Tabellen met studiekarakteristieken

Study ID

Uitgangsvraag

Studiekarakteristieken

Kwaliteit

1e auteur

Jaartal

Setting

Design

Doel

Follow-up

Patiënten

Interventie

Controle

Uitkomsten

Resultaten

Conclusie auteurs

Risk of bias

Opmerkingen

Acton

2001

Lab klinische genetica, ziekenhuis, VS

Retrospectief onderzoek

Onderzoeken 'herkomst' (verwijzer) aanvragen genetisch onderzoek naar hemochromatose, onderzoeken relatie tussen klinische verdenking en genetisch resultaat

526 specimens van patiënten die waren verwezen voor genetisch onderzoek

Associatie tussen verwijzer en testuitslag, en tussen klinische verdenking en testuitslag

Associatie tussen klinische verdenking en testuitslag: Waarschijnlijke hemochromatose: 61% C282Y/C282Y, 23% C282Y-H63D, 7% H63D/H63D, 5% C282Y/-, 0% H63D/- en 5% -/-. Bij familie van patiënt: 7% C282Y/C282Y, 11% C282Y/H63D, 3% H63D/H63D, 43% C282Y/-, 14% H63D/- en 23% -/-. Controle algemene bevolking: 0,7% C282Y/C282Y, 4% C282Y/H63D, 3% H63D/H63D, 11% C282Y/-, 20% H63D/- en 63% -/-

Artsen die patiënten verwijzen voor genetisch onderzoek hebben vaak patiënten geïdentificeerd met typische HFE-genotypes. En, testen op HFE mutaties is zinvol bij familie van patiënten met hemochromatose of teveel aan ijzer om hemochromatose te ontdekken

Retrospectief onderzoek, selecte groep patiënten, uitgevoerd in VS populatie (vergelijkbaar met West-Europees?)

Adams

2006

Ziekenhuis, VS

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken of metabool syndroom en hepatische steatose of steatohepatitis geassocieerd zijn met hepatische fibrose bij patiënten met hereditaire hemochromatose

86 nieuw gediagnostiseerde patiënten met hereditaire hemochromatose bij wie een biopt was gedaan; 67 homozygoot C282Y, 19 compound heterozygoot C282Y/H63D; gem lft 53 (sd 12), 79% man

Relatie tussen metabool syndroom, steatose en fibrose

Geen statistisch significant verschil in optreden fibrose bij al dan niet metabool syndroom (verschillende variabelen), ook niet bij subanalyse van genotypen
Bij hepatische steatose lager fibrose stadium (p<0,03), minder significante fibrose (37% vs 60%; p=0,05)
Sterke associatie tussen lever ijzerconcentratie en fibrose (r=0,6; p<0,001). Leverijzerconcentratie hoger bij fibrose (21574 vs 7978 µg/g; p < 0,001).
Hogere hepatische fibrose score bij grote alcoholconsumptie (2,6 vs 1,2; p=0,03)

Metabool syndroom en leververvetting zijn niet geassocieerd met leverfibrose bij patiënten met hemochromatose en tevel aan ijzer.

Geen meenemen van ferritine e.d.

Adams

2009

Case report en opinion paper

Geen systematisch onderzoek

Exclusie

Adams

2001

Universitair ziekenhuis, Canada

Retrospectief dossieronderzoek

Bepalen of er een drempelwaarde van teveel aan ijzer is die leidt tot cirrose bij C282Y homozygoten

100 C282Y homozygoten, 62 man, gem lft 51 (range 18-74), exclusie alcoholmisbruik en chronische virale hepatitis, met en zonder cirrose

Vergelijking patiënten met en zonder cirrose

Lever ijzerconcentratie hoger in patiënten met (gem 448 µmol/g) dan bij patiënten zonder cirrose (gem 202 µmol/g); p<0,0001. Optimale drempel voor predictie cirrose: 283 µg/g. Bij die drempel: sens 85%, spec 84%, LR+ 5,2, LR- 0,18

Teveel aan ijzer inde lever > 283 µmol/g is geassocieerd met cirrose. Maar, er zijn ook andere factoren van belang. Vroege diagnose van hemochromatose is van belang om cirrose te voorkomen

Groot, selectieve populatie, retrospectieve analyse, methoden zeer beperkt omschreven

Beperkte relevantie, vanwege noodzaak bepaling lever ijzerconcentratie

Aerts

2016

Afdeling interne geneeskunde, ziekenhuis, NL

Retrospectief cohortonderzoek

Onderzoeken of chronisch gebruik van protonpompremmers de benodigde frequentie van flebotomie reduceert bij patiënten met hereditaire hemochromatose

ten minste 2-3 jaar, max 9 jaar

57 patiënten met hereditaire hemochromatose, homozygoot C282Y, met onderhoudsbehandeling flebotomie. 12 patiënten met data voor en na gebruik protonpompremmers, 9 patiënten met data gebruik protonpompremmers, 36 patiënten zonder protonpompremmers

Relatie tussen gebruik protonpompremmers en aantal benodigde flebotomieën

Bij groep patiënten met data voor en tijdens gebruik protonpompremmers: gem 3,17 flebotomieën per jaar voor en 0,50 tijdens gebruik protonpompremmers (p=0,002).

Behandeling met protonpompremmers gedurende ten minste 2 jaar vermindert het aantal benodigde flebotomieën per jaar bij patiënten met hereditaire hemochromatose homozygoot C282Y om het serum ferritine < 100 µg/l te houden

Groot, retrospectieve analyse. Zeer weinig patiënten in voor-tijdens analyse. Reden van protonpompremmer kan interfererend werken

Aguilar-Martinez

2001

Opgenomen in meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Aleman

2011

9 universiteitsziekenhuizen, Zweden

Prospectief cohortonderzoek

Onderzoeken relatie tussen manier van ontdekken hereditaire hemochromatose en prognose

gem 11,9 jaar

373 patiënten met hemochromatose, 61% homozygoot C282Y, fors aandeel patiënten zonder genotypering, gem lft bij diagnose 48 (sd 14).
Identificatie hemochromatose: check-up: 41%, familie screening: 12%, artralgie: 6%, overige symptomen: 29%, leveraandoening: 29%

Vergelijking tussen groepen identificatiewijze qua symptomen/prognose

Minder symptomen bij patiënten die bij check ups geïdentificeerd waren. % patiënten met diabetes mellitus lager bij personen die via check ups geïdentificeerd waren in vergelijking met patiënten met leveraandoeningen.
Serum ferritine lager en teveel aan ijzer in de lever hoger bij patiënten die bij health check ups geïdentificeerd waren dan bij leveraandoeningen of artralgie.
Meer cirrose bij patiënten met leveraandoeningen of andere symptomen dan bij patiënten die via check up geïdentificeerd waren.
Meer mortaliteit vanwege leveraandoeningen bij patiënten die met leveraandoeningen gediagnostiseerd waren dan bij de overige groepen. Lage mortaliteit bij groepen die via check up of familie screening geïdentificeerd waren.

Check ups en screening zorgen voor vroege ontdekking van hereditaire hemochromatose op jongere leeftijd en met minder leverfibrose.

Mogelijke lead time bias. Geen vergelijkende opzet

Allen

2008

Opgenomen in meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Alustiza

2004

Afdelingen radiologie, algemene ziekenhuizen, Spanje

Prospectieve vergelijking MRI met leverbiopten, geblindeerd

Onderzoeken accuratesse MRI in kwantificeren ijzerconcentratie in de lever

112 patiënten die al leverbiopsie hadden ondergaan: 84 mannen (gem lft: 45, sd 12), 28 vrouwen (gem lft 49, sd 12). Indicaties voor leverbiopsie: chronische hepatitis C, persisterend hoog serum aminotransferase, afwijkingen in ijzermetabolisme (n=47)

MRI, Gandon techniek, bepaling SI (signal intensity) in leverparenchym in 5 regio's, waarna bepaling lever-spier SI-ratio en bepaling ijzerconcentratie in de lever

Leverbiopt, gestandaardiseerd

lever-spier SI-ratio en ijzerconcentratie in de lever; diagnostische accuratesse

Resultaten voor diagnose hemochromatose: bij afkapwaarde leverijzerconcentratie ≥ 85 µmol/g: PPV: 100%, NPV: -, sens: 86%, spec: 100%; bij afkapwaarde leverijzerconcentratie < 40 µmol/g: PPV: -, NPV: 100%, sens: 100%, spec: 81%. Categorieën geschatte leverijzerconcentratie: < 20 µmol/g: geen tevel aan ijzer, 20-39 µmol/g: normale of licht teveel ijzer, geen hemochromatose, 40-79 µmol/g: matigteveel aan ijzer, hemochromatose kan niet worden uitgesloten, > 80 µmol/g: sterk teveel aan ijzer, zeer voorspellend voor hemochromatose

