Bijlage 1B

Bijlage 1B. Toelichting met betrekking tot relatief frequente oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging zonder duidelijke signalen bij anamnese en lichamelijk onderzoek

Op basis van literatuur search in de vier PICO’s kan een indruk worden verkregen van de verdeling van lengte-SDS van een aantal aandoeningen waarbij een kleine lengte/groeiafbuiging het enige symptoom lijkt. Verder kan de kans worden geschat op het diagnosticeren van de aandoening als deze niet gepaard gaat met afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek, en kan het nut van aanvullend screenend onderzoek worden ingeschat. Deze aandoeningen worden hieronder kort besproken.

 

De diagnostische waarde van de drie parameters van groei varieert tussen de diverse aandoeningen. Bij sommige primaire groeistoornissen is de afstand tussen lengte-SDS en TH-SDS gewoonlijk groot (bijvoorbeeld bij Turner-syndroom, 45,X/46,XY mozaicisme, Silver-Russell-syndroom, Prader-Willi-syndroom, foetaal alcohol syndroom en SGA). Bij de dominant overervende aandoeningen (waarbij 1 ouder is aangedaan) is de lengte-SDS dichtbij de lengte-SDS van één van de ouders, hetgeen meestal leidt tot een lengte-SDS binnen de TH-range (bijvoorbeeld bij heterozygote mutaties of deleties van SHOX, de genen betrokken bij Noonan-syndroom, NF1, NPR2, ACAN, IHH en IGF1R). Bij de meeste secundaire groeistoornissen is er een afbuiging van de groei (daling van de lengte-SDS) en is de afstand tot de target height (TH) toenemend groot (behalve bij de dominante vorm van geïsoleerde GHD).

 

In het algemeen is het voor kind en ouders van belang dat de diagnose tijdig wordt gesteld. Meestal gaat hier een lang traject van onzekerheid aan vooraf, dat dan pas kan worden afgesloten. Daarnaast kan na het stellen van de diagnose duidelijk worden wat de consequenties zijn wat betreft aanvullende diagnostiek, follow-up, behandeling en eventueel onderzoek bij andere familieleden.

 

1. Primaire groeistoornissen

Voor veel van de hieronder genoemde primaire groeistoornissen is informatie voor medici en patiënten en hun ouders beschikbaar op de website www.erfelijkheid.nl (Erfocentrum, 2017).

 

1.1 Turner-syndroom (TS)

Het belangrijkste kenmerk van TS de groeiachterstand, maar daarnaast zijn er nog veel andere lichamelijke kenmerken, onder andere lage assertiviteit, leerproblemen en laag non-verbaal IQ (Bijlage 1I). In diverse studies varieerde de gemiddelde lengte-SDS tussen -2,8 en -2,2 met een SD van circa 1 (Van Buuren, 2004; Saari, 2012; Malaquias, 2013), hetgeen impliceert dat niet alle meisjes met TS een lengte hebben beneden -2 SDS op de kinderleeftijd. Met de Nederlandse, Finse of Noorse groei-criteria voor verwijzing van JGZ naar de kinderarts is de sensitiviteit voor detectie van TS 68-75% (Grote, 2008; Saari, 2012; Christesen, 2016). De gemiddelde (SD) zithoogte/lengte is +1,9 (1,6) SDS (Malaquias, 2013) en een ZH/L <-1 SDS maakt TS zeer onwaarschijnlijk. Het percentage meisjes met TS zonder enig ander symptoom kan worden geschat op 2 tot 3% (subuitgangsvraag 1.2).

 

In het onderzoek naar de “priority target conditions” voor “growth monitoring” (Scherdel, 2017) bleek TS te voldoen aan de vier criteria (“health burden”, lange fase met weinig symptomen behalve trage lengtegroei, relatie tussen een vroege diagnose en gunstiger uitkomst, en robuuste diagnostische criteria). De incidentie wordt geschat op 40 tot 50 per 100.000, de prevalentie op 50:100.000, en de standardized mortality rate (SMR) is 2,86. Vroege detectie en behandeling heeft een positief effect op de lengte op de kinderleeftijd zowel als op de volwassen lengte. In de studie van Savendahl (2000) was de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose werd gesteld circa 10 jaar, en op 4-jarige leeftijd hadden 68% van de meisjes al een lengte <P5. Door tijdige signalering van de afwijkende groei zou potentieel de tijd voorafgaand aan het stellen van de diagnose met gemiddeld 5,2 jaar kunnen worden gereduceerd. Zowel de leeftijd bij start van GH behandeling als de totale duur van de behandeling zijn positief geassocieerd met het effect op eindlengte (Scherdel, 2017).

 

De genetische techniek om TS aan te tonen is sinds vele jaren chromosomenonderzoek (“metaphase cytogenetics”, karyotypering) en in het recente consensus document wordt deze techniek nog steeds aanbevolen (Gravholt, 2017), maar wordt ook een alternatieve techniek genoemd (“chromosomal microarray analysis”). In onderstaande tabel (ontleend aan Uptodateonline.nl) zijn de diverse varianten van TS weergegeven. Sommige zeldzame varianten kunnen niet worden gedetecteerd met de array analyse, maar daar tegenover staat dat veel syndromen veroorzaakt door copy number variants (CNVs) niet worden gedetecteerd door een karyotype. Geadviseerd wordt om in overleg met het klinisch genetisch laboratorium in de regio karyotypering of array analyse te verrichten. Bij sterke klinische verdenking op TS is het raadzaam om bij een normale uitslag van het karyogram of array alsnog een karyogram of FISH te doen, bij voorkeur in een ander weefsel (wangslijmvlies, of urine of huidbiopt), om zeer zeldzame varianten/mozaïek Turner op te sporen.

 

Varianten van Turner-syndroom
Karyotype	Percentage(%)	Beschrijving
45,X	40-50	Monosomie X
45,X/46,XX	15-25	Mozaicisme met monosomie X
45,X/47,XXX; 45,X/46,XX/47,XXX	3	Mozaicisme met Triple X
45,X/46,XY	10-12	Mixed gonadal dysgenesis
46,XX,del(p22.3)	10-12	Deletie Xp22.3
46,X,r(X)/46,XX	10-12	Ring X chromosoom
46,X i(Xq); 46,Xidic(Xp)	≈10	Isochromosoom Xq; isochromosoom Xp
X-autosome translocatie, ongebalanceerd	zeldzaam	divers
46,X,del(X)(q24)	zeldzaam	Geen Turner-syndroom; prematuur ovarieel falen
46,X,idic(X)(q24)	zeldzaam	Geen Turner-syndroom; isodicentrisch Xq24

 

1.2 45,X/46,XY mozaicisme bij jongens

Jongens met 45,X/46,XY mozaicisme kunnen zich presenteren met een kleine lengte vergelijkbaar met die van meisjes met TS (bijvoorbeeld met 45,X/46,XX mozaicisme) (Richter-Unruh, 2004). De frequentie van voorkomen is echter aanzienlijk lager (12 maal lager dan TS) (Huang, 2002). Meer dan 90% van de prenataal gediagnosticeerde patiënten heeft een normaal mannelijk fenotype bij geboorte (Hsu, 1989; Chang, 1990). In één studie werd de potentiële opbrengst onderzocht van chromosomen onderzoek bij jongens met kleine lengte (Richter-Unruh, 2004), waarbij 45,X/46,XY mozaicisme werd gevonden bij zes jongens. Bij twee was de diagnose echter reeds prenataal bekend, en helaas werden geen gegevens verstrekt bij hoeveel jongens dit onderzoek werd uitgevoerd.

 

Op basis van de huidige kennis lijkt het niet aangewezen om bij elke jongen met kleine lengte een karyotype of array analyse te verrichten, maar bij een jongen met niet-scrotale testis en/of hypospadie lijkt dit een rationele diagnostische stap. Het tijdig opsporen van deze diagnose is van belang voor de patiënt, gezien de kans op maligne ontaarding van een dysgenetische testis, en de mogelijkheid om deze jongens eventueel te behandelen met GH.

 

1.3 SHOX haploïnsufficiëntie

Op basis van de literatuursearch van uitgangsvraag 1.3 en in overeenstemming met een recent review (Marchini, 2016) kan bij 2 tot 17% van de kinderen die aanvankelijk worden beschouwd als idiopathisch klein een SHOX haploinsufficiëntie worden gevonden. Kinderen met een deletie van de SHOX-enhancer regio’s bleken minder gedisproportioneerd dan kinderen met een deletie of mutatie van het SHOX-gen zelf (Malaquias, 2013; Donze, 2015).

 

De klinische kenmerken van SHOX haploinsufficiëntie zijn weergegeven in Bijlage 1J. De gemiddelde (SD) lengte-SDS van kinderen met SHOX haploïnsufficiëntie (zich presenterend als Leri-Weill Dyschondrosteose of als idiopathisch klein) varieert van -2,0 (1,1) (Malaquias, 2013) tot –2,3 (1,1) SDS (Auger, 2016) en -2,5 (0,8) (Donze, 2015). In de Nederlandse studie (Donze, 2015) was de gemiddelde (SD) zithoogte/lengte-SDS bij SHOX-enhancer deleties 1,9 (1,3) versus 3,2 (1,1) bij SHOX-mutaties of deleties. Bij nadere analyse bleek dat alle dragers van SHOX (enhancer) afwijkingen een ZH/L van >0 SDS hadden, en dat alle patiënten een spanwijdte hadden lager dan de lengte (Joustra et al, ingezonden ter publicatie).

 

In plaats van een aparte aanvraag voor genetisch onderzoek naar SHOX haploïnsufficiëntie kan het meer kosteneffectief zijn om een beperkt gen-panel voor groeistoornissen (inclusief MLPA voor de meeste genen) aan te vragen (“klein groei-genpanel”, zie Algemene inleiding), aangezien patiënten met onder andere een heterozygote FGFR3, NPR2, of ACAN mutatie zich kunnen presenteren met een soortgelijk klinisch beeld. Ook kinderen met een (laag-)normale lengte kunnen een SHOX (enhancer) deletie of mutatie hebben, zodat bij sterke verdenking op SHOX haploïnsufficiëntie (zie Bijlagen 1G, 1H en 1J) ook bij die kinderen genetisch onderzoek naar SHOX afwijkingen kan worden ingezet.

