Bijlage 1S

Interpretatie van het serum IGF-1 in de screenings-fase (voor achtergrond en toelichting, zie Bijlage 1T)

Inschatting van de waarschijnlijkheid van groeihormoon deficiëntie (GHD) op basis van klinische gegevens en serum IGF-1 concentratie

Het kind dat wordt verwezen voor kleine lengte en/of groeivertraging heeft gemiddeld een voorafkans op GHD van circa 2% (Inoue-Lima, 2019). Door een inventarisatie van klinische gegevens uit anamnese, lichamelijk onderzoek, groeicurve, algemeen laboratoriumonderzoek en skeletleeftijd kan bij elke patiënt de individuele klinische voorafkans op GHD worden geschat.

Een volgende stap is het bepalen van de serum IGF-1 concentratie. Deze uitslag moet in de eerste plaats worden geïnterpreteerd met inachtneming van fysiologische en analytische factoren die de IGF-1 concentratie beïnvloeden. De eventueel gecorrigeerde uitslag van de IGF-1 bepaling (uitgedrukt als standaard deviatie score, SDS) wordt vervolgens geïnterpreteerd op basis van de klinische voorafkans. Dit leidt tot een achterafkans op GHD, die al of niet kan leiden tot het uitvoeren van één of twee GH provocatietesten (men kan kiezen om te beginnen met één test en een tweede test verrichten als de eerste test een lage GH piek laat zien, of direct twee testen te doen op de zelfde dag, in overleg met regionale kinderarts-endocrinoloog).

Tabel 1. Positieve en negatieve klinische signalen voor GHD

	Positieve signalen	Negatieve signalen
Anamnese	-vermoeidheid -afname spierkracht of concentratievermogen -tekenen van andere hypofysaire deficiëntie* -positieve familie-anamnese voor GHD* -consanguiniteit -stuitbevalling -langdurige postnatale hypoglycaemie* -icterus prolongatus* -neurologische afwijkingen* -voorgeschiedenis van meningitis, hersenbestraling of hersentrauma*	aanwijzingen voor andere verklaring van kleine lengte/groeivertraging
Lichamelijk onderzoek	-geloketteerd abdominaal vet -frontal bossing -hoge stem -cryptorchisme -neurologische afwijkingen* -afwijkingen in visus of gezichtsvelden* -opticus hypoplasie of papiloedeem* -micropenis*	-dysmorfieën* -dysproportie* -ondergewicht -aanwijzingen voor andere oorzaak
Groei	-afbuiging of uitblijvende groeiversnelling bij progressie puberteit* -toename BMI bij uitblijven groeiversnelling*	-geen of geringe afbuiging*
Laboratorium	-centrale hypothyreoidie of uitval andere hypofysaire assen* -centrale diabetes insipidus*	lab bevindingen wijzend op secundaire oorzaak of Turner syndroom*
X-hand	achterstand skeletleeftijd*	skeletleeftijd conform leeftijd*

*Deze signalen zijn op basis van klinische ervaring van de werkgroep relatief specifieke en/of belangrijke signalen

Bepalen van de voorafkans op GHD op klinische gronden

Positieve en negatieve klinische signalen die van invloed zijn op de voorafkans op GHD zijn weergegeven in Tabel 1. De voorafkans op GHD is een subjectieve inschatting op basis van de balans van positieve en negatieve signalen en varieert tussen hoog (>50%) en zeer laag (<2%).

De waarschijnlijkheidsinschatting is uiteraard een continuüm, die bij elk kind een individuele afweging zal vragen, maar globaal (en arbitrair) kunnen vijf categorieën worden onderscheiden:

Hoge voorafkans (≥≈50%): meerdere positieve signalen en ontbreken van negatieve signalen
Matige (≈20%) voorafkans: enige positieve signalen voor GHD, geen negatieve signalen.
Vrij lage (≈10%) voorafkans: weinig positieve signalen voor GHD en geen negatieve signalen.
Lage (≈5%) voorafkans: weinig positieve signalen en tenminste 1 negatief signaal voor GHD.
Zeer lage (≤≈2%) voorafkans: geen positieve signalen en/of ≥1 negatieve signalen voor GHD

