Bijlage 1J

Bijlage 1J. Kinderen met SHOX haploïnsufficiëntie die zich presenteren als Leri-Weill dyschondrosteosis (LWD) of (schijnbaar) idiopathisch kleine lengte

Inleiding

In publicaties wordt vaak het onderscheid gemaakt tussen de twee presentaties van SHOX haploïnsufficientie: Leri-Weill dyschondrosteosis (LWD) en (schijnbaar) idiopathisch kleine lengte (ISS). In feite is dit onderscheid echter niet scherp, aangezien bij vrijwel alle kinderen die aanvankelijk waren beschouwd als ISS toch klinische kenmerken aanwezig zijn die ook deel uitmaken van de presentatie van LWS. Er is dus sprake van een breed spectrum van klinische kenmerken met als extremen de klassieke LWD inclusief de kenmerkende Madelung deformiteit en een kind met een laag-normale lengte met normale lichaamsverhoudingen.

 

De klassieke definitie van LWD is een dominant overervende skeletdysplasie gekarakteriseerd door kleine lengte, mesomelie (korte onderarmen en –benen) en Madelungse deformiteit. Madelungse deformiteit (een bajonetstand van de pols) is vrijwel pathognomonisch voor LWD. Op de kinderleeftijd is het mogelijk dat deze afwijking nog niet klinisch zichtbaar is, maar wel een voorstadium ervan op een röntgenfoto. Voor overige kenmerken wordt verwezen naar onderstaande tabel. Een volledige lijst van kenmerken bij kinderen die zich presenteerden met LWD of ISS, waarbij SHOX deleties of mutaties werden gevonden, in vergelijking met een grote groep kinderen met ISS zonder SHOX-afwijkingen in het gen zelf (in die tijd konden enhancer deleties nog niet worden aangetoond) is hieronder weergegeven in ‘top-tot-teen’ volgorde (Rappold, 2007).

 

 

kenmerk

LWD (%)

‘ISS’ (%)

ISS(non-SHOX)%

P

n

 

32

34

1500

 

Hoofd

Hoog palatum

78

27

29

0,850

 

Micrognathie

41

9

14

0,613

Armen

Cubitus valgus

34

15

8

0,183

 

Dislocatie van de elleboog

3

9

0,4

<0,001

 

Korte onderarmen

53

21

6,5

0,006

 

Gebogen onderarmen

34

12

3

0,027

 

Madelung deformiteit

44

6

1,8

0,097

 

Korte handen

16

21

19

0,836

Benen

Genu valgum

19

6

4,3

0,655

 

Korte onderbenen

38

15

6,0

0,055

 

Gebogen tibia

31

15

2,6

0,002

 

Korte voeten

13

18

13

0,427

 

Spierhypertrofie onderbenen

44

27

8,8

0,003

Wervelkolom

Scoliose

3

6

2,7

0,238

 

Toelichting

Mesomelie kan geobjectiveerd worden door een directe meting van de onderarmen en deze te vergelijken met referentietabellen voor lengte of leeftijd. In de praktijk is het lastig gebleken deze directe metingen uit te voeren. In de literatuur ziet men daarom vooral het gebruik van twee indirecte indicatoren: een hoge zithoogte/lengte ratio en een lage spanwijdte in vergelijking met de lengte, in combinatie met visuele beoordeling of vooral de onderarmen en onderbenen kort zijn (mesomelie) of de bovenarmen en bovenbenen (rhizomelie). Rhizomelie is typisch voor achondroplasie en hypochondroplasia (door activerende mutaties in FGFR3), mesomelie voor (onder anderen) SHOX en NPR2 haploinsufficiëntie.

 

De zithoogte/lengte ratio dient te worden vergeleken met referentiediagrammen waarin deze ratio is afgezet tegen de chronologische leeftijd voor beide geslachten (Bijlage III). Aanvankelijk werd gesteld dat een ratio >55,5% een kenmerk was (Rappold, 2007), maar deze afkapgrens deed uiteraard geen recht aan de leeftijdsafhankelijkheid. Daarna werd een afkapgrens van +2 SDS voorgesteld (Malaquias, 2013), maar inmiddels is duidelijk geworden dat de grens moet worden gelegd bij 0 SDS om ook alle kinderen met enhancer deleties op te sporen (Donze, 2015).

 

De relatie tussen de spanwijdte en lengte kan worden uitgedrukt als spanwijdte:lengte ratio of als spanwijdte minus lengte. Aanvankelijk werd gesteld dat een ratio <96,5% een kenmerk van SHOX haploinsuficiëntie was (Rappold, 2007), maar met name latere gegevens over de kenmerken van SHOX-enhancer deleties toonden aan dat de sensitiviteit daarvan te laag is. In plaats daarvan kan 100% worden gebruikt. De werkgroep is van mening dat in plaats van de ratio, beter het verschil kan worden genomen (spanwijdte minus lengte). In een Nederlandse studie bleek de sensitiviteit vrijwel 100% te zijn als de spanwijdte kleiner is dan de lengte (spanwijdte minus lengte <0) (Donze, 2015) (zie onderstaande figuur, Joustra et al, in voorbereiding). Een sensitiviteit van 68% kan worden bereikt als bij kinderen met een lengte-SDS <-2 de zithoogte/lengte ratio SDS>+1 is OF de spanwijdte >3 cm kleiner is dan de lengte.

 

F1

 

Literatuur

Donze SH, Meijer CR, Kant SG, et al. The growth response to GH treatment is greater in patients with SHOX enhancer deletions compared to SHOX defects. Eur J Endocrinol. 2015;173(5):611-621. PMID: 26264720.

Malaquias AC, Scalco RC, Fontenele EG, et al. The sitting height/height ratio for age in healthy and short individuals and its potential role in selecting short children for SHOX analysis. Horm Res Paediatr. 2013;80(6):449-456. PMID: 24296787.

Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsufficiency. J Med Genet. 2007;44(5):306-313. PMID: 17182655