 

1.4 Noonan-syndroom

Voor Noonan-syndroom zijn “major” en “minor” criteria opgesteld (‘Van der Burgt criteria’) (Vanderburgt, 1994) waaraan moet worden voldaan om de diagnose te stellen (Bijlage 1K). Kleine lengte is één van de “major criteria”, maar slechts ongeveer 50 tot 73% van individuen met Noonan-syndroom heeft een kleine lengte (Jongmans, 2005; Romano, 2010). Gewicht en lengte bij geboorte zijn gewoonlijk normaal, maar hierna treedt een groeivertraging op naar -2 SDS of lager. Tot de leeftijd van 10 (meisjes) of 12 (jongens) jaar blijft de gemiddelde lengte circa -2 SDS (Ranke, 1988; Noonan, 2003; Shaw, 2007; Otten, 2009; Romano, 2010; Isojima, 2016). De gemiddelde jong volwassen eindlengte van vrouwen en mannen met Noonan-syndroom is iets lager dan -2 SDS. De aandoening erft dominant over, zodat meestal één van de ouders ook Noonan-syndroom heeft. Daarom is de afstand tussen lengte-SDS en TH-SDS meestal gering.

 

Kinderen met Noonan-syndroom kunnen worden gediagnosticeerd door klinisch genetici (op basis van de typische dysmorfe kenmerken), kindercardiologen (bij 83% van de individuen met Noonan-syndroom komen congenitale hartziekten voor) en kinderendocrinologen (in verband met kleine lengte, dysmorfe kenmerken, vertraagde puberteit en niet-ingedaalde testes) (Isojima, 2016). Bij kinderen met kleine lengte bij wie niet aan de Van der Burgt criteria werd voldaan, bleek de kans op Noonan-syndroom zeer laag (Ferreira, 2008), zodat in dergelijke gevallen mutatieanalyse van de genen die betrokken zijn bij Noonan-syndroom en gerelateerde aandoeningen (‘rasopathies’) waarschijnlijk een laag rendement heeft.

 

GH behandeling bij kinderen met Noonan-syndroom leidt tot een versnelling van de lengtegroei, maar over het effect op de volwassen lengte is twijfel. In de Verenigde Staten is Noonan-syndroom geregistreerd als indicatie voor GH behandeling, maar dit geldt niet voor Europa. Het tijdig stellen van de diagnose is met name van belang om gericht onderzoek te verrichten naar andere kenmerken en complicaties van dit syndroom.

 

1.5 Neurofibromatose type 1 (NF1 mutaties)

Voor een recente NVK-Leidraad (2017) over dit ziektebeeld wordt verwezen naar Neurofibromatosis type 1, medische begeleiding van kinderen en volwassenen met NF1 (NVK, 2017). De klinische criteria voor deze aandoening zijn vermeld in Bijlage 1L.

 

Een kleine lengte maakt geen deel uit van deze criteria, maar bij prepubertaire kinderen met een NF1 mutatie wordt een kleine lengte (<P10) waargenomen in 25%, gevolgd door een verdere lengte-SDS daling gedurende de puberteit, en 43% van de volwassenen heeft een kleine lengte (Carmi, 1999). Macrocefalie komt ook vaak voor bij patiënten met NF1, zodat een hoge hoofdomtrek/lengte ratio een predictieve factor is (Karvonen, 2013). Patiënten met NF1 mutaties kunnen zich ook presenteren met klinische kenmerken van Noonan-syndroom (26% in een recente studie (Rojnueangnit, 2015), waarbij 35% van hen een kleine lengte hadden).

 

Het belang van tijdige opsporing is vooral gelegen in de mogelijkheid om specifiek onderzoek te verrichten naar de diverse afwijkingen die zijn geassocieerd met dit syndroom. Bij een aangetoonde GH-deficiëntie vindt suppletie plaats met GH. In fysiologische dosering is er geen groei-potentiërend effect van GH op neurofibromen bekend (NVK, 2017).

 

1.6 Silver-Russell-syndroom

Kinderen met de klassieke kenmerken van Silver-Russell-syndroom (SRS) komen gewoonlijk onder de aandacht van de kinderarts omdat zij geen inhaalgroei vertonen na een laag gewicht en/of lengte bij geboorte (SGA zonder inhaalgroei). In een recent consensus document (Wakeling, 2017) werd de volgende definitie vastgesteld: “SRS is een omschreven syndromale groeistoornis waarbij pre- en postnatale groeivertraging is geassocieerd met andere karakteristieke kenmerken, zoals relatieve macrocefalie bij geboorte, een vooruitstekend voorhoofd op jonge leeftijd, asymmetrie van het lichaam en aanzienlijke voedingsproblemen. Bijna alle kinderen met SRS zijn SGA bij geboorte. Postnatale inhaalgroei wordt nooit waargenomen bij kinderen met SRS”. Voor een meer gedetailleerde beschrijving van de klinische criteria, zie Bijlage 1M.

 

Bij kinderen die voldoen aan de criteria dient genetisch onderzoek plaats te vinden. Bij circa 50% wordt een 11p15 epimutatie gevonden, en bij circa 5 tot 10% een maternale uniparentale disomie 7 (upd(7)mat). Bij circa 40% wordt geen (epi)genetisch defect gevonden met de huidige technieken (“klinisch SRS”). Ook bij minder duidelijke klinische aanwijzingen, bijvoorbeeld bij een milde intra-uteriene groeirestrictie en postnatale groeiretardatie in combinatie met een prominerend voorhoofd en driehoekig gezicht of asymmetrie als het enige symptoom, kan worden overwogen om genetisch onderzoek te verrichten (Eggermann, 2009).

 

Tijdige opsporing van SRS bij zuigelingen is van belang om actief de eetstoornissen te behandelen. Vanaf de leeftijd van 5 jaar kan GH behandeling worden gestart indien de lengte-SDS <-2 is, in het kader van de registratie van GH voor SGA, maar bij ernstige voedingsproblemen kan op een jongere leeftijd worden gestart. GH behandeling bij deze kinderen blijkt net zo effectief en veilig als bij te kleine SGA geboren kinderen zonder SRS (Smeets, 2016; Smeets, 2017). Verdere informatie over SRS is te verkrijgen bij het Expertisecentrum SRS in Rotterdam.

 

1.7 Prader-Willi-syndroom

Prader-Willi syndrome (PWS) is een complexe aandoening gekenmerkt door velerlei klinische uitingsvormen als gevolg van een verstoorde expressie van paternale allelen in de PWS regio van chromosoom 15 (15q11.2-q13). De voornaamste genetische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor PWS zijn een deletie van het paternale chromosoom 15 (del15) (type I of II, afhankelijk van het proximale breekpunt), maternale uniparentale disomie voor chromosoom 15 (upd(15)mat) of defecten in het Genomic Imprinting Center. PWS komt in beide geslachten en alle rassen even vaak voor, met een geschatte prevalentie in de algemene bevolking van 1:10.000 tot 1:30.000. Van zuigelingen met hypotonie is PWS de oorzaak in 10,7% van de gevallen (Grugni, 2016).

 

De klassieke presentatie van PWS bestaat uit neonatale hypotonie en “failure to thrive”, progressieve hyperfagie met vroeg optredende obesitas (als deze niet tijdig wordt tegengegaan), ontwikkelingsachterstand met leerproblemen, gedragsproblemen, psychiatrische symptomen, dysmorfe kenmerken en endocriene afwijkingen. Het klinisch beeld van PWS lijkt te zijn veroorzaakt door een complexe hypothalame dysfunctie. Meerdere endocriene stoornissen zijn beschreven bij PWS, zoals GH-deficiëntie, hypogonadisme, centrale bijnier-insufficiëntie en hypothyreoïdie.

 

Een kleine lengte is kenmerkend voor het syndroom. Circa 50% van de baby’s wordt geboren met een gewicht <P10 (Lionti, 2015). De groeicurve vertoont een specifiek patroon, met een duidelijke afname van de groeisnelheid vanaf de leeftijd van 2 tot 3 jaar. In de puberteitsleeftijd vertonen de kinderen geen groeiversnelling en zonder GH behandeling is de volwassen lengte altijd lager dan de target height. Er zijn specifieke groeicurves beschikbaar voor kinderen met PWS. PWS bij kinderen is een geaccepteerde indicatie voor GH behandeling en leidt tot normalisatie van de lengte en verbetering van de BMI-SDS na gemidddeld 8 jaar behandeling (Bakker, 2013). Verdere informatie over PWS kan worden verkregen van het Expertisecentrum PWS (Stichting Kind en Groei Rotterdam/UMC Nijmegen).

 

1.8. Skeletdysplasieën

Vrijwel alle vormen van skeletdysplasie vertonen verstoorde lichaamsverhoudingen (meestal relatief korte extremiteiten) en dysmorfe kenmerken. Gewoonlijk zijn deze bevindingen bij lichamelijk onderzoek al op jonge leeftijd een reden tot verwijzing naar de kinderarts of klinisch geneticus.

Voor een overzicht van het zeer grote aantal skeletdysplasieën kan worden verwezen naar de meest recente “nosologie” (Bonafe, 2015). Op deze plaats wordt volstaan met vermelding van hypochondroplasie en een mildere uiting van een activerende mutatie van FGFR3. Hypochondroplasie is een autosomaal dominante aandoening gekarakteriseerd door “short-limbed dwarfism” (waarbij vooral bovenarmen en bovenbenen zijn aangedaan), lumbale lordose, korte en brede pijpbeenderen en caudale vernauwing van de interpediculaire afstand van de lumbale wervelkolom. Het beeld is milder dan dat van achondroplasie (veroorzaakt door een andere mutatie in FGFR3). Aanvankelijk werd verondersteld dat alle patiënten met FGFR3 mutaties afwijkende lichaamsverhoudingen zouden hebben, maar recent is gebleken dat ook geproportioneerde kleine lengte kan passen bij een FGFR3 mutatie (Kant, 2015).

 

1.9. Heterozygote NPR2 mutaties

NPR2 is het gen dat codeert voor de receptor voor C-natriuretic peptide (CNP). Homozygote mutaties in dit gen veroorzaken een ernstige skeletdysplasie (Acromesomele dysplasie type Maroteaux, MIM 602875), maar heterozygote dragers van gen-mutaties vertonen een klinisch beeld vergelijkbaar met dat van SHOX haploinsufficiëntie (behalve Madelung deformatie) (Vasques, 2013; Amano, 2014; Vasques, 2014; Hisado-Oliva, 2015; Wang, 2015). De lengte-SDS bevindt zich gewoonlijk tussen -3,9 en -1,8 (Wang, 2015). Veel patiënten hebben een hoge zithoogte/lengte ratio. NPR2 mutaties komen mogelijk voor bij circa 2% van de kinderen die aanvankelijk als ISS waren beschouwd (Wang, 2015). Als bij kinderen die voldoen aan de criteria voor genetisch onderzoek naar SHOX-defecten geen afwijking wordt gevonden, kan worden overwogen om NPR2 te testen. In een klein groeipanel (Algemene inleiding) worden beide genen (plus 13 andere) tegelijk getest met 100% betrouwbaarheid, inclusief MLPA voor de meeste genen. De consequenties van tijdige opsporing wat betreft behandeling met GH zijn echter nog onzeker.