Interpretatie van de serum IGF-1 concentratie tijdens de laboratoriumscreening van een kind met kleine lengte/groeivertraging

Fysiologische en analytische factoren die de serum IGF-1 concentratie beïnvloeden:

Bij de interpretatie van het uitslag van de IGF-1 concentratie (in nmol/L, μg/L of ng/mL) voor de inschatting van de kans op groeihormoon deficiëntie (GHD) moet in de eerste plaats rekening worden gehouden met fysiologische factoren die invloed hebben op het serum IGF-1:

Leeftijd en geslacht: correctie hiervoor vindt plaats door de uitslag om te zetten in een SDS op basis van een referentiepopulatie voor de betreffende assay.
Secretie van geslachtssteroiden: IGF-1 stijgt sterk in de eerste helft van de puberteit en laat aan het eind van de puberteit een lichte daling zien, die in de volgende decaden geleidelijk verder gaat. De consequentie hiervan is dat bij prepubertaire tieners (vanaf 9 (meisjes) of 10 jaar (jongens)) de IGF-1 SDS voor chronologische leeftijd lager is dan wanneer de uitslag zou worden berekend op een referentiepopulatie van prepubertaire kinderen. Voor methoden om hiervoor te corrigeren, zie volgende paragraaf.
Voedsel-inname en voedingstoestand: Er is geen verschil in serum IGF-1 waarden in nuchtere toestand en na het eten. Magere kinderen (lage BMI SDS) en kinderen die recent een periode van slecht eten hebben doorgemaakt (bijvoorbeeld tijdens een ziekte) hebben een relatief lage IGF-1 concentratie, en zware kinderen (hoge BMI SDS) een relatief hoog IGF-1. Een formele correctie van de IGF-1 SDS voor BMI is niet beschikbaar, zodat hiervoor alleen de subjectieve inschatting van de clinicus een rol kan spelen.

Daarnaast zijn er ook analytische factoren. In Nederland worden verschillende assays gebruikt, met een inter-assay variatie van 5-20%. Deze inter-assay variatie wordt voor een belangrijk deel opgeheven doordat de laboratoria in ons land de IGF-1 concentraties harmoniseren (op dit moment op één concentratie niveau en in de toekomst op meerdere concentratieniveaus). Aangezien er ook enige intra-assay variatie bestaat, is het vooral bij onzekerheid over de consequenties voor verder onderzoek aangewezen om IGF-1 opnieuw te bepalen in een tweede bloedmonster.

Manieren om de IGF-1 uitslag te corrigeren voor het puberteitsstadium

Hiervoor kunnen twee methoden worden gebruikt:

Indien het serum IGF-1 is bepaald met de IDS iSYS assay kan de IGF-1 SDS voor het puberteitsstadium worden berekend, bijvoorbeeld vanaf de leeftijd van respectievelijk 9 en 10 jaar bij meisjes en jongens (Bidlingmaier, 2014) (Tabel 2).
Voor andere assays, of indien men de uitslag wil uitdrukken als SDS, kan de SDS worden berekend op basis van skeletleeftijd, ervan uitgaande dat de skeletleeftijd geassocieerd is met het puberteitsstadium.

Tabel 2. Afkappunten op -2, -1, 0 +1 en +2 SDS van serum IGF-1 (nmol/L) afhankelijk van puberteitsstadia gemeten met de iSYS methode (Bidlingmaier, persoonlijk mededeling augustus 2019)#

		IGF-1 (nmol/L) SD en SDS posities op basis van Box-Cox transformatie
Tanner	Leeftijd	SD^	-2,0 SDS	-1,0 SDS	0,0 SDS	+1,0 SDS	+2,0 SDS
jongen
I	6,1-12,9	5,75	10,7	15,4	21,1	26,9	33,6
II	8,1-14,8	10,88	14,4	25,1	36,0	46,9	57,9
III	10,9-16,0	9,11	30,2	43,0	51,8	60,7	67,7
IV	12,4-17,1	11,78	27,6	44,6	55,8	67,1	76,1
V	13,5-20,0	9,77	29,7	37,7	47,4	57,1	68,7
meisje
I	5,8-12,1	7,84	11,6	17,5	25,3	33,1	42,8
II	9,3-14,1	11,81	13,3*	21,8	33,5	45,3	60,2
III	9,3-15,1	9,02	32,2	41,0	50,0	59,1	68,3
IV	11,8-16,6	11,26	30,7	39,8	51,0	62,2	75,6
V	12,5-19,9	10,73	24,1	33,6	44,3	55,0	67,0

^ Hier is de ongetransformeerde SD weergegeven. Voor berekening van de diverse SDS afkappunten is de Box-Cox transformatie gebruikt.

