Bijlage 1T

Toelichting bij het advies m.b.t. de interpretatie van het serum IGF-1 in de screenings-fase (zoals beschreven in Bijlage 1S)

 

1. Inleiding

In de in november 2018 geautoriseerde richtlijn wordt aanbevolen om in het kader van de laboratorium-screening van kinderen die worden verwezen naar de kinderarts in verband met kleine lengte en/of groeiafbuiging (verder afgekort als “groeiachterstand”) IGF-1 en bij kinderen jonger dan 3 jaar ook IGFBP-3 te bepalen. In de autorisatiefase werd door diverse kinderartsen aangegeven dat de richtlijn geen aanbeveling bevatte bij welk afkappunt van IGF-1 verder onderzoek in de vorm van groeihormoon (GH) stimulatietesten dienen te worden verricht. Om deze vraag te beantwoorden is de onderhavige bijlage opgesteld, na uitvoerig overleg met leden van de Sectie Endocrinologie van de NVK en de Adviesgroep Groeihormoon van de NVK.

 

2. Definities, subcategorieën en mate van onzekerheid van GHD

Een lage GH secretie is causaal geassocieerd met een syndroom van groeiachterstand, normale lichaamsproporties met een relatief groot hoofd, veranderingen van de lichaamssamenstelling (afname spierweefsel, toename vetmassa) en functionele afwijkingen (bv hypoglycaemie) (Wit, 2007; Quigley, 2016). Omdat het om praktische en financiële redenen moeilijk is om de spontane GH secretie te meten over 24 uur, wordt gewoonlijk een GH stimulatietest (GH provocatietest) uitgevoerd, hoewel de betrouwbaarheid daarvan omstreden is (Rosenfeld, 1995). Ook lage serumspiegels van GH-afhankelijke eiwitten (IGF-1 en IGFBP-3) kunnen niet worden beschouwd als “gouden standaard”.

Groeihormoon-deficiëntie (GHD) kan onderverdeeld in een verworven vorm en niet-verworven (congenitale) vorm. De verworven vorm wordt gewoonlijk veroorzaakt door ruimte-innemende processen (bv tumoren, zoals craniopharyngioom), maar kan ook het gevolg zijn van trauma capitis, infecties, bestraling, histiocytose of vaatafwijkingen (Quigley, 2016; Ranke, 2018). De congenitale vorm wordt onderverdeeld in drie subgroepen. De eerste subgroep is een (vrijwel) zekere vorm van congenitale GHD met een objectief aantoonbare oorzaak, bv als GHD is geassocieerd met cerebrale of faciale malformaties, anatomische hypofyse/hypothalame stoornissen op een MRI, andere hypofysefunctiestoornissen of met bekende genetische oorzaken van GHD, zoals mutaties van GH1, GHRHR of GHSR bij geïsoleerde GHD (IGHD) en van diverse transcriptiefactoren bij “multiple pituitary hormone deficiency” (MPHD). Deze groep wordt afgekort als cGHD (Ranke, 2018). De tweede en meest voorkomende subgroep is idiopathisch geïsoleerde GHD (IIGHD), kinderen bij wie het groeipatroon, serum IGF-1 en de GH piek in GH stimulatietesten wijzen op GHD, zonder aanwijsbare oorzaak. De derde subgroep is GH-neurosecretoire dysfunctie, gewoonlijk afgekort als NSD, waarbij het klinisch beeld en een laag serum IGF-1 verdacht zijn voor GHD, maar de GH stimulatietesten een normale GH piek laten zien, terwijl de spontane GH secretie laag is (of aangenomen wordt laag te zijn).

Verworven GHD en cGHD kunnen met relatief hoge zekerheid worden gediagnosticeerd, maar dit geldt niet voor IIGHD en NSD. Her-testen van de hypofyse-groeihormoon-as in de puberteit of bij het bereiken van de eindlengte van patiënten die op de kinderleeftijd werden gediagnosticeerd als IIGHD levert in veel gevallen een normale GH provocatietest op (Darendeliler, 2004; Bizzarri, 2015; Penta, 2019). Retrospectief wordt in dergelijke gevallen gewoonlijk geconcludeerd dat de initiële GH provocatietesten een vals-positieve uitslag had laten zien, hoewel een transiënte vorm van GHD niet uit te sluiten is. Deze kinderen reageren echter gewoonlijk goed op GH-behandeling (Spiliotis, 1984). NSD is moeilijk te bewijzen omdat het verrichten van een 24-uurs GH-profiel in vrijwel alle kinderendocrinologische centra in de wereld niet haalbaar is.

 

3. Diagnostische aanpak om GHD aan te tonen of uit te sluiten

Het diagnostisch proces dient erop gericht te zijn om in de groep kinderen die worden verwezen in verband met kleine lengte of groeivertraging alle kinderen met een verworven vorm of met cGHD zo snel mogelijk te diagnosticeren en te behandelen. Daarnaast staat de clinicus voor de uitdaging om bij overige kinderen zo goed mogelijk het onderscheid te maken tussen IIGHD of NSD versus andere oorzaken van trage groei, dan wel een onbekende oorzaak. Kleine lengte zonder bekende oorzaak wordt in de internationale literatuur aangeduid als “Idiopathic Short Stature” (ISS). Het is vooral moeilijk om IIGHD te onderscheiden van de non-familiaire vorm van ISS met vertraagde ontwikkeling (Wit, 2007; Cohen, 2008; Quigley, 2016). Veel van de kinderen met groeiachterstand die zich later presenteren met vertraagde puberteit vertonen prepubertair een lage groeisnelheid (afname van lengte SDS) (Rekers-Mombarg, 1997; Reinehr, 2019). De diagnose Constitutional Delay of Growth and Puberty” (CDGP) kan pas met zekerheid worden gesteld als de puberteit werkelijk laat begint (start stadium M2 >13 jaar, start stadium G2>14 jaar). CDGP wordt in de internationale classificatie (Quigley, 2016) als een subgroep van ISS beschouwd.