 

1.10 Heterozygote ACAN mutaties

ACAN is het gen dat codeert voor aggrecan, een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de kraakbeengroeischijf. Een homozygote mutatie leidt tot een skeletdysplasie (Spondylometaphyseal dysplasia, aggrecan type), maar heterozygote mutaties veroorzaken een milder fenotype. Bij 108 patiënten met ACAN mutaties uit 20 families (Gkourogianni, 2017) was de mediane lengte van kinderen -2,0 (range -4,0 tot -0,6) en van volwassenen -2,9 SDS (range: -5,9 tot -0,9 SDS). De mediane geboortelengte was -1,5 SDS (range: -3,8 tot 1,1 SDS) en de zithoogte/lengte-SDS +1,6 SDS (range: -0,3 tot 2,7), indicatief voor relatief korte benen. Bij kinderen was de spanwijdte ongeveer gelijk aan de lengte (mediane spanwijdte min lengte -0,6 cm; range -5,1 tot 5,8 cm), maar bij volwassenen was de spanwijdte gemiddeld 5 cm groter dan de lengte.

 

Aanvankelijk werd gedacht dat alle kinderen met ACAN mutaties een voorlopende skeletleeftijd hebben, maar later bleek dat ook een normale of zelfs vertraagde skeletleeftijd kan voorkomen (Hattori, 2017; Hu, 2017; Tatsi, 2017). Gewoonlijk is ook één van de ouders aangedaan. Op volwassen leeftijd is de aandoening geassocieerd met een vroeg optreden van osteoartritis en intervertebrale discus-aandoeningen (Gkourogianni, 2017), zodat hiernaar specifiek gevraagd dient te worden in de familieanamnese. Over de effectiviteit van GH, al of niet in combinatie met een GnRH analoog, bij kinderen met ACAN mutaties is nog onvoldoende bekend.

 

In twee studies bij kinderen die aanvankelijk werden beschouwd als ISS werd in 1,4% een ACAN mutatie gevonden (Hauer, 2017; Hu, 2017). Bij 29 SGA geboren kinderen met persisterende kleine lengte en met voorlopende skeletleeftijd (uit een totale groep van 290) werd bij 4 kinderen (uit 3 families) een ACAN mutatie aangetoond (>1% van totale groep) (Van der Steen, 2017). Tijdige opsporing kan consequenties hebben voor de kinderen (mogelijk GH behandeling, in afwachting van meer gegevens), maar tevens voor aangedane ouders en overige dragers van de mutatie in de familie, gezien de gewrichts- en rugproblemen.

 

1.11 Heterozygote IHH mutaties

In een recent artikel (Vasques, 2018) werden 17 kinderen met kleine lengte beschreven met heterozygote mutaties van het gen coderend voor Indian hedgehog (IHH). De frequentie van pathogene IHH varianten bij personen met kleine lengte was 1,6%. De aandoening wordt op autosomaal dominante wijze overgeërfd.

 

Van 130 patiënten die tevoren werden beschouwd als ISS of SGA bleken 12 drager te zijn van een pathogene IHH variant. Zij presenteerden zich met de volgende verschijnselen:

• Een lage of laag-normale geboortelengte (gemiddeld -1,4 SDS, range -2,7 tot -0,1); 33% werden geclassificeerd als SGA voor lengte.
• Gemiddelde (SD) lengte bij diagnose: -2,6 (0,9), range -4,3 tot -0,8.
• Gemiddelde (SD) zithoogte/lengte ratio SDS 2,4 (1,2) SDS, range 0,3-3,6.
• Skeletleeftijd meestal vertraagd, maar in 2/12 versneld.
• Afwijkende anatomie van de hand op röntgenfoto in 50% (verkorting middenfalanx V en/of II met kegelvormige epifyses).
• Röntgenfoto’s van de voeten toonden verkorting van de hallux en kegelvormige epifyses van de proximale falangen van de 2de, 3de, 4de en 5de tenen.

In een ander cohort van 100 patiënten die waren verwezen voor ongespecificeerde brachydactylie of milde skeletdysplasie werden 5 patiënten met IHH mutaties gevonden. Hun lengte bij presentatie was lager (-3,2 ±0,6 SDS) en bij allen werden soortgelijke afwijkingen gevonden als bij de andere groep.

 

De lengte op volwassen leeftijd was -3,0 (1,1) SDS. Vijf patiënten werden behandeld met GH, met een goede response (een gemiddelde toename van 0,6 SD in het eerste jaar).

 

1.12 Uniparentale disomieën en copy number variants

Er zijn enkele syndromen die worden veroorzaakt door uniparentale disomie (UPD) en veel zeldzame syndromen die gepaard gaan met kleine lengte worden veroorzaakt door een microdeletie of –duplicatie die tenminste één gen overspannen in het genoom en (Wit, 2016; Finken, 2018).

 

Zoals aangegeven in paragraaf 1.6, is upd(7)mat één van de oorzaken van Silver-Russell-syndroom en is daarmee een geaccepteerde indicatie voor GH behandeling. Ook voor kinderen met upd(14)mat lijkt GH behandeling effectief, naast puberteitsremming en lifestyle adviezen (Stalman, 2015). Kinderen met upd(20)mat zijn ook klein; het effect van GH behandeling is niet bekend.

 

Van de microdeletie syndromen is het Velocardiofaciaal syndroom het meest bekend, veroorzaakt door een 22q11 deletie. Het stellen van de diagnose heeft klinische consequenties, zoals gericht onderzoek naar cardiale afwijkingen en immuunstoornissen. Andere voorbeelden van microdeletie syndromen zijn recent beschreven (Wit, 2016; Finken, 2018). Met het frequent gebruik van array analyse worden deze syndromen in toenemende mate gediagnosticeerd, en blijkt het fenotype minder specifiek dan gesuggereerd in eerdere publicaties.

 

De verschillende publicaties waarbij arrays werden verricht bij kinderen met kleine lengte leverden in gemiddeld 13% pathogene afwijkingen op (Zahnleiter, 2013; Canton, 2014; van Duyvenvoorde, 2014; Wit, 2014; Homma, 2018).

 

1.13 Persisterende kleine lengte bij kinderen geboren met een laag geboortegewicht en/of geboortelengte (Small-for-Gestational-Age, SGA).

Kinderen die worden geboren met een gewicht en/of lengte <-2 SDS worden gewoonlijk aangeduid als ‘small for gestational age (SGA)’ of dysmatuur. Circa 90% van deze kinderen vertonen inhaalgroei qua lengte. De resterende 10% zou formeel moeten worden aangeduid als ‘Persisterende kleine lengte bij kinderen geboren met een laag geboortegewicht en/of geboortelengte voor de zwangerschapsduur’, maar gewoonlijk wordt kortweg gesproken over ‘SGA’. De oorzaken van SGA zijn zeer divers, en gewoonlijk wordt hierbij onderscheid gemaakt tussen maternale, placentaire en foetale oorzaken. In veel gevallen blijft de oorzaak echter onduidelijk. Wat betreft foetale oorzaken is inmiddels duidelijk geworden dat genetisch onderzoek naar kinderen met SGA kan resulteren in het diagnosticeren van veel van de bovengenoemde primaire oorzaken van kleine lengte (Finken, 2018).

 

Een relatief vaak voorkomende genetische oorzaak van SGA (mogelijk 1-2%) is een heterozygote mutatie of deletie van IGF1R, het gen dat codeert voor de receptor voor IGF-1 (Ester, 2009). Meestal is één van de ouders ook drager van de mutatie, en heeft een kleine lengte en hoofdomtrek.

 

De ‘diagnose’ SGA is met name van belang omdat het een formele indicatie is voor behandeling met groeihormoon.

 

1.14 Overige aandoeningen

Zoals weergegeven in Bijlage I zijn er nog veel meer aandoeningen die geassocieerd zijn met kleine lengte. Een beschrijving daarvan valt buiten het bestek van deze richtlijn. In het algemeen zijn er behalve kleine lengte ook andere klinische kenmerken. Wat betreft primaire groeistoornissen kan met de publiek beschikbare London Dysmorphology Database op de London Medical Database (LMD) website (Databases, 2002) gezocht worden op symptomen, zodat kandidaat-genen kunnen worden opgespoord. Nadere gegevens over genetische aandoeningen kunnen worden gevonden in de OMIM database (OMIM, 1968).

 

Bij kinderen met een voorgeschiedenis van prenatale blootstelling aan alcohol is de diagnose foetaal alcohol syndroom (FAS) gebaseerd op drie criteria: prenatale en/of postnatale groeivertraging, een stoornis in het centrale zenuwstelsel en karakteristieke dysmorfe kenmerken aan het gelaat (Jones, 1973; Bertrand, 2005), zoals afwijkingen van de bovenlip en het philtrum en verkorte oogspleten (palpebral fissures). Een lengte <P3 komt voor bij circa 28% van kinderen en adolescenten met FAS (Chasnoff, 2015). Tijdige opsporing zal een verdere zoektocht naar de diagnose beëindigen, en mogelijk leiden tot educatie en behandeling van de moeder, met positieve gevolgen voor toekomstige kinderen. Er is geen medicamenteuze behandeling beschikbaar.

 

Bij kinderen met neuromusculaire symptomen kan gedacht worden aan mitochondriale ziekten (geschatte incidentie van monogenetische aandoeningen 1 op 5000) (Wolny, 2009). Energie-afhankelijke organen zoals hersenen, spieren en het endocriene systeem zijn het meest aangedaan (Scaglia, 2004). Bij een mediane leeftijd van 7,9 jaar was de gemiddelde lengte-SDS −2,0 (95% betrouwbaarheidsinterval −2,7 tot –1,2 SDS) en de BMI SDS −1,1 (−1,7 tot – 0,1 SDS).