* Deze waarde is lager dan de P2.5 die werd verkregen met de Harrell-Davis transformatiemethode (117,5 ng/mL = 15,4 nmol/L) die werd gebruikt in het artikel van Bidlingmaier et al. Voor de praktijk kan een uitslag <15,4 bij een meisje in stadium M2 beschouwd worden als ongeveer equivalent aan <-2.0 SDS.

# Een equivalente tabel met IGF-1 in ng/mL en tabellen met percentielposities zijn weergegeven in Bijlage 1T. NB: Voor andere assays kunnen deze afkapwaarden verschillen. Advies: overleg met klinisch chemicus of eventueel een correctie nodig is voor de betreffende assay.

Advies over de afkappunten van IGF-1 SDS voor diverse voorafkansen

De klinische voorafkans en de eventueel voor puberteitsstadium gecorrigeerde IGF-1 SDS dienen vervolgens te worden gebruikt om een inschatting te maken van de achterafkans op GHD, waarbij rekening moet worden gehouden met de extremen van de voedingstoestand (BMI). Zoals bij elke diagnostische of screenings-test, is de keuze van het afkappunt afhankelijk van de klinische voorafkans. Het advies bij diverse categorieën van geschatte voorafkans op GHD is weergegeven in Tabel 3. Het geadviseerde post-screeningsonderzoek naar GHD bestaat uit twee GH stimulatietesten, herhaling van IGF-1 en bepalen van IGFBP-3.

De bovenstaande adviezen kunnen ook worden weergegeven uitgaande van de uitslag van IGF-1 (Figuur 1).

Tabel 3. Consequenties van de vooraf-kans op de geadviseerde afkappunten van IGF-1 SDS (gecorrigeerd voor puberteit, en rekening houdend met eventuele extremen in BMI SDS)

Mate van pre-test klinische waarschijnlijkheid (vooraf-kans)	advies: verricht onderzoek naar GHD als ……
Hoog (>≈50%)	ongeacht uitslag IGF-1
Matig (≈20%)	serum IGF-1 < 0 SDS
Vrij laag (≈10%)	serum IGF-1 <-1 SDS (eventueel te overwegen bij IGF-1<0 SDS)
Laag (≈5%) of zeer laag (<≈2%)	serum IGF-1 <-2 SDS; alvorens een GH stimulatietest uit te voeren wordt geadviseerd een serum IGF-1 bepaling te herhalen plus bepaling van serum IGFBP-3. Bij zeer lage IGFBP-3 uitslag dient men verdacht te zijn op een homozygote IGFALS mutatie. Bij een GH piek ≤30 mU/L kan GHD worden gediagnosticeerd. Bij GH-piek >30 mU/L overleg met kinderendocrinoloog over verdere diagnostiek naar zeldzame syndromen met normale GH-gevoeligheid (neurosecretoire dysfunctie, GHSR mutatie, bio-inactief GH) of lage/afwezige gevoeligheid (mutaties van GHR, STAT5B, STAT3 (activerend), IGFALS, IGF1).

Figuur 1. Vervolgstappen op basis van IGF-1 SDS bij de laboratoriumscreening. Voor genetische afwijkingen die zich kunnen presenteren met een laag IGF-1 en normale of hoge GH secretie, zie tabel 3.

Literatuur

Bidlingmaier M, Friedrich N, Emeny RT et al. Reference intervals for insulin-like growth factor-1 (IGF-1) from birth to senescence: results from a multicenter study using a new automated chemiluminescence IGF-1 immunoassay conforming to recent international recommendations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1712-1721. PMID: 24606072.

Inoue-Lima TH, Vasques GA, Scalco RC et al. IGF-1 assessed by pubertal status has the best positive predictive power for GH deficiency diagnosis in peripubertal children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32(2):173-179. PMID: 30676998.