Om de waarschijnlijkheid in te schatten van GHD (in vergelijking met een andere of onbekende oorzaak) kan de clinicus de volgende stappen nemen:

  1. zich bewust zijn van de algemene prevalentie van GHD bij verwezen kinderen in het betreffende ziekenhuis;
  2. de individuele voorafkans op GHD schatten op basis van diagnostische signalen uit anamnese, lichamelijk onderzoek, groeipatroon, laboratoriumscreening en skeletleeftijd;
  3. bepalen van serum IGF-1 en (bij kinderen <3 jaar) IGFBP-3, en de uitslag interpreteren met inachtneming van leeftijd, geslacht, puberteitsstadium en body mass index (BMI);  
  4. berekenen van de achterafkans op basis van voorafkans en IGF-1 uitslag (al of niet met IGFBP-3); hierover later meer in paragraaf 5 en 7, zie ook Bijlage 1S;
  5. bij voldoende hoge achterafkans GH-stimulatietesten uitvoeren;
  6. als de uitslag van de GH-stimulatietest GHD aantoont, een MRI maken van het hypothalamus-hypofyse gebied (in speciale gevallen kan ook genetisch onderzoek worden overwogen);
  7. als de GH piek normaal is bij een laag IGF-1 kan in overleg met de kinderendocrinoloog een IGF-1 generatie-test worden overwogen (om een onderscheid te maken tussen zeldzame syndromen met ofwel normale dan wel lage/afwezige gevoeligheid voor GH); eventueel kan genetisch onderzoek worden ingezet.

In deze bijlage zullen alleen de eerste vier stappen worden besproken. Voor de overige stappen wordt verwezen naar betreffende landelijke richtlijnen en de literatuur (Grimberg, 2016; Ranke, 2018; Collett-Solberg, 2019).

 

4. Prevalentie van GHD en subcategorieën.

De prevalentie van GHD in de algemene populatie kinderen is onzeker, met schattingen variërend van 1:3.400 tot 1:30.000 (Rona, 1977; Vimpani, 1977; Lindsay, 1994; Thomas, 2004; Schweizer, 2010). Als men uitgaat van een prevalentie van 1:5000 en aanneemt dat vrijwel alle gevallen zich presenteren bij een lengte SDS<-2, zou de prevalentie van GHD bij kinderen met kleine lengte ongeveer 1% zijn.

De gerapporteerde prevalentie van GHD bij kinderen die zijn verwezen in verband met groeiachterstand varieert ook sterk. In Nederlandse studies was deze 0.5-3% (Grote, 2008; Stalman, 2015; Stalman, 2016) (Bijlage 1C van deze richtlijn) en in andere landen tussen 0 en 23% (Bijlage 1D van deze richtlijn). Voor de huidige analyse zijn we uitgegaan van een algemene prevalentie bij verwezen kinderen van 2%, in overeenstemming met een recente publicatie (Inoue-Lima, 2019). Het is echter aannemelijk dat dit percentage verschillend is voor algemene en academische ziekenhuizen. Verworven GHD is volgens de werkgroep zeldzaam (percentages ontbreken). Binnen de groep congenitale GHD was in Tübingen 19% geassocieerd met additionele afwijkingen die GHD vrijwel zeker maken (cGHD), 72% idiopathisch geïsoleerd (IIGHD) en 9% NSD (Ranke, 2018).

 

5. Inschatting van de individuele voorafkans op GHD

Op basis van een volledige diagnostische work-up van het kind (anamnese, lichamelijk onderzoek, groeipatroon, algemeen laboratoriumonderzoek en skeletleeftijd) kan een inschatting worden gemaakt van de individuele klinische voorafkans op GHD. Relevante diagnostische signalen zijn hieronder weergegeven. Het relatieve gewicht van de diverse signalen is waarschijnlijk verschillend, maar hierover zijn geen objectieve gegevens beschikbaar. Signalen die op basis van klinische ervaring van de werkgroepleden een relatief hoog gewicht hebben zijn in onderstaande lijsten, en in de overzichtstabel in Bijlage 1S, met een asterisk aangegeven.

 

Positieve signalen voor GHD:

 

Additionele positieve signalen voor cGHD:

 

Additionele positieve signalen voor verworven GHD:

 

Negatieve signalen voor GHD:

 

Op basis van de balans tussen positieve en negatieve signalen kan de clinicus de voorafkans op GHD bepalen bij een individuele patiënt. Deze voorafkans is uiteraard een continuum en subjectief. Na het beschikbaar komen van de uitslag van het serum IGF-1 (en eventueel IGFBP-3) kan deze worden geïnterpreteerd tegen de achtergrond van de voorafkans.

Voor praktische doeleinden zijn door ons (arbitrair) vijf categorieën onderscheiden:

  1. Hoge voorafkans (tenminste ≈50%): meerdere positieve signalen (in het algemeen of voor verworven GHD of cGHD) en ontbreken van negatieve signalen
  2. Matige (≈20%) voorafkans: enige positieve signalen voor GHD, geen negatieve signalen.
  3. vrij lage (≈10%) voorafkans: weinig positieve signalen voor GHD en geen negatieve signalen.
  4. Lage (≈5%) voorafkans: weinig positieve signalen en tenminste 1 negatief signaal voor GHD.
  5. zeer lage (≤≈2%) voorafkans: geen positieve signalen en/of ≥1 negatieve signalen voor GHD; dit is (minder dan) de geschatte gemiddelde prevalentie van GHD bij kinderen die het spreekuur bezoeken i.v.m. kleine lengte.

Bij een hoge voorafkans van GHD zal in veel gevallen al direct een MRI van het hypofyse/ hypothalamusgebied worden verricht, vooral bij pasgeborenen en bij klinische verdenking op verworven GHD. In de categorieën 2-5 is het onderscheid tussen GHD en ISS met trage puberteit (CDGP) (en uitval hypothalamus-hypofyse-gonadenas) moeilijk te maken.