 

Erfelijke stofwisselingsziekten kunnen gepaard gaan met kleine lengte/groeiafbuiging, maar gewoonlijk leidt de combinatie met andere symptomen tot de diagnose. In de differentiaaldiagnose horen o.a. levergebonden glycogeenstapelingziekten, Barth syndroom, Smith-Lemli-Opitz syndroom en diverse lysosomale stapelingsziekten. Bij patiënten met levergebonden glycogeenstapelingziekten is een zachte, vergrote lever soms moeilijk te voelen en is het van belang is om een nauwkeurige voedingsanamnese af te nemen op zoek naar aanwijzingen voor vasten intolerantie. Bij klinische verdenking zou laagdrempelig, eenvoudig bloedonderzoek moeten worden verricht naar ASAT, ALAT, cholesterol, triglyceriden en urinezuur. Levergebonden glycogeenstapelingsziekten zijn behandelbaar met een dieet. Jongens met Barth syndroom (X-gebonden overerving) kunnen naast de groeiachterstand onder andere een (gedilateerde) cardiomyopathie, neutropenie en myopathie laten zien. De aanwezigheid van 3-methylglutaconzuur bij het urine organische zuren onderzoek is bij deze combinatie van symptomen een belangrijk aanknopingspunt. Het Smith-Lemli-Opitz syndroom kent een breed spectrum van symptomatologie en ernst, een syndactylie van de 2de en 3de teen of microcefalie kan bijdragen aan herkenning van het syndroom.

 

In het algemeen kan worden gesteld dat indien kleine lengte is geassocieerd met andere klinische of biochemische afwijkingen, verwijzing naar een gespecialiseerd centrum is aangewezen.

 

2. Secundaire groeistoornissen

De conventionele aanvullende diagnostiek van een kind met kleine lengte/groeiafbuiging is gericht op het opsporen van secundaire groeistoornissen via biochemisch laboratorium-onderzoek, aangevuld met een karyotype bij meisjes voor diagnostiek van Turner-syndroom. De lijsten van secundaire groeistoornissen en van de biochemische bepalingen zijn afgedrukt in alle kindergeneeskundige tekstboeken, maar over slechts enkele van deze groeistoornissen is informatie beschikbaar over hoe vaak het voorkomt dat laboratorium screening leidt tot de juiste diagnose bij een kind waarbij een kleine lengte/groeiafbuiging het enige symptoom is. De stoornissen waarbij dat kan voorkomen worden hier kort besproken.

 

2.1 Groeihormoondeficiëntie

Het belangrijkste symptoom van groeihormoondeficiëntie (GHD) is een kleine lengte/groeiafbuiging, en gewoonlijk zijn er geen andere symptomen. Screening op GHD is dan ook een logische procedure bij een kind dat wordt verwezen voor kleine lengte/groeiafbuiging.

 

De meeste kinderen met GHD (70 tot 96%) (Christesen, 2016) hebben een lengte-SDS <-2 bij presentatie. Een lengte-SDS>-2 bij een kind met GHD kan voorkomen bij een verworven oorzaak van GHD (bijvoorbeeld een hersentumor, zoals craniopharyngioom), waarbij het een aantal jaren kan duren voordat de lengte zodanig is afgebogen dat deze onder de -2 SDS lijn komt, vooral als het gaat om een kind van lange ouders. Bij een langdurige afbuiging van de groei na een aanvankelijk normale groei, moet altijd gedacht worden aan verworven GHD door een tumor in het hypothalamus-hypofyse gebied (Cianfarani, 2002), zeker als tegelijkertijd de BMI SDS toeneemt. Bij congenitale GHD is afbuiging van de lengte-SDS geen sterk voorspellend criterium na de leeftijd van ongeveer 4 jaar, zeker als de target height hoog of hoog-normaal is (Van den Broeck, 1999).

 

In de eerdergenoemde analyse (Scherdel, 2017) bleken zowel een congenitale vorm van GHD (GHD met Pituitary Stalk Interruption Syndrome (PSIS)) als twee verworven vormen (craniopharyngioom en hypothalamisch-optochiasmatisch astrocytoom) te voldoen aan de vier genoemde criteria voor “growth monitoring”. GHD met PSIS heeft een incidentie van 1:4000 tot 1:10.000, een prevalentie van 14,7 tot 27 per 100.000, een standardized mortality rate (SMR) van 3,8, en vroege behandeling zou aanzienlijke morbiditeit kunnen voorkomen (kleine lengte, hypoglycaemie, metabole stoornissen en hypocortisolisme). Bij een mediane leeftijd bij diagnose van 2,5 tot 4,8 jaar was de gemiddelde lengte -2,5 SDS en de groeisnelheid -3,1 SDS. Adequate groei monitoring zou de leeftijd bij diagnose met 2,0 tot 2,3 jaar kunnen terug brengen, met een verwacht positief effect op de groei en eindlengte.

 

Craniopharyngioom heeft een geschatte incidentie van 0,13 tot 2,0 per 100.000, een prevalentie van 1 tot 3 per 100.000, een SMR van 8,75 tot 17, en vroege behandeling kan potentieel een deel van de morbiditeit voorkomen, zoals visus-uitval, endocriene stoornissen of neurologische gevolgen. Bij een mediane leeftijd van 7,0 tot 8,3 jaar was de gemiddelde lengte-SDS -1,0 en in 80% was een afbuiging van de lengtegroei te zien met oplopende BMI-SDS. Bij een alert reageren op de combinatie groeiafbuiging en BMI toename zou in theorie de aandoening 2 jaar eerder kunnen worden gediagnosticeerd.

 

Een hypothalamisch-optochiasmatisch astrocytoom heeft een prevalentie van 1:100.000, een “mortality rate” van 44% en vroege behandeling kan een deel van de morbiditeit voorkomen (visus en endocriene, cognitieve of neurologische gevolgen). Bij een mediane leeftijd van 4,5 jaar is bij 67% van de kinderen groeiafbuiging waarneembaar. Als groeiafbuiging tijdig wordt gesignaleerd, kan de leeftijd bij diagnose met 1,5 jaar worden terug gebracht.

 

Bij kinderen met idiopathisch geïsoleerde GHD zijn er uiteraard geen andere symptomen dan kleine lengte/groeiafbuiging, maar bij kinderen met een ernstige congenitale GHD vaak wel, zoals icterus prolongatus, hypoglycaemie, micropenis en een discrepantie tussen trage lengtegroei en toenemend gewicht naar lengte. Dit geldt met name als er ook andere hypofysaire deficiënties zijn en/of anatomische afwijkingen van de hypothalamo-hypofysaire regio. Bij verworven GHD door hersentumoren kunnen neurologische verschijnselen voorkomen.

 

Een belangrijk aspect van GHD is dat deze diagnose slechts met volledige zekerheid kan worden gesteld bij een minderheid van de kinderen, bijvoorbeeld als er anatomische afwijkingen zijn van de hypofyse/hypothalamus, multiple hypofysaire deficiëntie of een bekende genetische oorzaak. In de meeste gevallen gaat het echter om een zekere mate van waarschijnlijkheid van “idiopathische geïsoleerde GHD”. Deze is gekenmerkt door een combinatie van kleine lengte/groeiafbuiging, achterstand in skeletrijping, laag of laag-normaal serum IGF-1, uitsluiten van andere oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging, en lage oploop van het serum GH in 2 provocatietests. Bij dergelijke kinderen is inmiddels aangetoond dat in of na de puberteit in veel gevallen een normale GH oploop wordt gevonden bij een provocatietest (Darendeliler, 2004), wat suggereert dat de eerste provocatietesten een vals-positieve uitslag hadden opgeleverd. Een passagère (transiënte) GHD is theoretisch ook mogelijk, maar acht de werkgroep onwaarschijnlijker.

 

Screening op GHD vindt plaats door middel van een meting van het serum IGF-1. Voor een correcte interpretatie van deze meting moet aan twee voorwaarden worden voldaan: 1) Een betrouwbare assay, die gestandaardiseerd is op de meest recente WHO standaard; 2) Referentiediagrammen voor jongens en meisjes in de gehele leeftijdsrange op basis van grote aantallen gezonde kinderen die zijn geproduceerd met adequate statistische technieken. Helaas wordt tegenwoordig vrijwel nergens volledig aan deze voorwaarden voldaan: er zijn diverse IGF-1 assays en voor de meeste zijn geen volledige referentiediagrammen beschikbaar. Voor een veel gebruikte assay (iSYS) is een internationale referentiewaardenset gepubliceerd (Bidlingmaier, 2014), waarbij de aantallen kinderen op zeer jonge leeftijd echter relatief gering zijn.

 

In Nederland wordt sinds kort in de meeste centra een harmonisatie-stap uitgevoerd, waardoor de uitslagen van de verschillende laboratoria onderling goed vergelijkbaar zijn. Met behulp van conversiefactoren is voor deze geharmoniseerde uitslagen ook een adequate referentiewaardenset beschikbaar. Door diverse laboratoria wordt de uitslag van IGF-1 als SDS voor leeftijd en geslacht uitgedrukt, waarbij ofwel de referentiediagrammen voor de iSYS assay worden gebruikt of in Nederland verzamelde referentiegegevens (Broeren, 2018). De kinderarts dient zich bewust te zijn van een meetonzekerheid interval rond de IGF-1 uitslag, in de orde van 0,5 tot 1 SD (Dr. B.E.P.B. Ballieux, LUMC, persoonlijke mededeling). Als criterium voor aanvullend onderzoek door middel van een GH-provocatietest wordt vaak de uitslag van het serum IGF-1 gebruikt; het afkappunt voor IGF-1 dient in de context van de a priori waarschijnlijkheid van GHD te worden bepaald (zie sectie 1.4, algemene bespreking en Bijlagen 1S en 1T). Wel kan worden gesteld dat een IGF-1 SDS >0 GHD zeer onwaarschijnlijk maakt. Zoals eerder werd aangegeven, moet bij de interpretatie van het IGF-1 gehalte ook het puberteitsstadium worden betrokken, evenals een eventueel lage voedsel-inname of malabsorptie.

 

In de literatuur is veel gediscussieerd wat de toegevoegde waarde is van het bepalen van IGFBP-3 (Zie subuitgangsvraag 1.4). De werkgroep adviseert, conform een relatief recente analyse (Kayemba-Kay's, 2011), voor de fase van screening bij kinderen ouder dan 3 jaar alleen IGF-1 te meten. Bij jongere kinderen dient IGFBP-3 aan het screeningspakket te worden toegevoegd. Bij een waarde <0 SDS en klinische verdenking op GHD wordt geadviseerd om het IGF-1 te herhalen en dan ook IGFBP-3 te meten.