MRI is een nuttig niet-invasief diagnostisch instrument om de leverijzerconcentratie te bepalen bij verschillende ijzerlevels. Maar, meer studies zijn nodig om reproduceerbaarheid te krijgen

Relatief weinig patiënten met hemochromatose in onderzoekspopulatie, Spaanse populatie (vergelijkbaar met NL?), problemen met generaliseerbaarheid

Asberg

2002

Populatiestudie screening, Noorwegen

Patiënt-controle onderzoek

Vergelijken morbiditeit bij personen met hereditaire hemochromatose ontdekt bij screening met controlepopulatie

269 patiënten met bij populatiescreening ontdekte hereditaire hemochromatose
Vergelijking met controlepopulatie uit zelfde screening, zonder tekenen van hemochromatose

Algemene gezondheid, mentale gezondheid, specifieke aandoeningen: cardiovasculair, respiratoir, gastro-intestinaal, thyroid, musculoskeletaal, neurologisch, bloedtesten gerelateerd aan cardiovasculaire aandoeningen

Geen verschil tussen patiënten en controles qua algemene gezondheid en mentale aandoeningen.
Van 58 vragen over fysieke gezondheid, statistisch significante verschillen bij 6 uitkomsten: minder patiënten met angina pectoris (4,9 vs 12,7%; p=0,04), meer met artrose (16,7 vs 7,6%; p<0,001), meer met knieklachten 78,8 vs 60,7%; p=0,03), meer hypothyroïdie (12,5 vs 3,0%; p<0,001), meer gebruik van thyroxine (10,9 vs 2,4%; p<0,001), meer gebruik antihypertensiva (7,1 vs 1,8%; p=0,03)
Serum cholesterol lager en serum triglyceride hoger bij patiënten in vergelijking met controles

Geen groot verschil in morbiditeit tussen patiënten en controles, dus populatiescreening op hemochromatose is mogelijk niet zo nuttig.

Selectieve rapportage, alleen van significant verschillende eindpunten. Relatief oude data.

Badar

2016

Ziekenhuis, Italië

Beschrijven ontwikkeling 2e generatie test die hemochromatose genen analyseert

Studie lijkt uitgangsvraag niet te beantwoorden, alsnog exclusie

Bardou-Jacquet

2017

Ziekenhuis, Frankrijk

Prospectief cohortonderzoek

Onderzoeken variatie in serumferritine en transferrine saturatie bij patiënten met onderhoudsbehandeling en onderzoeken associatie verhoogde transferrinesaturatie en algemene en gewrichtssymptomen

13,4 jaar (sd 5,9)

266 patiënten met hereditaire hemochromatose, C282Y homozygoot, met onderhoudsbehandeling. Bij diagnose: 115 vrouwen, gem lft 44,4 (sd 11,5), BMI gem 24,3 (sd 3,3), 37% chronisch vermoeid, 16,5% gewrichtssymptomen, 1,8% diabetes, 6,1% ernstige firbose.

Transferrinesaturatie ≥ 50% (SAT50exp), serumferritine ≥ 50 µg/l (FRT50exp), klachten, symptomen, aantal behandelingen, aanwezigheid geassocieerde aandoeningen

FRT50exp gedurende 2,5 jaar en SAT50exp gedurende 8 jaar geassocieerd met gewrichtssymptomen, verminderde sport- en werkmogelijkheden en verminderd libido

Langdurige verhoogde transferrinesaturatie is geassocieerd met algemene en gewrichtssymptomen.

Relatief beperkte inclusie, beperkte variabelen

Barton

2005

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Barton

2012

2 universitaire ziekenhuizen, VS en Canada

Retrospectieve analyse van 2 cohortstudies

Onderzoeken voorspellende factoren voor serum ferritine > 1000 µg/l en RR van mortaliteit vanwege teveel aan ijzer

Niet precies vermeld, retrospectief is jaren terug gekeken

422 patiënten met hemochromatose, C282Y homozygotie, met flebotomie behandeling

Niet systematisch onderzocht

Verschil in factoren tussen patiënten met serum ferritine £ 1000 µg/l en > 1000 µg/l bij diagnose

Alabama cohort: gemiddelde survival na diagnose 13,2 jr (sd 7,3). Factoren onafhankelijk geassocieerd met serum ferritine > 1000 µ/l bij diagnose: geslacht, leeftijd, verhoogde serum concentratie ALT/AST, vervette lever, sterke alcoholconsumptie, chronische virushepatitis, cirrose, diabetes en cardiomyopathie. Serum ferritine > 1000 µg/l bij diagnose was geassocieerd met hoger risico op overlijden (RR 5,4; 95%BI: 2,2-13,1; ARR: 14,5%; 'NNT': 7). Ontario cohort: gemiddelde survival 12,5 jr (sd 8,3). Factoren onafhankelijk geassocieerd met serum ferritine > 1000 µg/l bij diagnose: geslacht, leeftijd, verhoogde serum concentratie ALT/AST, sterke alcoholconsumptie, cirrose, diabetes, cardiomyopathie. Serum ferritine > 1000 µg/l bij diagnose was geassocieerd met hoger risico op overlijden (RR 4,9; 95%BI: 1,1-22,0; ARR: 11,7%; 'NNT': 8,5)

Bij homozygote C282Y hemochromatose patiënten is serum ferritine > 1000 µg/l bij diagnose geassocieerd met verhoogd risico op overlijden. Dit is geassocieerd met mannelijk geslacht en cirrose.

Separate analyse van twee cohortstudies, met eigen risk of bias, niet duidelijk of het geplande analyses betreft. Patiënten populatie mogelijk niet vergelijkbaar met NL

Beaton

2006

Universitair ziekenhuis, Canada

Retrospectief cohortonderzoek

Onderzoeken lange termijn uitkomsten van patiënten met hereditaire hemochromatose en cirrose

Mediaan: 9,2 jaar (range 0-30)

95 patiënten met hereditaire hemochromatose en cirrose

Vergelijking patiënten met en zonder hepatocellulair carcinoom,

Hepatocellulair carcinoom bij 20% van de patiënten met hereditaire hemochromatose en cirrose.
Factoren geassocieerd met overlijden: mannelijk geslacht, ferritine concentratie, transferrine saturatie, alanine aminotransferase concentratie, bilirubine concentratie, creatinine concentratie, INR, lever ijzerindex, Child-Pugh score en hepatocellulair carcinoom (p<0,05)

Patiënten met hereditaire hemochromatose en cirrose hebben een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom en hebben een lagere overleving.

Weinig kwantitatieve gegevens in resultaten, relatief weinig patiënten

Bolan

2001

Transfusie afdeling, ziekenhuis, VS

Prospectief niet vergelijkend cohort onderzoek

Onderzoeken bruikbaarheid MCV als indicator voor flebotomie behandeling bij patiënten met hemochromatose

61-535 weken

9 patiënten met hemochromatose, 7 mannen, gem lft bij diagnose 46 jr (range 31-75)

MCV als indicator voor flebotomie behandeling

Relatie tussen MCV, Hb en transferrine saturatie

Gedurende inductie behandeling steeg MCV, en werd dan stabiel. Onderhoudsbehandeling flebotomie werd ingesteld met streefwaarde MCV 5-10% onder de pre-flebotomie waarde en Hb > 13 g/dL. Transferrine saturatie bleef daarmee < 35%. Mediane flebotomie interval: 7,5 wk

MCV is goedkope en precieze indicator van de ijzerbeschikbaarheid. Samen met Hb geeft dit een goede indicator voor flebotomie bij patiënten met hemochromatose

Zeer grote risk of bias, zeer weinig patiënten, veel verstorende factoren die niet gecontroleerd zijn, relatief oude studie, geen vergelijkend onderzoek

Branco

2015

Ziekenhuis, Azoren

Patiënt-controle onderzoek

Genetisch in kaart brengen van hemochromatose families

41 patiënten met teveel aan ijzer, van wie 6 uit 1 familie

Vergelijking met algemene bevolking: verschillen in genotypes

Verschillende combinaties van genotypes, die meer voorkomen bij mensen met teveel aan ijzer; hier niet specifiek vermeld

Genotypes hebben relatie met teveel aan ijzer. Belangrijk om epidemiologische studies te doen bij kleine populaties

Weinig patiënten, populatie niet vergelijkbaar met NL

Studie lijkt uitgangsvraag niet te beantwoorden, alsnog exclusie

Brugere

2013

Lab klinische genetica, universiteitsziekenhuis, Frankrijk

Dwarsdoorsnede onderzoek

Ontwerp en validatie colorimetrische test voor genetische diagnose hemochromatose met a-fosforotioaat nucleotiden

212 bloed samples van Franse individuen (niet verder gespecificeerd), waaruit het DNA is geëxtraheerd en waarvan het genotype is vastgelegd

PCR met a-fosforotioaat-gemedieerde primer extensie en colorimetrische bepaling

RFLP (restriction fragment length polymorphism)

Klinische performance': sens, spec, PPV, NPV, LR+ en LR-

Repartitie samples in: 144 wild type , 12 homozygoot mutant en 56 heterozygoot mutant voor C282Y en 62 wild type, 13 homozygoot mutant en 35 heterozygoot mutant voor H63D. Diagnostische accuratesse haplotype mutaties: sens 0,98, spec 1,00, PPV ≥ 0,99, NPV ≥ 0,96. Diagnostische accuratesse fenotype detectie: sens 1,00, spec 1,00, PPV 0,96, NPV 1,00

Genetisch onderzoek naar hereditaire hemochromatose kan goed uitgevoerd worden met deze test, als stand-alone test of in combinatie

Weinig patiënten in verschillende armen, patiënten mogelijk niet vergelijkbaar met NL

Twijfel aan relevantie van onderzoek

Bryant

2008

Systematische review

Evalueren klinische validiteit en bruikbaarheid genetisch onderzoek bij hereditaire hemochromatose

11 observationele patiënt-controle onderzoeken, met in totaal 1518 patiënten en 2119 controles. Criteria om hemochromatose vast te stellen en niet zeker bewijzend.