Bij pasgeborenen met klinische en biochemische kenmerken van hypothalame/hypofysaire deficiëntie is een afwijkende MRI in combinatie met een verlaagde random GH waarde van <20 mU/l in de eerste levensweek al voldoende om de diagnose GHD te stellen; een GH stimulatietest is bij die pasgeborenen niet nodig (Binder, 2010). Een laag serum IGF-1 geeft ondersteuning aan de diagnose, maar de specificiteit hiervan is laag op die leeftijd. Een laag IGFBP-3 (<-2.0 SDS) heeft op jonge leeftijd theoretisch een betere specificiteit dan een laag IGF-1, omdat de ondergrens van de referentierange ruim boven de gevoeligheid van de assay ligt, in tegenstelling tot die van IGF-1. In het algemeen lijkt overigens de specificiteit van een IGFBP-3 <-2 SDS hoger te zijn dan die van een IGF-1 afkapwaarde van -2 SDS (Sizonenko, 2001; Shen, 2015; Blum, 2018; Collett-Solberg, 2019).

Ook bij klinische verdenking op verworven GHD door een ruimte-innemend proces in cerebro wordt direct een MRI verricht (naast diagnostiek naar de hypothalame/hypofysaire functionaliteit), op basis waarvan al of niet neurochirurgische/oncologische behandeling wordt ingezet. Na neurochirurgische ingrepen of na het beëindigen van de oncologische behandeling wordt opnieuw diagnostiek naar de hypothalame/hypofysaire functionaliteit verricht. In het algemeen geldt echter dat een MRI van de hypofyse/hypothalamus regio pas wordt verricht nadat de diagnose GHD is gesteld.

Bij de follow-up van neuro-oncologische patiënten, waarbij de kans op het ontstaan van GHD verhoogd is, wordt in een internationale richtlijn geadviseerd om bij klinische verdenking een GH stimulatietest te verrichten om GHD aan te tonen dan wel waarschijnlijk te maken, ongeacht de uitslag van serum IGF-1; bij dergelijke patiënten blijkt IGF-1 een geringe sensitiviteit te hebben (Sklar, 2018). Indien meerdere hypofysaire assen zijn aangedaan, is de voorafkans op GHD zeer hoog, hoewel men desondanks een GH stimulatietest kan verrichten ter bevestiging van de diagnose GHD.

 

6. Interpretatie van serum IGF-1 gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en puberteitsstadium, met inachtneming van body mass index SDS

Serum IGF-1 is behalve van de GH-secretie afhankelijk van diverse biologische factoren, zoals voedingstoestand, leeftijd, geslacht en puberteitsstadium. Daarnaast zijn er ook analytische factoren. In Nederland worden verschillende assays gebruikt, met een inter-assay variatie van 5-20%. Deze inter-assay variatie wordt voor een belangrijk deel opgeheven doordat de laboratoria in ons land de IGF-1 concentraties harmoniseren (op dit moment op één concentratie niveau en in de toekomst op meerdere concentratieniveaus). Aangezien er ook enige intra-assay variatie bestaat (in de orde van 3-8%, (Bidlingmaier, 2014; Ranke, 2018)), is het vooral bij onzekerheid over de consequenties voor verder onderzoek aan te raden om IGF-1 opnieuw te bepalen in een tweede bloedmonster. In verband met de verschillende assays en referentiegegevens die in Nederland worden gebruikt wordt geadviseerd om uit te gaan van de SDS waarden die door het betreffende laboratorium worden vermeld, geen online calculators te gebruiken en tijdens follow-up de zelfde laboratorium methode te gebruiken.

Voor een adequate interpretatie van de uitslag van de serum IGF-1 concentratie, dient ten eerste IGF-1 als SDS te worden uitgedrukt voor leeftijd en geslacht. Hiervoor zijn uiteraard referentiegegevens nodig op basis van een voldoende grote normale populatie, waarbij de zelfde assay is gebruikt.

Men neemt aan dat voor prepubertaire kinderen in de leeftijdsrange waarin de puberteit gewoonlijk nog niet is opgetreden, IGF-1 SDS als zodanig kan worden berekend. De bovenlimiet van deze leeftijdsrange is echter arbitrair. De werkgroep heeft een voorkeur voor de leeftijd die overeenkomt met de 10de percentiel van de leeftijd waarop de puberteit begint in de populatie (9 jaar bij meisjes en 10 jaar bij jongens), terwijl andere onderzoekers een afkappunt van 8 respectievelijk 9 jaar hebben voorgesteld (Inoue-Lima, 2019).

Met betrekking tot correctie voor puberteitsstadium is de situatie meer complex. Als een assay wordt gebruikt waarvoor referentieranges beschikbaar zijn per puberteitsstadium, kan de IGF-1 SDS worden berekend per puberteitsstadium. Hierbij dient men zich te realiseren dat de referentieranges waarschijnlijk verschillen tussen de verschillende assays. Op dit moment zijn alleen voor de iSYS assay gegevens bekend (Tabel 1) (Bidlingmaier, 2014). Twee oudere referentieranges (Lofqvist, 2001; Elmlinger, 2004) zijn gebaseerd op een verouderde IGF-1 standaard in de assay, dus kunnen niet als zodanig worden gebruikt.

 

Tabel 1a. Percentielen voor IGF-1 (ng/mL) afhankelijk van puberteitsstadia op basis van een Deens cohort (n=854), gemeten met de iSYS methode (Bidlingmaier, 2014).

 

 

IGF-1, ng/mL, percentielen

Tanner

Leeftijd

2,5%

25%

50%

75%

97.5%

jongen

 

 

 

 

 

 

I

6,1-12,9

81,3

132,5

160,0

187,9

255,3

II

8,1-14,8

106,2

212,4

276,9

331,8

432,3

III

10,9-16,0

244,9

341,2

407,2

449,0

511,4

IV

12,4-17,1

222,6

364,5

439,0

492,4

577,7

V

13,5-20,0

227,4

308,6

355,7

412,3

517,8

meisje

 

 

 

 

 

 

I

5,8-12,1

85,9

152,6

187,7

235,3

323,0

II

9,3-14,1

117,5

190,0

247,3

323,2

451,3

III

9,3-15,1

258,3

335,5

382,8

430,8

528,5

IV

11,8-16,6

224,2

339,8

378,3

437,5

585,8

V

12,5-19,9

188,2

277,4

339,1

394,9

511,6

 

Tabel 1b. Percentielen voor IGF-1 (nmol/L) afhankelijk van puberteitsstadia op basis van een Deens cohort (n=854), gemeten met de iSYS methode (Bidlingmaier, 2014).