 

Door kinderendocrinologen in Nederland wordt een tabel gebruikt met categorieën van waarschijnlijkheid van GHD (Bijlage 1R) (NVK, 2015). Gezien de onzekerheid over de definitie van GHD is de prevalentie onzeker; gewoonlijk wordt een prevalentie van 1:5000 aangehouden (Thomas, 2004).

 

De Werkgroep meent dat bij prepubertaire kinderen een hoge sensitiviteit kan worden bereikt indien laboratoriumscreening op GHD wordt uitgevoerd bij kinderen met een ongewoon groeipatroon op één van de drie groeicriteria: positie ten opzichte van populatie (lengte SDS <-2), positie ten opzichte van Target Height (>1,6 SD lager dan de TH-SDS) en lengte afbuiging (>1 SDS).

 

2.2 Hypothyreoidie

Congenitale hypothyreoidie wordt vrijwel altijd vroeg postnataal gediagnosticeerd via de hielprik-screening en binnen enkele weken na de geboorte behandeld. Slechts de zeer milde vormen van primaire hypothyreoidie (bijvoorbeeld veroorzaakt door een dehalogenase defect of ectopische schildklier) en secundaire hypothyreoidie (bijvoorbeeld IGSF1 deficiëntie) worden soms pas later ontdekt. Verworven hypothyreoidie (gewoonlijk veroorzaakt door Hashimoto thyreoiditis) is zeldzaam bij kinderen en adolescenten, en kan soms gepaard gaan met weinig of geen klinische verschijnselen. Een positieve familieanamnese voor verworven schildklierziekten en een toenemend overgewicht bij trage lengtegroei zijn belangrijke signalen. Een vertraagde lengtegroei (afname van de lengte-SDS) is het belangrijkste kenmerk van het groeipatroon; de tijd die eroverheen gaat voordat de lengte onder de -2 SDS grens voor de populatie te brengen is afhankelijk van de ouderlengte (Rivkees, 1988; Ranke, 1998). In een groep van 20 prepubertaire kinderen (mediane leeftijd 4,42, range 1,2 tot 10,1) was de skeletleeftijd 1,5 (0,0 tot 5,5) jaar, de lengte (SD) –3,10 (0,77) bij een TH van 0,10 (0,95) SDS (Ranke, 1998). Behandeling met L-thyroxine gaf een vrijwel instantane normalisering van de verschijnselen en inhaalgroei naar de oorspronkelijke lengte-SDS.

 

Ondanks de zeldzaamheid van asymptomatische hypothyreoidie op de kinderleeftijd, meent de werkgroep dat het meten van FT4 en TSH bij een kind met kleine lengte/groeiafbuiging zinvol is, gezien de effectiviteit van een tijdige behandeling en positieve gevolgen voor het welbevinden en schoolprestaties. Behandeling op de kinderleeftijd leidt gewoonlijk tot volledige inhaalgroei, maar bij adolescenten is de inhaalgroei vaak incompleet (Rivkees, 1988).

 

2.3 Cushing syndroom

Cushing syndroom komt zeer zelden voor op de kinderleeftijd. Het leidt tot afname van de lengte-SDS en toename van het gewicht naar lengte. Vrijwel altijd zijn er bijkomende symptomen, zoals versterkte eetlust, relatief plotseling ontstane obesitas, hirsutisme, “buffalo hump”, striae, rode blossen op de wangen en hypertensie (Savage, 2008). Bij een dergelijke presentatie is gericht onderzoek naar hypercortisolisme aangewezen; in afwezigheid van de genoemde symptomen is geen screenend onderzoek nodig.

 

2.4 Coeliakie

Coeliakie (gluten intolerantie) komt veel voor maar bij de meeste van deze kinderen is de lengtegroei niet sterk afwijkend; de gemiddelde lengte-SDS bij presentatie is -0,5 SDS (Saari, 2015). Er zijn diverse symptomen die voorkomen bij kinderen met coeliakie (opgezette buik, abnormaal ontlasting patroon, anemie, et cetera), maar deze kunnen zo mild zijn dat hiervoor geen medische hulp wordt gezocht of voor de huisarts geen reden vormen om naar de kinderarts te verwijzen.

 

Een kleine lengte/groeiafbuiging zonder gastro-intestinale verschijnselen is echter wel degelijk een reden om screenend onderzoek in te zetten naar coeliakie. Screenen op coeliakie bij kinderen met een lengte-SDS <-2 leidt tot 2-15% positieve diagnoses (Tumer, 2001; Queiroz, 2004; van Rijn, 2004; Bhadada, 2008; Bhadada, 2011; Singh, 2015; Stalman, 2015; Stalman, 2016). In een Indiase studie bleken, nadat coeliakie was aangetoond door middel van laboratoriumscreening, er bij een meer specifieke anamnese vaak toch wel klachten te zijn, zoals moeheid, diarree, geringe eetlust, opgezette buik, zweren in de mond, en in 32% van de gevallen buikpijn (Singh, 2015). Ook huidafwijkingen (met name dermatitis herpetiformis) komen vaak voor.

 

In de studie van Scherdel, 2017 werd de incidentie geschat op 10-17,4 per 100.000, de prevalentie op 1:270 tot 1:1000 en de SMR op 1,37. Vroege behandeling zou in theorie een deel van de morbiditeit kunnen voorkomen (malabsorptie, verhoogd kanker risico en auto-immuunziekten). Bij een mediane leeftijd van 6,2 (meisjes) en 7,1 (jongens) jaar, was de gemiddelde lengte respectievelijk -0,5 en -0,6 SDS, en bij circa 50% van de kinderen was een afbuiging van de groei in de twee jaren voor diagnose waarneembaar. Bij tijdige detectie van de groeiafbuiging zou de aandoening circa 3 jaar eerder kunnen worden gediagnosticeerd (Saari, 2015). Vroege behandeling heeft een positief effect op de mortaliteit, BMI en beperking van auto-immuunziekten (Scherdel, 2017).

 

In een grote studie in Noorwegen naar de groei van kinderen die later gediagnosticeerd waren met coeliakie, werd bij een mediane follow-up van 8,6 jaar (range 4,6 tot 14,2 jaar) bij 440 kinderen de diagnose coeliakie gesteld, op een mediane leeftijd van 4,4 jaar (range 1,5 tot 8,5). In de eerste 2 levensjaren was de daling van de lengte-SDS weliswaar statistisch significant, maar gering van omvang (0,07 SDS per jaar)(Kahrs, 2017). Dit komt overeen met de bevindingen in een Nederlandse studie, waarin aangetoond werd dat door vervolgen van de lengtegroei slechts een klein deel van de kinderen met coeliakie kon worden gedetecteerd op basis van de auxologische criteria voor verwijzing door de jeugdarts (Van Dommelen, 2008).

 

Gezien het feit dat veel kinderen met coeliakie een lengte hebben binnen de normale range, adviseert de werkgroep om bij elk kind dat wordt verwezen met verdenking op een groeistoornis screenend onderzoek op coeliakie uit te voeren, dus onafhankelijk van de lengte, afstand tot de target height of afbuiging (Saari, 2015), door middel van het bepalen van anti-tissue-transglutaminase antistoffen IgA en totaal IgA. Bij sterke klinische verdenking en een negatieve uitslag kan aanvullende diagnostiek worden verricht. Voor verdere informatie over coeliakie wordt verwezen naar de betreffende NVK richtlijn (NVK, 2015).

 

2.5 Inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)

Inflammatoire darmziekten presenteren zich gewoonlijk vooral met intestinale verschijnselen (buikpijn, diarree, gewichtsverlies en bij colitis ulcerosa ook rectaal bloedverlies). Bij diagnose is de lengtegroei ook vaak verminderd, met name bij de ziekte van Crohn (Brain, 1994). In diverse publicaties werd bij meerdere patiënten een groeiafbuiging waargenomen voorafgaand aan gastro-intestinale verschijnselen (Kanof, 1988; Sawczenko, 2001; Cezard, 2002; Sawczenko, 2003; Timmer, 2011). In dergelijke gevallen komen de intestinale verschijnselen alleen aan het licht bij een gerichte anamnese of bij laboratoriumscreening (volledig bloedbeeld en ontstekingsparameters in het bloed, calprotectine in de faeces).

 

In het onderzoek naar de “priority target conditions” voor “growth monitoring” (Scherdel, 2017) bleek de ziekte van Crohn te voldoen aan de vier genoemde criteria. De incidentie is 5 tot 9,4 per 100.000, de prevalentie 40-124 per 100,000, de SMR is 1,1 tot 1,4, en de potentieel te voorkomen morbiditeit betreft intestinale abcessen, fistels, infecties, kleine lengte, ondervoeding en verhoogd risico op maligniteiten (Scherdel, 2017). De mediane leeftijd bij diagnose was 12,9 jaar, en bij diagnose was de gemiddelde lengte en gewicht naar leeftijd respectievelijk -0,54 SDS en -1,06. Bij diagnose was bij 13% van de kinderen de lengte-SDS <-2 en bij 27% het gewicht-SDS <-2. Bij 16% was er een afbuiging van de lengte en in 61% van het gewicht. Als de groeiafbuiging snel zou worden gedetecteerd zou de ziekte 8 maanden eerder kunnen worden gediagnosticeerd. Een langdurig “diagnostic delay” leidt tot toenemende groeivertraging en lagere volwassen lengte (Scherdel, 2017)).

 

De werkgroep adviseert om bij kinderen >10 jaar met afbuigende lengte-SDS en (afbuigende BMI-SDS of BMI-SDS<-1) behalve de reguliere laboratorium screening ook ontstekingsparameters en faecaal calprotectine te bepalen. Voor verdere informatie wordt verwezen naar de betreffende NVK richtlijn (NVK, 2008).

 

2.6 Hemoglobinopathieën

Thalassemie en sikkelcel-anemie komen in bijna alle gevallen voor bij individuen van mediterrane, Afrikaanse of Aziatische oorsprong. Beide aandoeningen zijn geassocieerd met kleine lengte/groeiafbuiging (Thomas, 2000; De Sanctis, 2002), maar gewoonlijk is de diagnose al gesteld voordat de groeistoornis reden is tot verwijzing. Om deze zeldzame gevallen, maar ook andere oorzaken van anemie, op het spoor te komen adviseert de werkgroep Hb, Ht, erytrocyten en rode cel indices te verrichten als onderdeel van de laboratoriumscreening. Bij verdenking op een hemoglobinopathie kan in risicogroepen serum ijzer en ferritine worden bepaald (Shalitin, 2005) gevolgd door Hb electroferese.