DNA onderzoek

Diagnose hemochromatose op andere wijze gesteld (niet duidelijk beschreven)

Diagnostische accuratesse (sens, spec) voor bepaling klinische validiteit; patiënt relevante uitkomsten als morbiditeit en mortaliteit voor bepaling klinische bruikbaarheid

Bij adequate definitie hemochromatose: sens tussen 72% en 100%. Bij inclusie alle studies: sens tussen 28% en 100%. Spec tussen 99 en 100%. Geen data over patiënt relevante uitkomstmaten (klinische bruikbaarheid)

DNA onderzoek naar hereditaire hemochromatose in at-risk populaties is klinisch valide en heeft mogelijk klinische implicaties.

Forse risk of bias, geen kwaliteit individuele studies systematisch geanalyseerd, veel vertekening resultaten mogelijk, beperkte beschrijving resultaten

Geen meta-analyse v.d. gevonden resultaten

Bryant

2009

Systematische review

Onderzoeken klinische validiteit DNA onderzoek voor diagnostiek hereditaire hemochromatose; samenvatten evidence over klinische bruikbaarheid diagnostische strategieën met DNA-onderzoek om patiënten met hereditaire hemochromatose te identificeren voor behandeling of controle (klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit); vergelijken van kosten en consequenties in beslismodellen voor diagnostiek van hereditaire hemochromatose en familieonderzoek; onderzoeken psychosociale voor- en nadelen van DNA-onderzoek

Kaukasiërs met teveel aan ijzer, verdacht van hemochromatose, of familie van waarschijnlijke patiënten; RCT's, cohorten en patiënt-controle onderzoeken, economische evaluatiestudies

DNA onderzoek

Controlepopulatie (kaukasisch), of controletest zonder DNA-onderzoek

Sensitiviteit, specificiteit, morbiditeit, mortaliteit, kwaliteit van leven, psychosociale aspecten, kosteneffectiviteit

Zie Bryant 2008 t.a.v. validiteit en klinische bruikbaarheid; psychosociale aspecten: genetisch onderzoek bij hereditaire hemochromatose wordt als positief gezien en kent weinig negatieve psychosociale uitkomsten en kan leiden tot minder angst; kosteneffectiviteit: DNA-onderzoek is kostenbesparend (vanwege minder leverbiopsieën) bij mensen verdacht van hemochromatose. DNA onderzoek is niet kostenbesparend bij familieonderzoek (broers en zussen), vanwege kosten van DNA-onderzoek, maar bij dalende kosten van DNA-onderzoek wordt dit wel goedkoper. DNA-onderzoek is bij kinderen van patiënten goedkoper dan biochemisch onderzoek

Bij een duidelijke klinische verdenking op hemochromatose of bij een familie risico op hereditaire hemochromatose is DNA onderzoek met bepaling van ijzerparameters aangewezen

Goed opgezette systematische review, geen meta-analyses vanwege heterogeniteit, forse risk of bias in geïncludeerde studies vanwege design studie, niet geschikte controlegroep, onvergelijkbare groepen, problemen met missing data en generaliseerbaarheid

Bulaj

2000

Universiteitsziekenhuis, VS

Dwarsdoorsnede onderzoek

Vergelijking symptomen en condities patiënten met hemochromatose en hun familieleden

184 patiënten met symptomen van hemochromatose, 107 patiënten met verhoogde transferrine saturatie, 214 homozygote familieleden van patiënten

Serum ijzer, transferrine saturatie, ferritine concentratie, leverbiopsie.
Aminotransferase, porfyrie, leverfibrose, artropathie

Vergelijkbare transferrine saturatie bij mannen met symptomen, mannen met verhoogde transferrine saturatie en mannelijke familieleden
Bij vrouwen lagere transferrine saturatie bij de vrouwelijke familieleden
Teveel aan ijzer in de lever en cirrose het meest bij patiënten met klinische symptomen, daarna bij homozygote familieleden en daarna bij patiënten met verhoogde transferrine saturatie

Een behoorlijk aandeel van homozygote familieleden van patiënten met hemochromatose hebben klinische condities gerelateerd aan hemochromatose die nog niet ontdekt zijn

Mogelijke onvergelijkbaarheid met NL patiënten, beperkte beschrijving methodologie, met name ten aanzien van rekrutering patiënten en familieleden, mogelijk selectieve analyse, mogelijk selectieve populatie

Camacho

2015

Patiëntenvereniging, Frankrijk

Dwarsdoorsnedeonderzoek

Vergelijken osteoporose en artrose tussen C282Y en compound heterozygote hemochromatose

306 leden van hemochromatose patiëntenvereniging, 47% vrouw, gem lft 60

Prevalentie artrose, gewrichtsvervanging, rugpijn, osteoporose, gewrichtsfracturen, vergelijking tussen fenotypes

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

Patiënten met homozygote C282Y hemochromatose hebben mogelijk een verhoogd risico op musculoskeletale complicaties

Mogelijk respons bias

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Casanova-Esteban

2011

2 universitaire ziekenhuizen, Spanje

Retrospectief onderzoek

Onderzoeken of periodieke aderlating de triglyceride concentratie bij patiënten met hemochromatose en teveel aan ijzer doet dalen

Niet specifiek vermeld, tot 10 maal aderlaten rapportage alle variabelen, daarna elke 6 maanden

155 patiënten met hereditaire hemochromatose, 92 homozygoot C282Y, 63 compound heterozygoot C282Y/H63D, 104 mannen, gem lft 50 (sd 14); 32% had serum triglyceride ≥ 150 mg/dL

Vergelijking labwaarden voor en na behandelingen met aderlating

Serumferritine daalde gem van 587 naar 61 µg/l, de transferrine saturatie index van 71% naar 22%. Triglyceride daalde van gem 107 mg/dL naar 94 mg/dL. Vooral daling bij patiënten met hoge baseline triglyceriden. Maximaal triglycerideverlagend effect bij daling ferritine < 200 µg/l en transferrine saturatie < 40%

Patiënten met hereditaire hemochromatose en teveel aan ijzer hebben vaak hypertriglyceridemie, die verbetert na flebotomie waarbij de serum ferritine concentratie < 200 µg/l komt.

Groot, geen vergelijkend onderzoek, relatief oude data, mogelijk onvergelijkbare populatie

Twijfel aan relevantie van onderzoek

Castiella

2011

Afdelingen radiologie, algemene ziekenhuizen, Spanje

Dwarsdoorsnede onderzoek, multicenter

Onderzoeken diagnostische accuratesse bepalen lever ijzer concentratie met MRI en Rennes model vergeleken met leverbiopt

171 patiënten, waarvan 133 mannen; gem lft 46,5 (range 27-75). Indicatie voor leverbiopsie: ijzerstofwisselingsziekte (n=75), hepatitis C (n=62), chronische hypertransaminasemie (n=34)

1,5-T of 1-T MRI, Gandon methode

Biopsie, gestandaardiseerd

sens, spec, voorspellende waarden

sens voor hoogteveel aan ijzer: 92% (95%BI: 75-99), spec: 57% (95%BI: 47-67); bij teveel aan ijzer> 170 µmol/ Fe/g: PPV: 100% (95%BI: 82-100), spec: 100% (95%BI: 97-100), sens 69% (95%BI: 48-86). Bij teveel aan ijzer < 60 µmol Fe/g: NPV: 100% (95%BI: 97-100), sens: 100% (95%BI: 87-100), spec: 75% (95%BI: 67-82)

De Rennes methode is bruikbaar om teveel aan ijzer uit te sluiten of aan te tonen, maar heeft de neiging het teveel aan ijzerte overschatten