 

 

IGF-1, nmol/L, percentielen

Tanner

Leeftijd

2,5%

25%

50%

75%

97,5%

jongen

 

 

 

 

 

 

I

6,1-12,9

10,6

17,3

20,9

24,6

33,4

II

8,1-14,8

13,9

27,8

36,2

43,4

56,5

III

10,9-16,0

32,0

41,1

53,2

58,7

66,9

IV

12,4-17,1

29,1

47,7

57,4

64,4

75,5

V

13,5-20,0

29,7

40,3

46,5

53,9

67,7

meisje

 

 

 

 

 

 

I

5,8-12,1

11,2

20,0

24,5

30,8

42,2

II

9,3-14,1

15,4

24,8

32,3

42,3

59,0

III

9,3-15,1

33,8

43,9

50,0

56,3

69,1

IV

11,8-16,6

29,3

44,4

49,5

57,2

76,6

V

12,5-19,9

24,6

36,3

44,3

51,6

66,9

 

Als een assay wordt gebruikt waarvoor geen referentiegegevens voor puberteitsstadium beschikbaar zijn, kan de SDS worden berekend door leeftijd te vervangen door skeletleeftijd (Inoue-Lima, 2019), omdat een (relatief) vertraagde puberteit gewoonlijk is geassocieerd met een (relatief) vertraagde skeletleeftijd. De voorspellende waarde hiervan is echter lager dan die van de SDS voor puberteitsstadium (Inoue-Lima, 2019).

Omdat IGF-1 SDS meer informatief is dan de percentiel positie, zijn door dr. Bidlingmaier gemiddelde, SD en diverse SDS afkappunten berekend per puberteitsstadium op basis van de ruwe getallen die gebruikt zijn voor het construeren van de referentiegegevens voor de IDS iSYS assay (Bidlingmaier, 2014) (Tabel 2).   

 

Tabel 2a. Afkappunten op -2, -1, 0 +1 en +2 SDS van serum IGF-1 (ng/mL) afhankelijk van puberteitsstadia gemeten met de iSYS methode (Bidlingmaier, persoonlijk mededeling augustus 2019)

 

 

IGF-1 (ng/mL) SD en SDS posities op basis van Box-Cox transformatie

Tanner

Leeftijd

SD^

-2,0 SDS

-1,0 SDS

0,0 SDS

+1,0 SDS

+2,0 SDS

jongen

 

 

 

 

 

 

 

I

6,1-12,9

44,0

82,0

117,7

161,5

205,4

257,1

II

8,1-14,8

83,2

110,5

192,3

275,6

358,9

443,2

III

10,9-16,0

69,7

230,9

329,2

396,5

464,2

517,8

IV

12,4-17,1

90,1

211,1

340,8

426,7

513,6

582,2

V

13,5-20,0

74,7

226,9

288,1

362,5

437,0

525,5

meisje

 

 

 

 

 

 

 

I

5,8-12,1

60,0

88,5

134,0

193,64

253,3

327,1

II

9,3-14,1

90,3

101,6*

167,1

256,59

346,7

460,8

III

9,3-15,1

69,0

246,5

313,6

382,67

451,7

522,3

IV

11,8-16,6

86,1

235,2

304,8

390,25

475,9

577,9

V

12,5-19,9

82,1

184,7

256,6

338,74

420,9

512,3

^ Hier is de ongetransformeerde SD weergegeven. Voor berekening van de diverse SDS afkappunten is de Box-Cox transformatie gebruikt.

*Deze waarde is lager dan de P2.5 die werd verkregen met de Harrell-Davis transformatiemethode (117,5 ng/mL) die werd gebruikt in het artikel van Bidlingmaier et al (Bidlingmaier, 2014). Voor de praktijk kan een uitslag <117,5 bij een meisje in stadium M2 beschouwd worden als ongeveer equivalent aan <-2.0 SDS.

 

Tabel 2b. Afkappunten op -2, -1, 0 +1 en +2 SDS van serum IGF-1 (nmol/L) afhankelijk van puberteitsstadia gemeten met de iSYS methode (Bidlingmaier, persoonlijk mededeling augustus 2019)

 

 

IGF-1 (nmol/L) SD en SDS posities op basis van Box-Cox transformatie

Tanner

Leeftijd

SD^

-2,0 SDS

-1,0 SDS

0,0 SDS

+1,0 SDS

+2,0 SDS

jongen

 

 

 

 

 

 

 

I

6,1-12,9

5,75

10,7

15,4

21,1

26,9

33,6

II

8,1-14,8

10,88

14,4

25,1

36,0

46,9

57,9

III

10,9-16,0

9,11

30,2

43,0

51,8

60,7

67,7

IV

12,4-17,1

11,78

27,6

44,6

55,8

67,1

76,1

V

13,5-20,0

9,77

29,7

37,7

47,4

57,1

68,7

meisje

 

 

 

 

 

 

 

I

5,8-12,1

7,84

11,6

17,5

25,3

33,1

42,8

II

9,3-14,1

11,81

13,3*

21,8

33,5

45,3

60,2

III

9,3-15,1

9,02

32,2

41,0

50,0

59,1

68,3

IV

11,8-16,6

11,26

30,7

39,8

51,0

62,2

75,6

V

12,5-19,9

10,73

24,1

33,6

44,3

55,0

67,0

^ Hier is de ongetransformeerde SD weergegeven. Voor berekening van de diverse SDS afkappunten is de Box-Cox transformatie gebruikt.

*Deze waarde is lager dan de P2.5 die werd verkregen met de Harrell-Davis transformatiemethode (117,5 ng/mL = 15,4 nmol/L) die werd gebruikt in het artikel van Bidlingmaier et al. Voor de praktijk kan een uitslag <15,4 bij een meisje in stadium M2 beschouwd worden als ongeveer equivalent aan <-2.0 SDS.