 

2.7 Chronische nierziekten

Groeivertraging kan het eerste symptoom zijn van een chronische nierziekte, bijvoorbeeld bij congenitale nierhypoplasie of –dysplasie, proximale of distale renale tubulaire acidose, chronische glomerulonefritis, nefrotisch syndroom, nefrogene diabetes insipidus, Bartter syndroom, Fanconi syndroom, cystinose, oxalose, persisterende urineweginfecties en vesicourtrale reflux (Fine, 1997). Op de late kinderleeftijd en bij adolescenten kan groeivertraging een aanwijzing zijn van nefronoftisis (Scherdel, 2017).

 

In het onderzoek naar de “priority target conditions” voor “growth monitoring” (Scherdel, 2017), bleken twee vormen van nierinsufficiëntie te voldoen aan de eerder genoemde vier criteria. De eerste is infantiele cystinose, een tubulaire stoornis, met een incidentie van 0,5 tot 1 per 100.000, een prevalentie van 0,5:100 000 en een “mortality rate” van 28%. De potentieel te voorkomen morbiditeit betreft chronische nierinsufficiëntie, endocriene en metabole afwijkingen, en visusstoornissen. De mediane leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld is 18 tot 21 maanden, en bij 63 tot 83% werd een groeiafbuiging gedocumenteerd voordat de diagnose was gesteld. Theoretisch zou de diagnose 15 maanden eerder kunnen worden gesteld als de groeiafbuiging aanleiding zou zijn om laboratoriumonderzoek uit te voeren. Een vroegtijdige diagnose leidt tot een betere nierfunctie, lagere morbiditeit en mortaliteit, en betere cognitieve uitkomst (Scherdel, 2017).

 

De tweede vorm van nierinsufficiëntie die aan de genoemde voorwaarden voldoet is juveniele nefronoftisis (“juvenile nephronophthisis”). De incidentie is 0,1 tot 2 per 100.000, de prevalentie is onbekend, en de potentieel te voorkomen of te beperken morbiditeit betreft chronische nierinsufficiëntie. De gemiddelde (SD) leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld is 9,4 (3,0) jaar, en in 13% van de gevallen was een afbuigende lengtegroei het eerste symptoom (Ala-Mello, 1999). Theoretisch zou de diagnose 1,5 jaar eerder worden gesteld als de groeiafbuiging tijdig zou worden opgemerkt en geanalyseerd. Vroegtijdige behandeling (bloeddruk controle en eiwitarm dieet) remt de progressie van de nierinsufficiëntie (Scherdel, 2017). Een overzicht van het fenotype van nephronoftisis en daaraan gerelateerde ciliopathieën is recent gepubliceerd (Konig, 2017).

 

De werkgroep meent dat een screenend urine onderzoek (glucose, eiwit, bloed, sediment) bij asymptomatische kinderen een minimale opbrengst zou opleveren en dus kan worden weg gelaten in tegenstelling tot serum kreatinine.

 

Aangezien renale tubulaire dysplasie bij jonge kinderen wel asymptomatisch kan verlopen, wordt geadviseerd om bij kinderen <3 jaar met groeiafbuiging een bloedgas te bepalen (Mul, 2010).

 

2.8 Metabole botziekten (stoornissen van het calcium/fosfaat metabolisme)

De meeste stoornissen van het calciumfosfaat metabolisme gaan gepaard met gestoorde lengtegroei. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn vitamine D deficiëntie (rachitis), hypofosfatasia, hypofosfatemische rachitis, (pseudo)hypoparathyreoïdie en osteogenesis imperfecta. Gewoonlijk zijn er echter ook andere symptomen dan groeiafbuiging. Het is niet bekend hoe vaak een dergelijke aandoening wordt gevonden bij laboratoriumscreening van een verder asymptomatische patiënt. Hoewel het aantal patienten dat middels bepaling van serum Ca, P en alkalische fosfatase wordt gediagnosticeerd beperkt lijkt, heeft de werkgroep toch besloten deze bepalingen te handhaven (zie sectie 1.4 en algemene bespreking).

 

2.9 Psychologische aandoeningen geassocieerd met kleine lengte/groeiafbuiging

Een zeldzame oorzaak van kleine lengte/groeiafbuiging is een klinisch syndroom dat wordt aangeduid met “emotionele deprivatie”, “emotionele verwaarlozing” of “psychosociale groeistoornis” (Powell, 1967a; Powell, 1967b; Skuse, 1996). Er zijn ook gevallen bekend waarbij kinderen op een zeer strikt dieet werden gezet door moeders met anorexia nervosa (van Wezel-Meijler, 1989). De groeistoornis lijkt gerelateerd te zijn aan een verlaagde GH secretie, die normaliseert als het kind in een andere omgeving wordt gebracht (Stanhope, 1988). Een psychische stoornis die leidt tot groeiafbuiging en uitblijvende of stagnerende puberteit is anorexia nervosa (Modan-Moses, 2003; Modan-Moses, 2012).

 

In beide gevallen leidt een goede psychosociale en voedings-anamnese gewoonlijk tot de diagnose.

 

2.10 Iatrogene oorzaken

Iatrogene oorzaken kunnen bij de anamnese worden opgespoord. Voorbeelden van medicamenten waarvan bekend is dat zij kunnen leiden tot groeiafbuiging zijn corticosteroïden (systemisch, lokaal, inhalatie), sommige anti-epileptica, en methylfenidaat en andere medicamenten die worden voorgeschreven voor attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).

 

2.11 Overige secundaire oorzaken

In de lijst secundaire oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging komen diverse aandoeningen voor waarbij de waarschijnlijkheid dat het groeiprobleem het enige afwijkende symptoom is als extreem laag wordt beschouwd door de werkgroep. Dit geldt bijvoorbeeld voor longziekten (astma, cystic fibrosis en bronchopulmonaire dysplasie), gastro-intestinale ziekten (short bowel syndroom) en slecht ingestelde diabetes mellitus type 1.

 

3. Idiopathisch kleine lengte (idiopathic short stature, ISS)

Deze diagnostische term, die ook in Nederland gewoonlijk wordt aangeduid met de Engelse afkorting, is in feite een non-diagnose; het geeft alleen maar aan dat geen werkelijke (specifieke) diagnose bekend is. ISS wordt verdeeld in familiair en non-familiair, maar het afkappunt voor het verschil tussen lengte-SDS en TH-SDS is arbitrair (het geeft aan dat de lengte al of niet past bij de TH +/- 1,6 SD, waarbinnen circa 95% van de lengtes van kinderen zich bevinden). Bij kinderen met familiaire ISS wordt aangenomen dat een polygenetische origine het meest waarschijnlijk is, maar een dominante aandoening (zeker als één van de ouders niet alleen klein is maar ook gedisproportioneerd en/of dysmorf) is ook mogelijk. In dergelijke gevallen is verwijzing naar een kinderendocrinoloog of klinisch geneticus te overwegen.

 

Als de lengte-SDS van het kind lager is dan de target range (non-familiaire ISS), is “constitutioneel vertraagde groei en puberteit“ (constitutional delay of growth and puberty) het meest waarschijnlijk, zeker als de skeletleeftijd achter loopt en als één of beide ouders ook een late start hadden van de puberteit. Dit beeld behoeft in het algemeen geen nadere diagnostiek of behandeling, behalve als de puberteit zo laat start (bij meisjes >13 jaar, bij jongens >14 jaar) dat om psychologische redenen een inductiekuur met oestrogenen danwel testosteron esters kan worden overwogen.

 

De werkgroep stelt vast dat met het ontdekken van een aanzienlijk aantal dominant overervende primaire groeistoornissen met een relatief hoge incidentie (naar schatting voor elk gen 1 tot 2% van kinderen verwezen met kleine lengte) de interpretatie van de ouderlengte niet alleen moet worden toegespitst op de gemiddelde ouderlengte (weergegeven door de TH) maar ook op de lengte-SDS van beide ouders afzonderlijk. Bij de genoemde aandoeningen (heterozygote defecten van SHOX, NPR2, ACAN, IHH, IGF1R) wordt gewoonlijk een kleine lengte van één van de ouders gezien (waarbij vaak de andere ouder ook niet erg groot is), zodat de afstand tussen de lengte-SDS van het kind en de TH-SDS vaak normaal is. Vroeger werd hierbij aangenomen dat dit een vorm van familiaire ISS zou zijn waarbij aanvullend onderzoek niet nodig zou zijn, maar de recente bevindingen maken duidelijk dat deze strategie leidt tot onderdiagnose van deze aandoeningen.

 

Literatuur

Ala-Mello S, Koskimies O, Rapola J, et al. Nephronophthisis in Finland: epidemiology and comparison of genetically classified subgroups. Eur J Hum Genet. 1999;7(2):205-211. PMID: 10196704.

Amano N, Mukai T, Ito Y, et al. Identification and Functional Characterization of Two Novel NPR2 Mutations in Japanese Patients With Short Stature. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):E713-E718. PMID: 24471569.

Auger J, Baptiste A, Benabbad I, et al. Genotype-Phenotype Relationship in Patients and Relatives with SHOX Region Anomalies in the French Population. Horm Res Paediatr. 2016;86(5):309-318. PMID: 27676402.

Bakker N, Kuppens RJ, Siemensma E, et al (2013). Eight Years of Growth Hormone Treatment in Children With Prader-Willi Syndrome: Maintaining the Positive Effects. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):4013-4022. PMID: 24001750

Bertrand J, Floyd LL, Weber MK, et al. Guidelines for identifying and referring persons with fetal alcohol syndrome. MMWR Recomm Rep. 2005;54(RR-11):1-14. PMID: 16251866.

Bhadada SK, Bhansali A, Kochhar R, et al. Does every short stature child need screening for celiac disease? J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(8 Pt 2):e353-356. PMID: 18086116.

Bhadada SK, Bhansali A, Ravikumar P, et al. Changing scenario in aetiological profile of short stature in India-growing importance of celiac disease: a study from tertiary care centre. Indian J Pediatr. 2011;78(1):41-44. PMID: 20882429.

Bidlingmaier M, Friedrich N, Emeny RT, et al. Reference intervals for insulin-like growth factor-1 (IGF-1) from birth to senescence: results from a multicenter study using a new automated chemiluminescence IGF-1 immunoassay conforming to recent international recommendations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1712-1721. PMID: 24606072.

Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 2015;167A(12):2869-2892. PMID: 26394607.