Relatief weinig patiënten met hemochromatose in onderzoekspopulatie, Spaanse populatie (vergelijkbaar met NL?), problemen met generaliseerbaarheid

Cherfane

2013

Universitair ziekenhuis, VS

Retrospectief onderzoek

Onderzoeken evaluatie verhoogde ijzerwaarden door artsen en accuratesse diagnose hereditaire hemochromatose, identificeren factoren die bijdragen aan misdiagnose

601 patiënten met ijzerstofwisselingsziekte; bij 62% HFE genotype bepaald, 64% man, gem lft 52

Evaluatie van beleid en relatie met genetische diagnose

Bij patiënten bij wie HFE genotypering was gedaan: 54% genotypes passend bij hereditaire hemochromatose. Deze personen werden vrijwel allemaal behandeld met flebotomie, behalve bij beperkte verhoging ijzer in lever of normale serum ferritine levels. Bij 173 patiënten geen hereditaire hemochromatose typische genen. Daarvan 53% misdiagnose hereditaire hemochromatose, bij 2/3 diagnose gesteld door niet-specialist. Bij 228 patiënten geen HFE genotypering gedaan, waarbij toch 80 patiënten met hereditaire hemochromatose werden gediagnostiseerd

Abnormale ijzerwaarden leiden vaak tot misdiagnose hereditaire hemochromatose, incl. onterechte behandeling, vooral bij secundair teveel aan ijzer bij chronische leveraandoeningen. Verder wordt de diagnose vaak gesteld zonder genotypering

Zeer groot, het is een retrospectief onderzoek, in 1 centrum. Herhaling v.h. onderzoek heeft grote kans andere resultaten te verkrijgen. Bovendien culturele verschillen tussen VS en NL

Cooper

2008

Beslismodel voor kosteneffectiviteitsanalyse

Onderzoeken kosteneffectiviteit DNA onderzoek bij mensen verdacht van hemochromatose en familieleden van patiënten met hemochromatose

Zelfde studie als Bryant, 2009. Daarom nu hier verder niet beschreven.

Cruz

2006

2 ziekenhuizen, Portugal

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken of CD8+ T-lymfocyten een effect hebben op teveel aan ijzer bij toenemende leeftijd

64 volwassen patiënten met hereditaire hemochromatose, 6 kinderen

Invloed van CD8+ T-lymfocyten op teveel aan ijzer

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

CD8+ T-lymfocyten profiel kan een effectmodificator zijn voor teveel aan ijzer bij mannen met hereditaire hemochromatose, met mogelijk een ernstige uitkomst

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Dever

2010

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Donnelly

2010

Reumatologie en gewrichtsvervangingskliniek, UK

Dwarsdoorsnede onderzoek

Bepalen dragerschap bij patiënten die een reumatologie / gewrichtsvervangingskliniek bezoeken en vergelijking met lokale controlepopulatie

161 patiënten van reumatologie of gewrichtsvervangingskliniek, 29% man, gem lft 59 (sd 15)
Vergelijking met 340 lokale controles (geen verdere informatie)

IJzerwaarden, vergelijking genetisch profiel met controles

Transferrine saturatie 18% (sd 9), 1 patiënt met transferrine saturatie > 45%, serum ferritine gem 96 (sd 130) µg/l, 8 patiënten met serumferritine > 300 µg/l.
1 patiënt met verhoogd ferritine bleek C282Y homozygoot, en 1 heterozygoot C282Y. De patiënt met verhoogde transferrine saturatie was compound heterozygoot.
Meer C282Y dragerschap bij patiënten dan bij controles, maar mutaties vergelijkbaar.

C282Y dragerschap is verhoogd bij patiënten die een reumatologie of gewrichtsvervangingskliniek bezoeken dan bij controles

Zeer groot, relatief oude data, weinig informatie over onderzoek, geen info over controles, beperkte omschrijving resultaten

Ellervik

2007

Universitair ziekenhuis en algemene bevolking, Denemarken

Patiënt-controle onderzoek en prospectief cohortonderzoek

Onderzoeken van risico hereditaire hemochromatose op symptomatische carotiden atherosclerose, ischemisch cerebrovasculaire aandoeningen en ischemische beroerte

Prospectieve onderzoek: 24 jaar.

Patiënt-controle onderzoek: 701 patiënten met symptomatische carotis atherosclerose
2777 controlepersonen
Prospectief onderzoek: 9178 mensen uit algemene bevolking

Relatie genotypering en symptomatische carotiden atherosclerose.
In deze tabel alleen resultaten uit patiënt-controle onderzoek vermeld; uit prospectieve onderzoek geen data over schade bij diagnose

Geen significant verband tussen genotype en atherosclerose

Hereditaire hemochromatose geeft een 2-3 maal verhoogd risico op ischemische cerebrovasculaire aandoeningen

Niet bekend of patiënten bekend waren met diagnose hereditaire hemochromatose

Elmberg

2013

Populatiestudie, Zweden

Retrospectief cohortonderzoek

Bepalen morbiditeit artropathie bij patiënten met hereditaire hemochromatose en hun familieleden en vergelijking met algemene bevolking

gem 4,6 jaar

3531 patiënten met hereditaire hemochromatose, 65% man
11794 1e graads verwanten, 49% man
1305 partners, 29% man
En bij elke groep 10x zoveel gematchte controles

Artritis, artrose, gewrichtsvervanging: RR t.o.v. algemene bevolking (controles)

Bij patiënten met hereditaire hemochromatose verhoogde kans op alle vormen van artritis e.d. (resultaten hier niet vermeld, want niet van belang voor uitgangsvraag)
Bij 1e graads verwanten en partners: geen enkele uitkomst statistisch significant verschillend van algemene populatie, ook niet voor gewrichtsvervanging

Patiënten met hereditaire hemochromatose hebben een verhoogd risico op artropathie en gewrichtsvervanging, hun verwanten hebben dat niet

Goed uitgevoerde studie, mogelijk beperkte follow-up

El-Serag

2000

Kosteneffectiviteitsstudie met beslismodel

Bepalen kosteneffectiviteit screening broers, zussen en kinderen van patiënten met hereditaire hemochromatose

Verschillende screeningsstrategieën in model

Kosteneffectiviteit

Geen resultaten vermeld in deze tabel met studiekarakteristieken

HFE genetisch onderzoek op C282Y mutatie is een kosteneffectieve screeningsmethode voor verwanten van patiënten met hereditaire hemochromatose

Erg veel aannames in model, die voor discussie vatbaar zijn

Exclusie, want studie sluit niet aan bij uitgangsvraag

Fargion

1994

Universitair ziekenhuis, Italië

Prospectief niet vergelijkend cohort onderzoek

Onderzoeken prognostische factoren voor risico op hepatocellulair carcinoom bij patiënten met hemochromatose

1-229 maanden

152 homozygote hemochromatose patiënten

Cirrose, hepatocellulair carcinoom

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

Zeer groot, oude data, geen aansluiting bij uitgangsvraag

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Fletcher

2002

Database hemochromatose patiënten, Australië

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken associatie teveel aan ijzer in de lever en cirrose en hepatocellulair carcinoom, en de rol van excessief alcoholgebruik daarin

206 patiënten met hereditaire hemochromatose

Fibrose, cirrose in relatie tot alcoholconsumptie

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

Hemochromatose patiënten die meer dan 60 g alcohol per dag gebruiken hebben een 9 keer zo grote kans op het ontwikkelen van cirrose in vergelijking met patiënten die minder alcohol gebruiken

Relatief oude data, mogelijke respons bias

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Gallego

2015

Genoom databanken, VS

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken frequentie diagnose HFE-gerelateerde HH, en schatten penetratie klinische variabelen in een nationaal genoom netwerk

538 patiënten uit genoom database met positieve HFE-typering voor hereditaire hemochromatose, uit database van 39000 patiënten, 45% man, gem lft 66

Klinische diagnose hemochromatose

Klinische diagnose hemochromatose: Bij mannen met C282Y homozygotie 24,4%, bij mannen met C282Y/H63D compound heterozygotie 3,5%. Bij vrouwen met C282Y homozygotie 14,0%, bij vrouwen met C282Y/H63D compound heterozygotie 2,3%

Meer diagnose van hemochromatose bij homozygote C282Y mutatie dan bij compound heterozygotie C282Y/H63D. Mogelijk ruimte voor screening

Selectieve patiëntengroep, mogelijke onvergelijkbaarheid met NL populatie

Gianesin

2012

Ziekenhuis, Italië

Retrospectief observationeel onderzoek

Vergelijken magnetische ijzer detector susceptometer met MRI voor kwantificeren teveel aan ijzer

97 patiënten met serum ferritine 700-1700 ng/mL (n=68) en > 1700 ng/mL (n=52), mediane lft 34 (range 9-79), 8% v.d. patiënten had hemochromatose