 

Gegevens over de sensitiviteit, specificiteit, “accuracy” en positieve en negatieve voorspellende waarde (bij een geschatte voorafkans van 2%) van een serum IGF-1 van <-2 SDS voor leeftijd, skeletleeftijd of puberteitsstadium zijn weergegeven in tabel 3 (Inoue-Lima, 2019). In deze tabel is te zien dat de positief voorspellende waarde (PPV) sterk toeneemt met het gebruik van een IGF-1 SDS voor het puberteits-stadium, maar ten koste van een lagere sensitiviteit. Bij gebruik van de iSYS assay kan met behulp van Tabel 2 een schatting gemaakt worden van de IGF-1 SDS voor het puberteitsstadium, maar met andere assays is dit momenteel niet mogelijk. Voor die assays adviseert de werkgroep de IGF-1 SDS bij prepubertaire meisjes ouder dan 10 en jongens ouder dan 11 jaar te berekenen op basis van de skeletleeftijd. Het is van belang dat met alle tegenwoordig gebruikte IGF-1 assays in Nederland passende referentieranges beschikbaar zullen worden gesteld per Tanner stadium.

 

Tabel 3. Onderscheidend vermogen van een IGF-1 SDS <-2 op basis van leeftijd, skeletleeftijd en puberteitsstadium met betrekking tot de diagnose GHD volgens Inoue-Lima et al (Inoue-Lima, 2019). Voor het berekenen van de positief en negatief predictieve waarde (PPV en NPV) is uitgegaan van een prevalentie van 2% GHD bij kinderen die zich presenteren met een kleine lengte op het spreekuur van de kinderarts.

 

Sensitiviteit (%)

Specificiteit(%)

Accuracy (%)

PPV (%)

NPV (%)

IGF-1 SDS (CA)

91,3

65,6

69,5

5,1

99,7

IGF-1 SDS (BA)

72,2

92,7

90,1

16,8

99,4

IGF-1 SDS (pub)

63,6

98,4

93,3

44,8

99,3

Afkortingen: BA, bone age, skeletleeftijd; CA, chronological age, chronologische leeftijd; NPV, negative predictive value, negatief voorspellende waarde; PPV, positive predictive value, positief voorspellende waarde; pub, puberteitsstadium

 

Een verdere complicatie bij de interpretatie van serum IGF-1 treedt op als de BMI SDS laag of hoog is. Bij een lage BMI SDS, een ander symptoom van ondervoeding of een recent doorgemaakt ziekte die gepaard ging met geringe eetlust, is het IGF-1 relatief laag. Bij dergelijke kinderen heeft een laag serum IGF-1 naar verwachting een lagere positief voorspellende waarde. Indien haalbaar, kan men overwegen om eerst de voedingstoestand te verbeteren voordat een herhaalde IGF-1 meting wordt verricht. Een hoge BMI SDS is geassocieerd met een lage GH secretie, maar een normale of iets verhoogde serum IGF-1. Bij dergelijke kinderen is naar verwachting het optimale afkappunt om al of niet te besluiten tot een GH stimulatietest hoger dan bij kinderen met een normale BMI SDS. Voor een recent review over het effect van onder- en overvoeding op de GH-IGF-1 as, zie Hawkes en Grimberg (Hawkes, 2015). Een formele “correctie” van de IGF-1 SDS uitslag voor BMI is helaas niet mogelijk, zodat de clinicus moet volstaan met een subjectieve beoordeling.

Bij een lage voorafkans van GHD en een lage IGF-1 SDS, vooral bij een mager kind, kan als volgende stap de IGF-1 bepaling worden herhaald, bij voorkeur samen met een IGFBP-3 bepaling, voordat een GH stimulatietest wordt verricht. Bij een extreem lage IGFBP-3 SDS bij een laag IGF-1 is een homozygote mutatie van IGFALS het meest waarschijnlijk.

 

7. Berekening van de achterafkans van GHD op basis van IGF-1 SDS en individuele voorafkans

Door Rikken et al (Rikken, 1998) zijn de diverse parameters voor het kwantificeren van de diagnostische waarde van o.a. IGF-1 en IGFBP-3 onderzocht in een Nederlandse populatie kinderen vanaf 4 jaar met GHD of ISS. Hierbij bleken de beste afkappunten respectievelijk -0,83 en -0,47 SDS te zijn, maar met een vrij lage specificiteit. Gegevens over de frequentie van voorkomen van een IGF-1 of IGFBP-3 SDS beneden <-2, <-1 en <0 bij kinderen met GHD of ISS, alsmede de positieve likelihood ratio (LR+) en negatieve likelihood ratio (LR-) zijn weergegeven in tabel 4.

 

Tabel 4. Frequentie van kinderen met GHD of ISS met een IGF-1 of IGFBP-3 <-2, <-1 en <0 SDS, en positieve en negatieve likelihood ratios (LR+ en LR-) (Rikken, 1998). 

IGF-1 SDS

<-2

<-1

<0

IGFBP-3 SDS

<-2

<-1

<0

GHD

65%

86%

96%

GHD

53%

78%

96%

ISS

22%

50%

88%

ISS

19%

56%

88%

LR+

3,0

1,7

1,1

LR+

2,8

1,4

1,1

LR-

0,44

0,29

0,33

LR-

0,58

0,51

0,33

 

De bevindingen van de Nederlandse studie voor een SDS<-2 komen overeen met die van diverse andere studies, zoals samengevat in een recente meta-analyse (Shen, 2015). Een IGF-1 SDS <-2 had hierin een gemiddelde sensitiviteit van 0.66, specificiteit van 0.69, LR+ van of 2.5, en LR- van 0.51, en “area under the summary receiver operating characteristic curve (SROC)” van 0.78. Voor IGFBP-3 SDS waren deze waarden respectievelijk 0.50, 0.79, 2.7, 0.64 en 0.80. Een laag serum IGFBP-3 is dus minder sensitief voor GHD, maar meer specifiek.