Brain CE, Savage MO. Growth and puberty in chronic inflammatory bowel disease. Baillieres Clin Gastroenterol. 1994;8(1):83-100. PMID: 8003745.

Broeren MAC, Krabbe JG, Boesten LS et al. Impact of the Choice of IGF-I Assay and Normative Dataset on the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone Deficiency in Children. Horm Res Paediatr. 2018 Oct 4:1-9. doi: 10.1159/000493133. [Epub ahead of print]. PMID: 30286459.

Canton AP, Costa SS, Rodrigues TC, et al. Genome-wide screening of copy number variants in children born small for gestational age reveals several candidate genes involved in growth pathways. Eur J Endocrinol. 2014;171(2):253-262. PMID: 24878679.

Carmi D, Shohat M, Metzker A, et al. Growth, puberty, and endocrine functions in patients with sporadic or familial neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. Pediatrics. 1999;103(6 Pt 1):1257-1262. PMID: 10353939.

Cezard JP, Touati G, Alberti C, et al. Growth in paediatric Crohn's disease. Horm Res. 2002;58 Suppl 1:11-15. PMID: 12373007.

Chang HJ, Clark RD, Bachman H. The phenotype of 45,X/46,XY mosaicism: an analysis of 92 prenatally diagnosed cases. Am J Hum Genet. 1990;46(1):156-167. PMID: 2294747.

Chasnoff IJ, Wells AM, King L. Misdiagnosis and missed diagnoses in foster and adopted children with prenatal alcohol exposure. Pediatrics. 2015;135(2):264-270. PMID: 25583914.

Christesen HT, Pedersen BT, Pournara E, et al. Short Stature: Comparison of WHO and National Growth Standards/References for Height. PLoS One. 2016;11(6):e0157277. PMID: 27280591.

Cianfarani S, Tondinelli T, Spadoni GL, et al. Height velocity and IGF-1 assessment in the diagnosis of childhood onset GH insufficiency: do we still need a second GH stimulation test? Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57(2):161-167. PMID: 12153594.

Darendeliler F, Spinu I, Bas F, et al. Reevaluation of growth hormone deficiency during and after growth hormone (GH) treatment: diagnostic value of GH tests and IGF-1 and IGFBP-3 measurements. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17(7):1007-1012. PMID: 15301049.

Databases LM. London Dysmorphology Database London 2002 (cited 2018 2018 April 7). Available from: https://www.face2gene.com/lmd-library-london-medical-database-dysmorphology/.

De Muinck Keizer-Schrama SMPF, Waelkens JJ, Ross HA. Diagnostiek van groeihormoondeficientie. In: de Muinck Keizer- Schrama SMPF, Boukes FS, Oostdijk W, Rikken B, editors. Diagnostiek Kleine Lichaamslengte bij kinderen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications BV; 1998. p. 85-101.

De Sanctis V. Growth and puberty and its management in thalassaemia. Horm Res. 2002;58 Suppl 1:72-79. PMID: 12373018.

Donze SH, Meijer CR, Kant SG, et al. The growth response to GH treatment is greater in patients with SHOX enhancer deletions compared to SHOX defects. Eur J Endocrinol. 2015;173(5):611-621. PMID: 26264720.

Eggermann T, Gonzalez D, Spengler S et al. Broad clinical spectrum in Silver-Russell syndrome and consequences for genetic testing in growth retardation. Pediatrics. 2009;123(5):e929-e931. PMID: 19364767.

Erfocentrum. Erfelijkheid Amersfoort: Erfocentrum; (cited 2018 2018 April 5). Available from: https://www.erfelijkheid.nl/. 2017.

Ester WA, van Duyvenvoorde HA, de Wit CC, et al. Two short children born small for gestational age with insulin-like growth factor 1 receptor haploinsufficiency illustrate the heterogeneity of its phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4717-4727. PMID: 19864454

Ferreira LV, Souza SC, Montenegro LR, et al. Analysis of the PTPN11 gene in idiopathic short stature children and Noonan syndrome patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69(3):426-431. PMID: 18331608.

Fine RN. Growth retardation in children with chronic renal insufficiency. Nephron. 1997;76(2):125-129. PMID: 9200402

Finken MJJ, van der Steen M, Smeets CCJ et al. Children born small for gestational age: differential diagnosis, molecular-genetic evaluation and implications. Endocr Rev 2018, ter perse. PMID: 29982551

Gkourogianni A, Andrew M, Tyzinski L, et al. Clinical Characterization of Patients With Autosomal Dominant Short Stature due to Aggrecan Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(2):460-469. PMID: 27870580.

Glissen-Brown JR, Prakash P. Coeliac disease. Paediatr Int Child Health. 2018 Aug 13:1-9. PMID: 30099930

Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017;177(3):G1-G70. PMID: 28705803.

Grote FK, Van Dommelen P, Oostdijk W, et al. Developing evidence-based guidelines for referral for short stature. Arch Dis Child. 2008;93(3):212-217. PMID: 17908714.

Grugni G, Marzullo P. Diagnosis and treatment of GH deficiency in Prader-Willi syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016;30(6):785-794. PMID: 27974191.

Hattori A, Katoh-Fukui Y, Nakamura A, et al. Next generation sequencing-based mutation screening of 86 patients with idiopathic short stature. Endocr J. 2017;64(10):947-954. PMID: 28768959.

Hauer NN, Sticht H, Boppudi S, et al. Genetic screening confirms heterozygous mutations in ACAN as a major cause of idiopathic short stature. Sci Rep. 2017;7(1):12225. PMID: 28939912.

Hisado-Oliva A, Garre-Vazquez AI, Santaolalla-Caballero F, et al. Heterozygous NPR2 mutations cause disproportionate short stature, similar to Leri-Weill dyschondrosteosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015:jc20151612. PMID: 26075495.

Homma TK, Krepischi ACV, Furuya TK, et al. Recurrent Copy Number Variants Associated with Syndromic Short Stature of Unknown Cause. Horm Res Paediatr. 2018;89(1):13-21. PMID: 29130988.

Hsu LY. Prenatal diagnosis of 45,X/46,XY mosaicism--a review and update. Prenat Diagn. 1989;9(1):31-48. PMID: 2664755.

Hu X, Gui B, Su J, et al. Novel pathogenic ACAN variants in non-syndromic short stature patients. Clin Chim Acta. 2017;469:126-129. PMID: 28396070.

Huang B, Thangavelu M, Bhatt S, et al. Prenatal diagnosis of 45,X and 45,X mosaicism: the need for thorough cytogenetic and clinical evaluations. Prenat Diagn. 2002;22(2):105-110. PMID: 11857613.

Isojima T, Sakazume S, Hasegawa T, et al. Growth references for Japanese individuals with Noonan syndrome. Pediatr Res. 2016;79(4):543-548. PMID: 26650342.

Jones KL, Smith DW. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet. 1973;302(7836):999-1001. PMID: 4127281.

Jongmans M, Sistermans EA, Rikken A, et al. Genotypic and phenotypic characterization of Noonan syndrome: new data and review of the literature. Am J Med Genet A. 2005;134A(2):165-170. PMID: 15723289.

Kahrs CR, Magnus MC, Stigum H, et al. Early growth in children with coeliac disease: a cohort study. Arch Dis Child. 2017;102(11):1037-1043. PMID: 28611068.

Kanof ME, Lake AM, Bayless TM. Decreased height velocity in children and adolescents before the diagnosis of Crohn's disease. Gastroenterology. 1988;95(6):1523-1527. PMID: 3181677.

Kant SG, Cervenkova I, Balek L, et al. A novel variant of FGFR3 causes proportionate short stature. Eur J Endocrinol. 2015 Jun;172(6):763-70. PMID: 25777271

Karvonen M, Saari A, Hannila ML, et al. Elevated head circumference-to-height ratio is an early and frequent feature in children with neurofibromatosis type 1. Horm Res Paediatr. 2013;79(2):97-102. PMID: 23466600.

Kayemba-Kay's S, Epstein S, Hindmarsh P, et al. Does plasma IGF-BP3 measurement contribute to the diagnosis of growth hormone deficiency in children? Ann Endocrinol (Paris). 2011;72(3):218-223. PMID: 21641574

Konig J, Kranz B, Konig S, et al. Phenotypic Spectrum of Children with Nephronophthisis and Related Ciliopathies. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):1974-1983. PMID: 29146700.

Lionti T, Reid SM, White SM, et al. A population-based profile of 160 Australians with Prader-Willi syndrome: trends in diagnosis, birth prevalence and birth characteristics. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):371-378. PMID: 25424396.

Malaquias AC, Scalco RC, Fontenele EG, et al. The sitting height/height ratio for age in healthy and short individuals and its potential role in selecting short children for SHOX analysis. Horm Res Paediatr. 2013;80(6):449-456. PMID: 24296787.

Marchini A, Ogata T, Rappold GA. A Track Record on SHOX: From Basic Research to Complex Models and Therapy. Endocr Rev. 2016;37(4):417-448. PMID: 27355317.

Modan-Moses D, Yaroslavsky A, Novikov I, et al. Stunting of growth as a major feature of anorexia nervosa in male adolescents. Pediatrics. 2003;111(2):270-276. PMID: 12563050.

Modan-Moses D, Yaroslavsky A, Kochavi B, et al. Linear growth and final height characteristics in adolescent females with anorexia nervosa. PLoS One. 2012;7(9):e45504. PMID: 23029058.

Mul D, Grote FK, Goudriaan JR, et al. Should blood gas analysis be part of the diagnostic workup of short children? Auxological data and blood gas analysis in children with renal tubular acidosis. Horm Res Paediatr. 2010;74(5):351-357. PMID: 20693779.

Noonan JA, Raaijmakers R, Hall BD. Adult height in Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2003;123A(1):68-71. PMID: 14556249.

NVK. Richtlijn: Inflammatoire darmziekten bij kinderen (IBD) Utrecht: NVK; 2008 (cited 2018, 2018 April 5). Available from: https://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnen-overzicht/Details/articleType/ArticleView/articleId/739.

NVK. Richtlijn Coeliakie en dermatitis herpetiformis Utrecht: NVK; 2015 (cited 2018, 2018 April 5). Available from: https://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnen-overzicht/Details/articleType/ArticleView/articleId/713.

NVK, Sectie leidraad: Neurofibromatosis type 1, medische begeleiding van kinderen en volwassenen met Utrecht: NVK; 2017 (cited 2018, 2018 April 5). Available from: http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnen-overzicht/Details/articleType/ArticleView/articleId/754/Neurofibromatosis-type-1-medische-begeleiding-van-kinderen-en-volwassenen-met.