Magnetische ijzer detector susceptometer

R2-MRI, 1,5-T scanner

IJzervoorraad in lever, vergelijkbaarheid beide methoden

Verschillende correlaties bij verschillende soorten metingen

Magnetische ijzerdetectie en MRI zijn niet-invasieve technieken die teveel aan ijzer in de lever kunnen detecteren

Groot, geen gouden standaard, zeer weinig patiënten met hemochromatose

Eigenlijk niet relevant voor beantwoorden uitgangsvraag

Gleeson

2004

Studie onder Ierse dragers genmutatie

Dwarsdoorsnede onderzoek

Bepalen klinische, biochemische en histologische penetrantie van C282Y mutaties bij Ierse homozygoten geïdentificeerd door familie screening

209 Ierse C282Y homozygote volwassenen uit 167 families, 106 mannen, gem lft bij identificatie 42 (sd 14)

Serum ferritine, transferrine saturatie, leverenzymen, symptomen, lever histologie

Serum ferritine bij 53% mannen ≥ 300 µg/l, bij vrouwen bij 29% ≥ 200 µg/l.
Transferrine saturatie index ≥ 52% bij 58% van de mannen en bij 46% van de vrouwen.
Abnormale leverenzymen bij 32% van de mannen en bij 6% van de vrouwen.
Vermoeidheid bij 43% van de mannen 30% van de vrouwen, artralgie bij 8% van de mannen en 6% van de vrouwen. Huidpigmentatie bij 13% mannen en 3% vrouwen, diabetes bij 3% mannen en 0% vrouwen. Cardiomyopathie bij geen van de patiënten.
Bij beperkt deel patiënten lever histologie bepaald. Bij 38% matig tot ernstig teveel aan ijzer in de lever. Bij 42% van de patiënten met een biopt was er fibrose en bij 3% cirrose. Bij geen van de patiënten was er een hepatocellulair carcinoom.
Bij 139 patiënten diagnose hereditaire hemochromatose gesteld, van wie er 60% flebotomie ondergingen.

Bij minder dan 1% van gescreende familieleden gevorderde leveraandoening, maar bij 42% van personen met een biopt had histologische tekenen van teveel aan ijzer in de lever. Genetische en biochemische screening van 1e graads familieleden van homozygote patiënten met hereditaire hemochromatose is van belang.

Beperkt aantal patiënten dat biopt heeft gekregen, dus mogelijke selectiebias

Gulati

2014

Narratieve opinion paper

Geen systematisch onderzoek, dus exclusie

Gurrin

2009

Populatie onderzoek, Australië

Prospectief cohort onderzoek

Beschrijven natuurlijk beloop serum ijzer concentratie en teveel aan ijzer bij mensen met compound heterozygotie en wild-type

12 jaar

1052 mensen met compound heterozygotie (n=180) of wild-type (n=330), geselecteerd uit grote populatiestudie: gem lft 54 jr en 621 mensen zonder mutatie (geen gegevens van bekend)

IJzerwaarden, aanwezigheid ziekte

Serumferritine en transferrine saturatie waren bij baseline en follow-up hoger bij compound heterozygotie dan bij wild-type (behalve bij premenopauzale vrouwen). Geen significante wijziging van serum ferritine en transferrine saturatie gedurende follow-up, behalve bij premenopauzale vrouwen.

Geen verschil in aandoeningen (bijv. artritis, vermoeidheid, leveraandoeningen) tussen compound heterozygotie en wild-type bij follow-up.

Vrijwel geen teveel aan ijzer

Bij mannelijke compound heterozygoten veranderen de gemiddelde ijzerwaarden niet gedurende follow-up, bij vrouwen die door de menopauze gaan wel. IJzerstapelingsziekte komt, ondanks hoge ijzerwaarden, vrijwel niet voor.

Geen gegevens over mensen zonder mutatie, dus geen vergelijk daarmee mogelijk, onduidelijkheid in aantallen

Hellerbrand

2001

Opgenomen in meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Holmstrom

2002

Opgenomen in meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Hutchinson

2007

Ziekenhuis, UK

Retrospectief onderzoek en prospectief onderzoek

Bestuderen of protonpompremmers de ijzeropname remmen

Prospectief: 1 week

Retrospectief: 15 patiënten homozygoot C282Y, van wie 7 met data voor en tijdens gebruik protonpompremmers; overige 8 als controle, allen met flebotomie. Prospectief: 14 patiënten homozygoot C282Y, met flebotomie, gem lft 57 (sd 3)

Prospectief: ijzerrijke maaltijd en protonpompremmer, gedurende 7 dagen

Retrospectief: verband protonpompremmers en ijzerstapeling. Prospectief: ijzerabsorptie

Retrospectief: aantal flebotomieën per jaar: voor protonpompremmer: gem 2,5 (sd 0,2), tijdens gebruik protonpompremmer: 0,5 (sd 0,2); p<0,001.
Prospectief: gebruik protonpompremmer leidt tot minder opname ijzer uit voeding (p<0,01)

Gebruik van protonpompremmers door patiënten met hereditaire hemochromatose kan de absorptie van ijzer uit de voeding remmen

Zeer groot, zeer beperkte aantal patiënten, niet vergelijkend design, geen blindering, etc.

Jackson

2001

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Jacobs

2009

Familie onderzoek, NL

Dwarsdoorsnede onderzoek

Identificeren determinanten van ijzerstapeling bij 1e graads verwanten van C282Y homozygote patiënten met hereditaire hemochromatose

224 patiënten, 428 broers en zussen, 241 kinderen en 66 ouders van patiënten

Relatie tussen genotype/familiefactoren en transferrine saturatie en ferritine concentratie

Transferrine saturatie > 50%: bij 93% patiënten, 33% broers en zussen, 25% kinderen en 20% ouders.
Serum ferritine boven normaalwaarde: bij 86% patiënten, 36% broers en zussen, 17% kinderen en 27% ouders.
Relatie tussen genotype en verhoogde transferrine saturatie bij 1e graads verwanten van patiënten: C282Y homozygoot: OR 80,3 (95%BI: 36,8-175), C282Y/H63D: OR 4,84 (95%BI: 1,96-12,0), C282Y/WT: niet significant
Relatie tussen genotype en verhoogde serum ferritine concentratie bij 1e graads verwanten van patiënten: C282Y homozygoot: OR 22,5 (95%BI: 12,2-41,4), C282Y/H63D: OR 4,02 (95%BI: 1,84-8,80), C282Y/WT: niet significant.
Een model waarin werd gecorrigeerd voor de ernst van de ijzerstapeling bij de patiënt bleek de kans op verhoogde transferrinesaturatie n verhoogd serum ferritine relatief goed te voorspellen (45% v.d. variatie)

Het model voorspelt de kans op op ontwikkeling van ijzerstapeling bij verwanten van patiënten met hereditaire hemochromatose. Dit kan gebruikt worden om een optimale screeningsstrategie voor familieleden van patiënten te ontwikkelen.

Beperkt, geen gegevens over lange termijn gevolgen

Jacobs

2007

Vergelijking familie van patiënten met algemene bevolking, NL

Observationeel onderzoek, dwarsdoorsnede onderzoek

Vergelijken morbiditeit en mortaliteit bij eerste graads verwanten van C282Y homozygote patiënten met hereditaire hemochromatose met die van de algemene bevolking

735 1e graads verwanten van 224 C282Y homozygote patiënten, vergeleken met 735 controles uit de Nijmegen Biomedical Study; 43% man, gem lft 48 (range 18-97)

Gezondheid, medicatiegebruik, morbiditeit, ijzerparameters, mortaliteit

Algemene gezondheid slechter bij familieleden patiënten dan bij algemene bevolking (diverse parameters voor fysieke gezondheid en vitaliteit).
Gebruik medicatie gerelateerd aan hemochromatose (analgetica, antireumatische middelen, cardiovasculaire medicatie): bij familieleden 62%, bij algemene bevolking: 49%; verschil: 13,3% (95%BI: 8,2-18,4).
Aan hemochromatose gerelateerde aandoeningen (diabetes mellitus, leveraandoeningen, reuma, vermoeidheid, cardiovasculaire aandoeningen): familieleden: 46%, algemene bevolking: 19%; verschil: 25,7% (95%BI: 20,9-30,5)
Transferrine saturatie >50%: familieleden 29,4%, algemene bevolking: 4,2%; verschil: 25,3% (95%BI: 20,5-30,1).
Serum ferritine boven normaal: familieleden 40,7%, algemene bevolking: 21,2%; verschil: 16,5 (95%BI: 9,7-23,3).
Geen verschil in mortaliteit tussen beide groepen.

Morbiditeit bij 1e graads verwanten van patiënten met hereditaire hemochromatose C282Y homozygoot is hoger dan bij gematchte controles.