In de NVK richtlijn kleine lengte wordt geadviseerd om bij kinderen vanaf 3 jaar alleen serum IGF-1 te gebruiken als screening voor GHD, in verband met de genoemde hogere sensitiviteit van IGF-1 dan van IGFBP-3 (Sizonenko, 2001; Shen, 2015). Aangezien de specificiteit van IGFBP-3 bij een afkappunt van -2 SDS relatief hoog is (Sizonenko, 2001), is een IGFBP-3 <-2 SDS sterk verdacht op GHD (of IGFALS mutatie). Mede om deze reden wordt geadviseerd om indien bij kinderen met een (zeer) lage klinische voorafkans op GHD op basis van de IGF-1 uitslag wordt overwogen om een GH stimulatietest uit te voeren, eerst de IGF-1 bepaling te herhalen en daarbij tevens IGFBP-3 te bepalen. Als besloten wordt tot het uitvoeren van een GH stimulatietest, wordt geadviseerd om ook bij de start van de test een serum IGF-1 en IGFBP-3 bepaling te verrichten. 

Bij kinderen jonger dan 3 jaar wordt geadviseerd om al in de screeningsfase zowel IGF-1 als IGFBP-3 te bepalen, omdat in die leeftijd de ondergrens van de referentierange van IGF-1 overlapt met de gevoeligheid van de meeste assays (Blum, 2018).

In de literatuur is vrijwel geen informatie te vinden over het afkappunt dat kan worden gebruikt voor de beslissing om al of niet een GH stimulatie test te verrichten. De meeste artikelen suggereren dat men -2 SDS kan gebruiken, maar het is natuurlijk duidelijk dat dan ongeveer 35% van de kinderen met GHD niet zouden worden gediagnosticeerd. In een artikel werd gesuggereerd dat een afkappunt van -1 SDS zou kunnen worden gebruikt (Ranke, 2000). Volgens de algemene klinisch epidemiologische principes is de diagnostische waarde van een test echter afhankelijk van de klinische voorafkans, hetgeen impliceert dat verschillende afkappunten zouden moeten worden gebruikt afhankelijk van de voorafkans. 

We hebben daarom de achterafkans berekend op basis van de voorafkans (in vijf arbitraire categorieen) en IGF-1 SDS (<2, <-1 and <0 SDS) (Tabel 5). Op basis van de achterafkans kan de clinicus de beslissing maken om al of niet een GH stimulatietest te verrichten. In het rekenvoorbeeld in Tabel 5 zijn we ervan uitgegaan dat als de achterafkans groter is dan 10%, een GH stimulatietest zal worden uitgevoerd, hoewel ook dit een arbitraire grens is. Wij benadrukken dat de IGF-1 SDS die wordt gebruikt voor deze besluitvorming dient te zijn gecorrigeerd voor verstorende factoren zoals puberteit, waarbij ook rekening moet worden gehouden met extremen van de voedingstoestand.     

 

Tabel 5. Vooraf- en achterafkansen op GHD in vijf categorieën (gebaseerd op klinische informatie) op basis van IGF-1 SDS bij screening*

Categorie van waarschijnlijkheid

IGF-1 SDS cut-off

LR+

Voorafkans

Pre-test odds

Post-test odds

Achterafkans

Hoog ( ≥50%)

<0

1,1

50%

1

1,1

52%

 

<-1

1,7

 

1

1,7

63%

 

<-2

3,0

 

1

3,0

70%

Matig (20%)

<0

1,1

20%

0,25

0.275

21,5%

 

<-1

1,7

 

0,25

0,425

30%

 

<-2

3,0

 

0,25

0,75

43%

Vrij laag (10%)

<0

1,1

10%

0,11

0,12

11%

 

<-1

1,7

 

0,11

0,19

16%

 

<-2

3,0

 

0,11

0,33

25%

Laag (5%)

<0

1,1

5%

0,05

0,055

5%

 

<-1

1,7

 

0,05

0,085

8%

 

<-2

3,0

 

0,05

0,158

14%

Zeer laag (≤2%)

<0

1,1

2%

0,02

0,022

2%

 

<-1

1,7

 

0,02

0,034

3,3%

 

<-2

3,0

 

0,02

0,06

5,7%

Percentages >10% zijn vet afgedrukt

*Voor deze berekeningen werden de volgende formules gebruikt: Pre-test odds = voorafkans/(1 minus voorafkans). Post-test odds = Positive likelihood (LR+) x pre-test odds. Achterafkans = post-test odds/(post-test odds + 1).

 

De praktische consequenties worden samengevat in de volgende paragrafen.

Hoge (50%) klinische voorafkans:

Bij dergelijke kinderen is het altijd aangewezen een GH stimulatietest te doen. Bij een serum IGF-1 <0 zijn alle achterafkansen ruimschoots in het gebied waarbij GHD waarschijnlijk is (52-70%). Er zijn ook situaties (hoewel uitzonderlijk), waarin bij GHD IGF-1 SDS boven 0 SDS kan uitkomen, bv bij kinderen die zijn behandeld voor hersentumor of met craniale radiotherapie of bij hoge BMI SDS. Overweeg in een dergelijke situatie welke factoren een verhogende invloed hebben op serum IGF-1 en zoek naar alternatieve verklaringen voor de (schijnbare) hoge klinische waarschijnlijkheid van GHD. Ook in deze situaties wordt aanbevolen post-screenend onderzoek te verrichten.

 

Matige (20%) klinische voorafkans:

Hierbij geeft een afkappunt van -1 SDS een achterafkans van 30% en bij een afkappunt van 0 SDS blijft de achterafkans vrijwel gelijk aan de voorafkans (21,5%). Bij een IGF-1 SDS <0 wordt aanbevolen post-screenend onderzoek te verrichten.

 

Bij vrij lage (10%) klinische voorafkans:

Hierbij geeft een afkappunt van -1 SDS een achterafkans van 16% en bij een IGF-1 SDS <0 SDS verandert de kans nauwelijks (11%). Bij een IGF-1 SDS <-1 wordt aanbevolen een GH stimulatietest te verrichten. Op basis van subjectieve afwegingen kan de clinicus bepalen om bij een IGF-1 tussen -1 en 0 0 SDS al of niet post-screenend onderzoek op GHD te verrichten.