NVK, Richtlijn groeihormoonbehandeling kinderen in Nederland 2015. https://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnen-overzicht/Details/articleType/ArticleView/articleId/903.

OMIM. OMIM: John Hopkins University; 1968. Available from: https://www.omim.org/.

Otten BJ, Noordam C. Growth in Noonan syndrome. Horm Res. 2009;72 Suppl 2:31-35. PMID: 20029234.

Powell GF, Brasel JA, Blizzard RM. Emotional deprivation and growth retardation simulating idiopathic hypopituitarism. I. Clinical evaluation of the syndrome. N Engl J Med. 1967;276(23):1271-1278. PMID: 6024346.

Powell GF, Brasel JA, Raiti S, et al. Emotional deprivation and growth retardation simulating idiopathic hypopituitarism. II. Endocrinologic evaluation of the syndrome. N Engl J Med. 1967;276(23):1279-1283. PMID: 6024347.

Prakash S, Guo D, Maslen CL, et al. Single-nucleotide polymorphism array genotyping is equivalent to metaphase cytogenetics for diagnosis of Turner syndrome. Genet Med. 2014;16(1):53-59. PMID: 23743550.

Queiroz MS, Nery M, Cancado EL, et al. Prevalence of celiac disease in Brazilian children of short stature. Braz J Med Biol Res. 2004;37(1):55-60. PMID: 14689044.

Ranke MB, Heidemann P, Knupfer C, et al. Noonan syndrome: growth and clinical manifestations in 144 cases. Eur J Pediatr. 1988;148:220-227. PMID: 3215198.

Ranke MB, Schwarze CP, Mohnike K, et al. Catch-up growth after childhood-onset substitution in primary hypothyroidism: is it a guide towards optimal growth hormone treatment in idiopathic growth hormone deficiency? Horm Res. 1998;50(5):264-270. PMID: 9873194.

Richter-Unruh A, Knauer-Fischer S, Kaspers S, et al. Short stature in children with an apparently normal male phenotype can be caused by 45,X/46,XY mosaicism and is susceptible to growth hormone treatment. Eur J Pediatr. 2004;163(4-5):251-256. PMID: 14986122.

Rivkees SA, Bode HH, Crawford JD. Long-term growth in juvenile acquired hypothyroidism: the failure to achieve normal adult stature. The New England Journal of Medicine. 1988;318:599-602. PMID: 3344006.

Rojnueangnit K, Xie J, Gomes A, et al. High Incidence of Noonan Syndrome Features Including Short Stature and Pulmonic Stenosis in Patients carrying NF1 Missense Mutations Affecting p.Arg1809: Genotype-Phenotype Correlation. Hum Mutat. 2015;36(11):1052-1063. PMID: 26178382.

Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759. PMID: 20876176.

Saari A, Sankilampi U, Hannila ML, et al. Screening of turner syndrome with novel auxological criteria facilitates early diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):E2125-E2132. PMID: 22948763.

Saari A, Harju S, Makitie O, et al. Systematic growth monitoring for the early detection of celiac disease in children. JAMA Pediatr. 2015;169(3):e1525. PMID: 25730696.

Savage MO, Chan LF, Grossman AB, et al. Work-up and management of paediatric Cushing's syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008;15(4):346-351. PMID: 18594275.

Savendahl L, Davenport ML. Delayed diagnoses of Turner's syndrome: proposed guidelines for change. J Pediatr. 2000;137(4):455-459. PMID: 11035820

Sawczenko A, Sandhu BK. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child. 2003;88(11):995-1000. PMID: 14612366.

Sawczenko A, Sandhu BK, Logan RF, et al. Prospective survey of childhood inflammatory bowel disease in the British Isles. Lancet. 2001;357(9262):1093-1094. PMID: 11297962.

Scaglia F, Towbin JA, Craigen WJ, et al. Clinical spectrum, morbidity, and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease. Pediatrics. 2004;114(4):925-931. PMID: 15466086.

Scherdel P, Reynaud R, Pietrement C, et al. Priority target conditions for algorithms for monitoring children's growth: Interdisciplinary consensus. PLoS One. 2017;12(4):e0176464. PMID: 28448550.

Shalitin S, Carmi D, Weintrob N, et al. Serum ferritin level as a predictor of impaired growth and puberty in thalassemia major patients. Eur J Haematol. 2005;74(2):93-100. PMID: 15654898.

Shaw AC, Kalidas K, Crosby AH, et al. The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study. Arch Dis Child. 2007;92(2):128-132. PMID: 16990350.

Singh P, Sharma PK, Agnihotri A, et al. Coeliac disease in patients with short stature: A tertiary care centre experience. Natl Med J India. 2015;28(4):176-180. PMID: 27132724.

Skuse D, Albanese A, Stanhope R, et al. A new stress-related syndrome of growth failure and hyperphagia in children, associated with reversibility of growth-hormone insufficiency (see comments). Lancet. 1996;348(9024):353-358. PMID: 8709732.

Smeets C., Zandwijken G, Renes J et al. Long-Term Results of GH Treatment in Silver-Russell Syndrome (SRS): Do They Benefit the Same as Non-SRS Short-SGA? J Clin Endocrinol Metab 2016;101(5):2105-2112. PMID: 27007691

Smeets C., Renes J, van der Steen M et al. Metabolic Health and Long-Term Safety of Growth Hormone Treatment in Silver-Russell Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(3):983-991. PMID: 28001454.

Stalman SE, Kamp GA, Hendriks YM, et al. Positive effect of growth hormone treatment in maternal uniparental disomy chromosome 14. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(5):671-676. PMID: 26119964

Stalman SE, Hellinga I, Wit JM, et al. Growth failure in adolescents: etiology, the role of pubertal timing and most useful criteria for diagnostic workup. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(4):465-473. PMID: 26812776.

Stalman SE, Hellinga I, van DP, et al. Application of the Dutch, Finnish and British Screening Guidelines in a Cohort of Children with Growth Failure. Horm Res Paediatr. 2015;84(6):376-382. PMID: 26448202.

Stanhope P, Hamilton G, Adland P, et al. Physiological growth hormone secretion during the recovery from psychosocial dwarfism: a case report. Clin Endo. 1988:335-339. PMID: 3191602.

Tatsi C, Gkourogianni A, Mohnike K, et al. Aggrecan Mutations in Nonfamilial Short Stature and Short Stature Without Accelerated Skeletal Maturation. J Endocr Soc. 2017;1(8):1006-1011. PMID: 29264551.

Thomas M, Massa G, Craen M, et al. Prevalence and demographic features of childhood growth hormone deficiency in Belgium during the period 1986-2001. Eur J Endocrinol. 2004;151(1):67-72. PMID: 15248824.

Thomas PW, Singhal A, Hemmings-Kelly M, et al. Height and weight reference curves for homozygous sickle cell disease. Arch Dis Child. 2000;82(3):204-208. PMID: 10685921.

Timmer A, Behrens R, Buderus S, et al. Childhood onset inflammatory bowel disease: predictors of delayed diagnosis from the CEDATA German-language pediatric inflammatory bowel disease registry. J Pediatr. 2011;158(3):467-473 e462. PMID: 21051046.

Tumer L, Hasanoglu A, Aybay C. Endomysium antibodies in the diagnosis of celiac disease in short-statured children with no gastrointestinal symptoms. Pediatr Int. 2001;43(1):71-73. PMID: 11208004.

Van Buuren S, Van Dommelen P, Zandwijken GR, et al. Towards evidence based referral criteria for growth monitoring. Arch Dis Child. 2004;89(4):336-341. PMID: 15033842.

Van den Broeck J, Hokken-Koelega A, Wit J. Validity of height velocity as a diagnostic criterion for idiopathic growth hormone deficiency and Turner syndrome. Horm Res. 1999;51(2):68-73. PMID: 10352395.

Van Dommelen P, Grote FK, Oostdijk W, et al. Screening rules for growth to detect celiac disease: a case-control simulation study. BMC Pediatr. 2008;8:35. PMID: 18786241

van Duyvenvoorde HA, Lui JC, Kant SG, et al. Copy number variants in patients with short stature. Eur J Hum Genet. 2014;22(5):602-609. PMID: 24065112.

van Rijn JC, Grote FK, Oostdijk W, et al. Short stature and the probability of coeliac disease, in the absence of gastrointestinal symptoms. Arch Dis Child. 2004;89(9):882-883. PMID: 15321874.

van Wezel Meijler G, Wit JM. The offspring of mothers with anorexia nervosa: a high-risk group for undernutrition and stunting? Eur J Pediatr. 1989;149(2):130-135. PMID: 2591405.

Vanderburgt I, Berends E, Lommen, E et al. Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan syndrome. Am J Med Genet. 1994:187-191. PMID: 7856646.

Van der Steen M, Pfundt R, Maas SJWH, et al. ACAN Gene Mutations in Short Children Born SGA and Response to Growth Hormone Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1458-1467. PMID:27710243

Vasques GA, Arnhold IJ, Jorge AA. Role of the natriuretic peptide system in normal growth and growth disorders. Horm Res Paediatr. 2014;82(4):222-229. PMID: 25196103.

Vasques GA, Amano N, Docko AJ, et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) gene as a cause of short stature in patients initially classified as idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):E1636-E1644. PMID: 24001744.

Vasques GA, Funari MFA, Ferreira FM, et al. IHH Gene Mutations Causing Short Stature With Nonspecific Skeletal Abnormalities and Response to Growth Hormone Therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(2):604-614. PMID: 29155992.

Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(2):105-124. PMID: 27585961.

Wang SR, Jacobsen CM, Carmichael H, et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) gene as a cause of short stature. Hum Mutat. 2015;36(4):474-481. PMID: 25703509.

Wit JM, Oostdijk W, Losekoot M, et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Novel genetic causes of short stature. Eur J Endocrinol. 2016;174(4):R145-173. PMID: 26578640.

Wit JM, van Duyvenvoorde HA, van Klinken JB, et al. Copy Number Variants in Short Children Born Small for Gestational Age. Horm Res Paediatr. 2014;82(5):310-318. PMID: 25300501.

Wolny S, McFarland R, Chinnery P, et al. Abnormal growth in mitochondrial disease. Acta Paediatr. 2009;98(3):553-554. PMID: 19120037.

Zahnleiter D, Uebe S, Ekici AB, et al. Rare copy number variants are a common cause of short stature. PLoS Genet. 2013;9(3):e1003365. PMID: 23516380.