Mogelijk selectieve populatie bij familieleden (beperkte respons), enigszins onvergelijkbare groepen qua bijv. educatie en alcoholconsumptie

Jin

2010

Systematische review met meta-analyse, van patiënt-controle en cohortonderzoek

Onderzoeken van de relatie tussen C282Y en H63D mutaties en hepatocellulair carcinoom

9 studies met in totaal 1102 patiënten met hepatocellulair carcinoom en 3766 controles

Associatie tussen genotypering en hepatocellulair carcinoom

C282Y Y vs C was geassocieerd met een hogere kans op hepatocellulair carcinoom: OR: 1,50 (95%BI: 1,05-2,14). Bij studies met subgroepen patiënten met alcoholische levercirrose was deze associatie sterker (OR: 4,06; 95%BI: 2,08-7,92).
Deze associatie werd niet gezien bij H63D mutaties.

C282Y mutatie is geassocieerd met hepatocellulair carcinoom, vooral bij Europese patiënten met alcoholische levercirrose.

Behoorlijk groot, beperkte weergave methodologie, geen beoordeling kwaliteit geïncludeerde studies, heterogeniteit, imprecisie

Kingston

2007

Laboratorium, UK

Dwarsdoorsnede onderzoek

Beschrijven single multiplex PCR om 3 HFE varianten te testen

5327 bloed samples, met genotypes vergelijkbaar met bloeddonoren (» algemene bevolking), waarvan 400 duplicaat tests

PCR en analyse met GeneScans

Overeenkomst tussen duplicaat tests; overeenkomsten tussen klinische verdenking en genetische diagnostiek

Bij 1 patiënt discordantie tussen tests, foutrate 0,25%; vanwege rapportage, niet t.g.v. testkarakteristieken. Diverse beschrijvingen relaties klinische symptomen/verdenking en genetische testuitslag; minder relevant voor uitgangsvraag

Met de PCR en GenoScan kunnen HFE-mutaties goed worden vastgelegd. Genetische hemochromatose kan niet alleen op basis van klinische symptomen worden vastgesteld.

Groot, geen vergelijkend onderzoek, relatief oude data, beperkte aantal samples met klinische verdenking bekend, mogelijke selectie bias

Minder relevant voor beantwoorden uitgangsvraag

Kreeftenberg

2000

Universitair ziekenhuis, NL

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken methode om ijzerstapeling in de lever te detecteren en kwantificeren, als alternatief voor leverbiopsie

23 patiënten, 16 man, gem lift 40, sd 16, met klinische verdenking ijzerstapeling in de lever, verdenking ijzerstapeling o.b.v. laboratoriumonderzoek (verhoogd ijzer, transferrine saturatie en serum ferritine), en positieve familieanamnese. Bij 13 patiënten zeker genetische hemochromatose, bij 10 onzeker

T-1 MRI, gestandaardiseerd

Leverbiopt, gestandaardiseerd

Correlatie tussen beide methoden

Correlatie tussen MRI score en ijzerconcentratie in biopt: r = -0,929. Correlatie tussen ferritine en leverijzerconcentratie 0,759

MRI is nuttig om ijzerstapeling niet-invasief te kwantificeren, ook bij follow-up. Kwantitatieve beoordeling is alleen mogelijk bij ernstige ijzerstapeling > 150 mmol/kg. Leverbiopsie is dan ook nodig om cirrose uit te sluiten

Groot, zeer weinig patiënten, geen blindering, single center, relatief oud

Lim

2004

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Liu

2016

Zeer groot, de auteurs spreken van een systematische review. Dit is het niet, het betreft een opiniërend artikel, zonder waarde als evidence voor deze uitgangsvraag

Exclusie

Mainous

2013

Onderzoeken associatie tussen HFE genotypes, verhoogde ijzer fenotype en telomeer lengte

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Manet

2013

Tertiair centrum, Frankrijk

Retrospectief cohortonderzoek

Onderzoeken bruikbaarheid ijzer reabsorptie index als maat voor fenotype hemochromatose

Niet specifiek vermeld, ten minste 12 maanden

316 patiënten C282Y homozygote hemochromatose, behandeld met flebotomie

IJzer reabsorptie index gedurende onderhoudsbehandeling en factoren die daarmee geassocieerd zouden zijn

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

De ijzer reabsorptie index kan een goede fenotype indicator zijn voor de dagelijkse ijzerstapeling bij mensen met hemochromatose en flebotomie

McCune

2006

Ziekenhuis, UK

Dwarsdoorsnede onderzoek, patiënten en familieleden

Onderzoeken relatieve bijdrage HFE, andere genetische factoren en exogene factoren op ijzerstapelingsfenotype

56 patiënten C282Y homozygoot, geïdentificeerd bij bloeddonor of als hemochromatose patiënt bekend; daarbij 165 1e graads verwanten

Diverse uitkomstmaten, o.a. risicofactoren voor ijzerstapeling

Bij verwanten: C282Y homozygotie was grootste risicofactor voor ijzerstapeling: OR: 56,6; 95%BI: 17,3-205,6.
Bij mannen groter risico op ijzerstapeling: OR: 2,50 (95%BI: 1,12-5,63).
Bij compound heterozygoten grotere kans op diabetes, hypertensie en hartziekten dan bij mensen zonder C282Y mutatie. Geen relatie tussen mate van ijzerstapeling en ernst morbiditeit.
Geen verschil in kwaliteit van leven tussen C282Y homozygoten en anderen.

C282Y homozygotie is sterk gerelateerd aan ijzerstapeling, maar heeft een lage klinische penetrantie.

Veelheid aan vergelijkingen, kans op toevallig gevonden verschillen. Relatief weinig onafhankelijke proefpersonen.

McGrath

2002

Multicenter studie, 3e lijns centra voor hemochromatose in UK, Canada en Frankrijk

Dwarsdoorsnede onderzoek

Ontwikkelen nomogram voor voorspellen waarschijnlijkheid C282Y homozygotie

8572 patiënten, van wie 8042 mannen, gem lft 43. 11% homozygoot C282Y. Bij 44% genotypering, ferritine concentratie en transferrine saturatie bekend; patiënten waren verwezen vanwege abnormale ijzerwaarden

Model om waarschijnlijkheid diagnose te voorspellen; LR bij transferrine saturatie 0, 25, 40, 50, 60, 75 en 100

Optimale drempel transferrine saturatie voor detectie C282Y homozygotie: 53% bij mannen en 44% bij vrouwen. Ferritineconcentratie en de LR o.b.v. transferrinesaturatie geven dan post test kans op C282Y homozygotie

Het nomogram kan gebruik worden als klinisch hulpmiddel. Er is geen drempel waarboven genetisch onderzoek per se geïndiceerd is

Zeer groot, weinig specifieke data, selectieve patiëntenpopulatie, mogelijk niet vergelijkbaar met NL, weinig beschrijving data

Waarschijnlijk niet zo relevant voor uitgangsvraag

Milman

2003

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Moczulski

2001

Diabeteskliniek, Polen

Patiënt-controle onderzoek

Onderzoeken associatie C282Y en H63D mutaties als risicofactor voor diabetische nefropathie bij patiënten me type 2 diabetes

563 patiënten met type 2 diabetes, 33% man, gem lft 63, met gem 13 jaar diabetes, BMI gem 29
196 gezonde controles uit lokale fabriek, 46% man, gem lft 44

Dragerschap C282Y en/of H63D mutatie en risico op diabetische nefropathie

Verhoogd risico op C282Y mutatie dragerschap: OR: 5,3 (95%BI: 1,6-17,3) en H63D mutatie dragerschap: OR: 1,5 (95%BI: 1,0-2,1) bij patiënten met diabetes in vergelijking met controles.
Bij de patiënten met diabetes: geen verhoogd risico op nefropathie bij C282Y dragerschap, wel bij H63D dragerschap: OR: 1,8 (95%BI: 1,2-2,8)

Hemochromatose-genmutatie' is een risicofactor voor nefropathie bij patiënten met type 2 diabetes.
Bij mensen met diabetes mellitus in vergelijking met algemene populatie meer dragerschap C282Y en H63D mutatie

Zeer groot, relatief oude data, controlegroep absoluut niet representatief en niet vergelijkbaar met patiëntengroep, veel verstorende variabelen (bijv. leeftijd), imprecisie van de resultaten

Morrison

2003

6 tertiaire klinieken, VS

Retrospectief onderzoek

Identificeren eenvoudige klinische en laboratoriumparameters om gevorderde fibrose te voorspellen bij VS patiënten met fenotype hemochromatose

182 patiënten met hemochromatose fenotype, zonder andere oorzaken van leverziekte of ijzerstapeling, of andere risicofactoren. Gem lft 51 (sd 12), 74% man, 81% homozygoot C282Y, 22% bridging fibrose of cirrose

Vergelijking klinische en laboratoriumparameters tussen patiënten met en zonder fibrose of cirrose