 

Lage (5%) of zeer lage (≤2%) klinische voorafkans:

Bij een lage voorafkans komt de achterafkans alleen boven 10% bij een afkappunt van -2 SDS. Bij zeer lage voorafkans blijft de achterafkans op GHD <10% bij elk afkappunt. Bij een IGF-1 <-2.0 SDS dient in de eerste plaats herhaling van de IGF-1 bepaling plaats te vinden, aangevuld met een IGFBP-3 bepaling. Als de oorspronkelijke IGF-1 uitslag wordt bevestigd en ondersteund door een lage of laag-normale IGFBP-3 SDS uitslag is nader onderzoek aangewezen naar zowel GHD als zeldzame syndromen die gekenmerkt worden door een laag IGF-1 en IGFBP-3. Deze syndromen kunnen worden verdeeld in twee groepen: aandoeningen met normale gevoeligheid voor GH [NSD, bio-inactief GH (Kowarski syndroom) of GHSR mutatie] of met lage of afwezige gevoeligheid voor GH (GH resistentie, zoals bij mutaties van GHR, IGFALS, STAT5B, STAT3 en IGF1). Om een onderscheid te maken tussen een lage of normale gevoeligheid kan een IGF-1 generatietest worden verricht. Bij een kind met kleine lengte, IGF-1<-2 SDS en GH piek>30 mU/L kan worden overwogen om, in overleg met de kinderendocrinoloog en/of klinisch geneticus, een specifiek gen-panel aan te vragen, waarin de meeste genetische aandoeningen met deze presentatie kunnen worden gevonden.

Een schematische weergave van dit advies is weergegeven in Tabel 6.

 

Tabel 6. IGF-1 afkappunten in de screenings-fase voor de beslissing om een GH-stimulatietest te verrichten

Klinische voorafkans

IGF-1 SDS afkappunt voor GH stimulatietest

Hoog (≥50%)

geen

Matig (20%)

<0 SDS

Vrij laag (10%)

<-1 SDS (eventueel <0 SDS)

Laag (5%) of zeer laag (≤2%)

<-2 SDS, overweeg andere diagnose

  

Bij al deze berekeningen moet worden bedacht dat de schatting van de klinische voorafkans subjectief is, zodat het aannemelijk is dat deze zal variëren tussen verschillende clinici. Verder is het aannemelijk dat er individuele verschillen bestaan in de keuze voor het afkappunt voor de achterafkans op GHD waarbij post-screenend onderzoek wordt ingezet.

   

8. Interpretatie van een serum IGF-1>0 SDS bij een kind met kleine lengte

Een serum IGF-1 >0 SDS kan passen bij ISS (hoewel de gemiddelde IGF-1 concentratie daarbij ongeveer -1 SDS is), maar suggereert een vorm van IGF-1 resistentie. Als een dergelijke IGF-1 concentratie wordt gevonden bij een kind met een laag of laag-normaal geboortegewicht en/of kleine lengte en/of een kleine hoofdomtrek, wordt geadviseerd om genetisch onderzoek te doen naar een heterozygote IGF1R mutatie of deletie. Voor een voorgestelde klinische score, zie Walenkamp et al (Walenkamp, 2019). Ook bij Silver-Russell syndroom (door diverse (epi)genetische afwijkingen, inclusief IGF2 mutatie), PAPPA2 mutatie, Bloom syndroom en IGF1 mutaties kan IGF-1 hoog of hoog-normaal zijn (Finken, 2018).

 

9. Stroomschema uitgaande van IGF-1

De bovenstaande adviezen kunnen ook worden weergegeven uitgaande van de uitslag van IGF-1 (Figuur 1).

 

F1

Figuur 1. Vervolgstappen op basis van IGF-1 SDS bij de laboratoriumscreening. Voor genetische afwijkingen die zich kunnen presenteren met een laag IGF-1 en normale of hoge GH secretie, zie paragraaf 7.

 

10. Conclusie

Bij de diagnostiek van een kind met groeiachterstand is de bepaling van serum IGF-1 een nuttig onderdeel van de laboratorium-screening. Het resultaat dient door het laboratorium niet alleen te worden weergegeven als concentratie (ng/mL of nmol/L) maar ook als SDS voor leeftijd en geslacht voor de betreffende assay, en moet door de clinicus eventueel worden gecorrigeerd voor puberteitsstadium, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de voedingstoestand. De interpretatie van IGF-1 SDS is afhankelijk van de klinische voorafkans op GHD en leidt tot een bepaalde achterafkans. Deze achterafkans op GHD is leidend in de beslissing om al of niet een GH stimulatietest uit te voeren.  

 

Literatuur

Bidlingmaier M, Friedrich N, Emeny RT et al. Reference intervals for insulin-like growth factor-1 (IGF-1) from birth to senescence: results from a multicenter study using a new automated chemiluminescence IGF-1 immunoassay conforming to recent international recommendations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1712-1721. PMID: 24606072

Binder G, Weidenkeller M, Blumenstock G et al. Rational approach to the diagnosis of severe growth hormone deficiency in the newborn. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2219-2226. PMID: 20332247

Bizzarri C, Pedicelli S, Boscherini B et al. Early retesting by GHRH + arginine test shows normal GH response in most children with idiopathic GH deficiency. J Endocrinol Invest. 2015;38(4):429-436. PMID: 25376365

Blum WF, Alherbish A, Alsagheir A et al. The growth hormone-insulin-like growth factor-I axis in the diagnosis and treatment of growth disorders. Endocr Connect. 2018;7(6):R212-R222. PMID: 29724795

Cohen P, Rogol AD, Deal CL et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11):4210-4217. PMID: 18782877

Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF et al. Diagnosis, Genetics, and Therapy of Short Stature in Children: A Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Paediatr. 2019:1-14. PMID: 31514194

Darendeliler F, Spinu I, Bas F et al. Reevaluation of growth hormone deficiency during and after growth hormone (GH) treatment: diagnostic value of GH tests and IGF-1 and IGFBP-3 measurements. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17(7):1007-1012. PMID: 15301049

