants of Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011;100(6):851-860. PMID: 21342258.

Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK, et al. Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiologic study based on national registries. Pediatrics. 2005;116(6):1323-1328. PMID: 16322154.

Tuncbilek E, Alanay Y. Congenital contractural arachnodactyly (Beals syndrome). Orphanet J Rare Dis. 2006;1:20. PMID: 16740166.

Upners EN, Jensen RB, Rajpert-De Meyts E, et al. Short stature homeobox-containing gene duplications in 3.7% of girls with tall stature and normal karyotypes. Acta Paediatr. 2017;106(10):1651-1657. PMID: 28667773.

Van Buggenhout G, Fryns JP. Lujan-Fryns syndrome (mental retardation, X-linked, marfanoid habitus). Orphanet J Rare Dis. 2006;1:26. PMID: 16831221.

Visser R, Kant SG, Wit JM, et al. Overgrowth syndromes:from classical to new. Pediatr Endocrinol Rev. 2009;6(3):375-394. PMID: 19396024

Wigby K, D’Epagnier C, Howell S, et al. Expanding the phenotype of triple X syndrome: A comparison of prenatal versus postnatal diagnosis. Am J Med Genet Part A 2016;170A:2870–2881. PMID: 27644018

Wikstrom AM, Painter JN, Raivio T, et al. Genetic features of the X chromosome affect pubertal development and testicular degeneration in adolescent boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(1):92-97. PMID: 16817826.

Williamson S, Greene SA. Incidence of thyrotoxicosis in childhood: a national population based study in the UK and Ireland. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(3):358-363. PMID: 19769613.