Sterke associatie serumferritine < 1000 µg/l en afwezigheid cirrose/fibrose. Geen associatie met leeftijd bij diagnose, of leeftijd, of genotype. Normale serum aminotransferase en serum ferritine < 1000 µg/l waren onafhankelijk geassocieerd met afwezigheid van fibrose of cirrose. Serum ferritine ≥ 1000 µg/l als diagnostische test voor bridging fibrose of cirrose: sens 97,5% (95%BI 95,3-99,7), spec 65,0% (95%BI 58,1-71,9)

Patiënten met hemochromatose en serum ferritine < 1000 µg/l hebben een kleine kans op cirrose. Leverbiopsie zou onnodig kunnen zijn bij deze groep patiënten

Groot, retrospectief design, geen vergelijking, mogelijk geen vergelijkbare populatie met NL

Mura

2000

Opgenomen in meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Neghina

2011

Systematische review met meta-analyse , van patiënt-controle onderzoeken

Onderzoeken associatie hemochromatose genotypes en ijzerstatus

43 studies met 9986 patiënten en 25492 controles.
Patiënten: verdenking ijzerstapeling: verhoogde serum ijzer markers (transferrine saturatie, serum ferritine, serum ijzer) bij afwezigheid van andere oorzaken.
Bewezen ijzerstapeling: verhoogde serum ijzermarkers geassocieerd met verhoogde lever ijzer index en/of andere verhoogde ijzerwaarden in leverbiopt, of flebotomie; bij afwezigheid van andere oorzaken.

Relatie tussen de verschillende genotypes en vermoeden en bevestigde ijzerstapeling

C282Y homozygoot: associatie met vermoeden ijzerstapeling: OR: 289,10 (95%BI: 45,7-1830,1). Met bewezen ijzerstapeling: OR: 1297,7 (95%BI: 796,7-2114,2)
C282Y/H63D: associatie met vermoeden ijzerstapeling; OR: 15,5 (95%BI: 5,7-42,1). Met bewezen ijzerstapeling: OR: 42,0 (95%BI: 26,6-66,2)
C282Y/WT: associatie met vermoeden ijzerstapeling: OR: 2,7 (95%BI: 1,1-6,4). Met bewezen ijzerstapeling: OR: 5,4 (95%BI: 3,7-8,0)
H63D/H63D: associatie met vermoeden ijzerstapeling; OR: 3,28 (95%BI: 0,99-10,82). Met bewezen ijzerstapeling: OR: 7,34 (95%BI: 4,7-11,5)

Sterke associatie tussen hemochromatose genotypes en ijzerstapeling, maar de resultaten kunnen mogelijk niet geëxtrapoleerd worden naar de algemene bevolking

Tamelijk goed uitgevoerde review, maar geen kwaliteitsoordeel v.d. geïncludeerde studies, dus mogelijke bias. Heterogeniteit in de meta-analyse en forse imprecisie

Nelson

2001

Familie onderzoek, VS

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken kans op ziekte bij familieleden van patiënten met hereditaire hemochromatose

Verwanten van patiënten: 279 homozygote broers en zussen, 1265 niet-homozygote broers en zussen, 1338 partners

Vraag of de persoon een ernstige ziekte had/heeft en relatie met C282Y homozygotie

Vergelijking met prevalentie bij partners van patiënten: Bij homozygote broers en zussen hogere kans op ernstige ziekte: OR: 1,71, bij niet-homozygote broers en zussen ook: OR: 1,12 (p<0,01).
Bij homozygote broers en zussen meer kans op diabetes: OR: 2,45; bij niet-homozygote broers en zussen juist minder: OR: 0,78 (p<0,01).
Bij homozygote broers en zussen meer kans op artritis: OR: 1,69, bij niet-homozygote broers en zussen ook: OR: 2,10 (p=0,03).
Bij homozygote broers en zussen meer kans op hepatoom: OR: 11,96, bij niet-homozygote broers en zussen: OR: 1,06 (p<0,01).
Geen significante relatie met kanker, hartaandoeningen, beroerte, coloncarcinoom, mammacarcinoom, longkanker

Significante trend voor verhoogd risico op ernstige ziekten bij broers en zussen van patiënten met hereditaire hemochromatose, vooral bij homozygote dragers, met name op diabetes, artritis en hepatoom.

Groot, genotype in de groepen niet zeker, twijfel aan toepasbaarheid in N, zeer beperkte omschrijving resultaten.

Niederau

1996

Twee ziekenhuizen, Duitsland

Retrospectief cohortonderzoek

Onderzoeken impact vroege diagnose en ijzerverwijdering op overleving en complicaties bij patiënten met hereditaire hemochromatose

Gem 14,1 jaar (tot 33 jaar)

251 patiënten met hereditaire hemochromatose

Overleving, en factoren die daaraan gerelateerd zijn

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

De prognose van patiënten met hemochromatose en de meeste van de complicaties, inclusief leverkanker, zijn afhankelijke van de duur en hoogte van de ijzerstapeling. Vroege diagnose en behandeling voorkomen de gevolgen van ijzerstapeling

Zeer oude data, sluiten niet aan bij uitgangsvraag, populatie niet vergelijkbaar met huidige populatie

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Niederau

1985

Twee ziekenhuizen, Duitsland

Retrospectief cohortonderzoek

Onderzoeken lange termijn overleving en doodsoorzaken bij niet-cirrotische en cirrotische patiënten met hemochromatose

gem 10,5 jaar (1-24 jaar)

163 patiënten met hemochromatose

Overleving, en factoren die daaraan gerelateerd zijn

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

Patiënten met hemochromatose die in het precirrotische stadium zijn gediagnostiseerd hebben bij behandeling een normale levensverwachting.
Patiënten met cirrose hebben een kortere levensverwachting, ook als de ijzerstapeling goed is behandeld.

Zeer oude data, sluiten niet aan bij uitgangsvraag, populatie niet vergelijkbaar met huidige populatie

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Nieves-Santiago

2011

Hepatologie kliniek, Puerto Rico

Retrospectieve studie

Onderzoeken kenmerken ijzerstapeling bij mensen uit Puerto Rico en geassocieerde factoren, en vergelijking tussen patiënten met en zonder HFE mutaties

94 patiënten met transferrinesaturatie ≥ 45% en bekend genotype. Gem lft 60,2, 96% man.

Genotype, klinische en laboratoriumvariabelen

Bij 36% HFE mutatie. Daarvan 85% H63D mutatie. Geen verschil in Hb, serum ferritine, obesitas, diabetes mellitus, cardiovasculaire aandoeningen, seksuele disfunctie, artritis, hepatitis C, hepatitis B, alcoholmisbruik tussen mensen met en zonder HFE mutatie.

Veel H63D mutaties; dit moet nader onderzocht worden.

Zeer groot, weinig beschrijving methoden, geen vergelijkbare populatie met NL, relatief weinig patiënten

Artikel sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Olynyk

2009

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Ong

2015

2 ziekenhuizen, Australië

Multicenter RCT, single blind (patiënt), STUDIEPROTOCOL

Vergelijking prevalentie symptomen en ziektekenmerken bij patiënten met matig verhoogde serum ferritine tussen wel en niet behandelen

niet vermeld

Inclusie: 18-70 jr, HFE C282Y homozygoot, serum ferritine 300-1000 µg/l, verhoogde transferrine saturatie nu of in verleden. Geen venesectie in de laatste 2 jaar, geen hemochromatose door andere genotypes, andere risicofactoren voor leverschade (zoals hepatitis, excessieve alcoholconsumptie), geen zwangerschap

Erytrhrocytaferese, elke 3 weken totdat serum ferritine < 300 µg/l is

Schijnbehandeling, plasmaferese, duur vergelijkbaar met interventiegroep

Modified Fatigue Impact Scale, Medical Outcomes Study 36-item short form, Hospital Anxiety and Depression Scale, Arthritis Impact Measurement Scales 2 short form, markers voor leverschade, elastografie, hepascore, fibrometer, oxidatieve stress meter

Nog geen resultaten, artikel beschrijft studieprotocol

1e RCT voor behandeling van hereditaire hemochromatose

Paris

1999

Universitair ziekenhuis, België

Retrospectief cohortonderzoek

Onderzoeken prevalentie en ernst endocriene complicaties bij patiënten met hemochromatose

tot 20 jaar

115 patiënten met hereditaire hemochromatose

Endocriene complicaties

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

Bij hereditaire hemochromatose is er een hoog risico op endocriene complicaties

Zeer oude data, sluiten niet aan bij uitgangsvraag, populatie niet vergelijkbaar met huidige populatie

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Poullin

2011

Ziekenhuis, Frankrijk

Retrospectief onderzoek

Onderzoeken hoe vaak erytrocytaferese nodig is bij patiënten met hereditaire hemochromatose in de instelfase

30 patiënten, 23 man, gem lft 52 (range 25-78)

Erytrocytaferese

Aantal benodigde sessies, bijwerkingen e.d.