Elmlinger MW, Kuhnel W, Weber MM et al. Reference ranges for two automated chemiluminescent assays for serum insulin-like growth factor I (IGF-1) and IGF-binding protein 3 (IGFBP-3). Clin Chem Lab Med. 2004;42(6):654-664. PMID: 15259383

Finken MJJ, van der Steen M, Smeets CCJ et al. Children Born Small for Gestational Age: Differential Diagnosis, Molecular Genetic Evaluation, and Implications. Endocr Rev. 2018;39(6):851-894. PMID: 29982551

Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-397. PMID: 27884013

Grote FK, Oostdijk W, De Muinck Keizer-Schrama SM et al. The diagnostic work up of growth failure in secondary health care; an evaluation of consensus guidelines. BMC Pediatr. 2008;8:21. PMID: 18477383

Hawkes CP, Grimberg A. Insulin-Like Growth Factor-I is a Marker for the Nutritional State. Pediatr Endocrinol Rev. 2015;13(2):499-511. PMID: 26841638

Inoue-Lima TH, Vasques GA, Scalco RC et al. IGF-1 assessed by pubertal status has the best positive predictive power for GH deficiency diagnosis in peripubertal children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32(2):173-179. PMID: 30676998

Karlberg J, Fryer JG, Engström I et al. Analysis of Linear Growth Using a Mathematical Model. II. From 3 to 21 Years of Age. Acta Pæd Scand [Suppl]. 1987;337:12-29. PMID: 3481178

Lindsay R, Feldkamp M, Harris D et al. Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr. 1994;125(1):29-35. PMID: 8021781

Lofqvist C, Andersson E, Gelander L et al. Reference values for IGF-1 throughout childhood and adolescence: a model that accounts simultaneously for the effect of gender, age, and puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5870-5876. PMID: 11739455

Penta L, Cofini M, Lucchetti L et al. Growth Hormone (GH) Therapy During the Transition Period: Should We Think About Early Retesting in Patients with Idiopathic and Isolated GH Deficiency? Int J Environ Res Public Health. 2019;16(3). PMID: 30678118

Quigley CAR, M.B. International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses, www.icped.org Rotterdam: Growth Analyser; 2016 [cited 2018 April 5]. Available from: http://www.icped.org.

Ranke MB, Wit JM. Growth hormone - past, present and future. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):285-300. PMID: 29546874

Ranke MB, Schweizer R, Binder G. Basal characteristics and first year responses to human growth hormone (GH) vary according to diagnostic criteria in children with non-acquired GH deficiency (naGHD): observations from a single center over a period of five decades. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018;31(11):1257-1266. PMID: 30332395

Ranke MB, Schweizer R, Elmlinger MW et al. Significance of basal IGF-1, IGFBP-3 and IGFBP-2 measurements in the diagnostics of short stature in children. Horm Res. 2000;54(2):60-68. PMID: 11251368

Reinehr T, Hoffmann E, Rothermel J et al. Characteristic dynamics of height and weight in preschool boys with constitutional delay of growth and puberty or hypogonadotropic hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf). 2019. PMID: 31211864

Rekers-Mombarg LT, Cole TJ, Massa GG et al. Longitudinal analysis of growth in children with idiopathic short stature. Ann Hum Biol. 1997;24(6):569-583. PMID: 9395742

Rikken B, van Doorn J, Ringeling A et al. Plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-1I and IGF- binding protein-3 in the evaluation of childhood growth hormone deficiency. Horm Res. 1998;50(3):166-176. PMID: 9762006

Rona RJT, J.M. Aetiology of idiopathic growth hormone deficiency in England and Wales. Arch Dis Child. 1977;52(3):197-208. PMID: 848998

Rosenfeld RG, Albertsson-Wikland K, Cassorla F et al. Diagnostic controversy: the diagnosis of childhood growth hormone deficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(5):1532-1540. PMID: 7538145

Schweizer R, Blumenstock G, Mangelsdorf K et al. Prevalence and incidence of endocrine disorders in children: results of a survey in Baden-Wuerttemberg and Bavaria (EndoPrIn BB) 2000-2001. Klin Padiatr. 2010;222(2):67-72. PMID: 20148377

Shen Y, Zhang J, Zhao Y et al. Diagnostic value of serum IGF-1 and IGFBP-3 in growth hormone deficiency: a systematic review with meta-analysis. Eur J Pediatr. 2015;174(4):419-427. PMID: 25213432

Sizonenko PC, Clayton PE, Cohen P et al. Diagnosis and management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence. Part 1: diagnosis of growth hormone deficiency. Growth Horm IGF Res. 2001;11(3):137-165. PMID: 11735230

Sklar CA, Antal Z, Chemaitilly W et al. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):2761-2784. PMID: 29982476

Spiliotis BE, August GP, Hung W et al. Growth hormone neurosecretory dysfunction. A treatable cause of short stature. JAMA. 1984;251(17):2223-2230. PMID: 6708271

Stalman SE, Hellinga I, Wit JM et al. Growth failure in adolescents: etiology, the role of pubertal timing and most useful criteria for diagnostic workup. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(4):465-473. PMID: 26812776

Stalman SE, Hellinga I, van DP et al. Application of the Dutch, Finnish and British Screening Guidelines in a Cohort of Children with Growth Failure. Horm Res Paediatr. 2015;84(6):376-382. PMID: 26448202

Thomas M, Massa G, Craen M et al. Prevalence and demographic features of childhood growth hormone deficiency in Belgium during the period 1986-2001. Eur J Endocrinol. 2004;151(1):67-72. PMID: 15248824

Vimpani GV, Vimpani AF, Lidgard GP et al. Prevalence of severe growth hormone deficiency. Br Med J. 1977;2(6084):427-430. PMID: 890325

Walenkamp MJE, Robers JML, Wit JM et al. Phenotypic features and response to growth hormone treatment of patients with a molecular defect of the IGF-1 receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2019. PMID: 30848790

Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. ESPE Classification of Paediatric Endocrine Diagnoses. Horm Res. 2007;68(suppl 2):1-120.