Gem. 374 mg ijzer per sessie verwijderd. Ferritine < 50 µg/l gem na 11 maanden met 20 sessies bereikt. Geen ernstige bijwerkingen. Klinische verbetering bij 12/18 van symptomatische patiënten

Patiënten met hereditaire hemochromatose die 2 maal per maand met erytrocytaferese worden behandeld bereiken ijzerdepletie binnen een jaar met goede tolerantie

Zeer groot, beperkt aantal patiënten, geen vergelijkende studie

Przygodzki

2001

Ziekenhuis, VS

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken bruikbaarheid HFE sequentieanalyse bij leverbiopten en relatie met lever ijzerwaarden

63 leverbiopten met verdenking hereditaire hemochromatose op klinische gronden of vanwege ijzerstapeling in de lever

DNA extractie en HFE sequentieanalyse en bepaling ijzerconcentratie

Bepaling genetische diagnose en ijzerstapeling

PCR bij 2/63 niet mogelijk. Bij 26% typische HFE mutaties voor hereditaire hemochromatose, met name homozygoot C282Y. Ras/etnische achtergrond was geen goede voorspeller voor genotype. Ook geslacht en leeftijd correleerden niet met genotype. Bij patiënten met positief genotype, gem lever ijzerconcentratie 3550-20000 µg/g, bij negatief genotype 750-9180 µg/g. Beperkte sens en spec. Serum ferritine en transferrine saturatie in hele groep verhoogd, vooral bij hereditaire hemochromatose

Bij klinische of histologische verdenking op hereditaire hemochromatose, kan de diagnose snel en goedkoop genotypisch gesteld worden in leverbiopten

Groot, beperkt aantal patiënten, single study, patiënten mogelijk niet vergelijkbaar met NL, selectieve patiëntengroep, relatief oude studie

Auteurs zien voordeel van deze diagnostiek als er geen bloedsamples beschikbaar zijn. Dat lijkt een hypothetische situatie

Rasmussen

2001

Populatiestudie, VS

Prospectief cohortonderzoek

Onderzoeken associatie tussen C282Y mutatie en incidentie van coronaire hartziekten

Mediaan: 2,9 jaar

15792 mensen in cohort van 45-64 jaar, daarvan 243 met coronaire hartziekte. 65 patiënten waren C282Y positief, 713 C282Y negatief

Incidentie coronaire hartziekte (myocard infarct, hartdood, coronaire revascularisatie), en relatie met C282Y mutatie

Bij mensen met C282Y mutatie minder vaak diabetes (1,0% vs 8,1% bij mensen zonder C282Y mutatie en 7,6% in totale cohort); p<0,001.
RR op coronaire aandoening niet statistisch significant gerelateerd aan C282Y status. Bij correctie voor veel verschillende variabelen (leeftijd, geslacht, ras, oorsprong data, rookstatus, diabetes, hypertensie, LDL, HDL, triglyceriden) werd wel significant verband gevonden: RR: 2,70; 95%BI: 1,2-6,0. Maar, dit was geen robuuste relatie

Personen met C282Y mutatie hebben mogelijk een verhoogd risico op coronaire hartziekten

Relatief oude data, vergelijkbaar met NL populatie? Relatief korte follow-up gezien pathologie eindpunten, beperkt aantal patiënten in subgroepanalyse, imprecisie

Rombout-Sestrienkova

2012

4 ziekenhuizen, NL

RCT, niet geblindeerd

Vergelijking erytrocytaferese met flebotomie op aantal benodigde behandelingen bij patiënten met hereditaire hemochromatose

niet expliciet vermeld, tot 58 flebotomieën en tot 20 erytrocytaferese behandelingen

38 'nieuwe' patiënten met hereditaire hemochromatose, homozygoot C282Y, gem lft 52, 28 mannen

Erytrhrocytaferese, 1x per 2 weken 300-800 mL erythrocyten

Flebotomie, 1x per week 500 ml bloed (200-250 ml erythrocyten)

Aantal behandelingen tot serum ferritine £ 50 µg/l, totale duur behandeling, bijwerkingen, verandering in ijzerstatus, leverfunctie, kwaliteit van leven, kosten

Geen verschillen tussen beide groepen in hematologische en biochemische variabelen bij start en eind behandeling.
Bij flebotomie gem 27 behandelingen nodig (range 11-58), bij erytrocytaferese gem 9 (range 4-20); p<0,001.
Behandelduur bij flebotomie gem 33,7 weken, bij erytrocytaferese gem 19,6 weken (p=0,002).
Behandelingsinterval kleiner, totale verwijderde volume groter, totale ijzerverwijdering groter en ijzerverwijdering per procedure lager bij flebotomie vergeleken met erytrocytaferese.
Geen significant verschil in bijwerkingen.
Kosten per procedure €251 voor erytrocytaferese en €71 voor flebotomie. Kosten van totale behandeling gem €2263 voor erytrocytaferese en €1898 voor flebotomie. Kosten voor verloren productie bij flebotomie gem €2669 en voor erytrocytaferese €775

Erytrocytaferese is zeer effectief om ijzerstapeling te verminderen en kan vanuit maatschappelijk perspectief kosteneffectief zijn

Beperkt, mooi opgezette studie. Geen blindering, beperkt aantal patiënten

Rong

2012

Systematische review met meta-analyse

Onderzoeken effect HFE variatie op risico op diabetes mellitus

23 studies met in totaal 5528 patiënten met diabetes mellitus en 6920 controles

Relatie tussen genmutaties en diabetes mellitus

Geen relatie tussen C282Y mutatie en diabetes mellitus (OR: 0,96; 95%BI: 0,82-1,12)
Bij H63D mutatie verhoogd risico op diabetes mellitus (OR: 1.20; 95%BI: 1,03-1,41)

H63D mutatie is geassocieerd met matig verhoogd risico op diabetes mellitus

Groot, kwaliteit geïncludeerde studies niet vermeld, waarschijnlijk zeer groot risico op vertekening. Niet vermeld in artikel of hemochromatose al eerder bij patiënten was gediagnostiseerd, dus niet na te gaan of deze complicaties al bij het bekend worden van de diagnose hereditaire hemochromatose optreden

Ross

2003

Universitaire reumatologiekliniek, VS

Patiënt-controle onderzoek

Onderzoeken associatie tussen artrose en HFE gen mutaties

176 patiënten met artrose van de hand; 148 vrouw, gem lft 69%
2138 controle personen uit algemene populatie

Genotypering, verschillen met algemene bevolking

Geen verschil tussen patiënten en algemene bevolking voor: wt/wt, H63D/wt, H63D/H63D, C282Y/H63D en C282Y/C282Y.
Meer C282Y/wt bij artrose dan bij algemene bevolking (12,5% vs 7,8%; p=0,029), vooral bij personen > 65 jaar.

Verhoogd risico op artrose bij patiënten met heterozygote C282Y mutatie, mogelijk geassocieerd met ontstaan artrose op oudere leeftijd

Kleine aantallen patiënten in diverse subgroepen, door design geen oorzakelijk verband te concluderen

Niet bekend of dragers gemuteerde genen bekend waren met diagnose hereditaire hemochromatose

Runge

2016

Academisch centrum, NL

Retrospectief onderzoek

Vergelijking 3 methoden om leverijzerconcentratie met MRI te bepalen

114 patiënten, van wie 74 man, totaal 144 MRI’s. Gem lft 44 jr, 12% met indicatie hemochromatose

SIR-bepaling

R2-bepaling

R2*-bepaling

Diagnostische accuratesse

Vergeleken met R2*:

R2: sens 100% (94,4-100), spec 100% (59,0-1000), PPV 100% (93,7-100), NPV 100% (77,3-100)

SI: sens 93,8% (86,0-97,9), spec 100% (83,9-100), PPV 100% (95,2-100), NPV 80,2% (59,7-93,2)

R2* is de eerste keus voor bepaling leverijzerconcentratie

Hoog risico op bias. Retrospectief design, niet alle patiënten hebben alle tests gehad, selectieve rapportage, geen vergelijking met gouden standaard (bijv. biopsie, maar weinig patiënten met indicatie hemochromatose

Studie na bespreking in werkgroep toegevoegd.

Samarasena

2006

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Sarigianni

2015

Systematische review

Onderzoeken diagnostische accuratesse MRI om lever ijzerstapeling te bepalen bij patiënten met hereditaire hemochromatose, hemoglobinopathie en myelodysplastisch syndroom. En onderzoeken effect verschillende MRI karakteristieken op diagnostische accuratesse

20 studies met in totaal 819 patiënten, gem lft 31

1,5T MRI scanner

niet vermeld

Diagnostische accuratesse

Sens varieerde van 0,00 tot 1,00 (mediaan 0,94), spec van 0,50 tot 1,00 (mediaan 0,89), geen meta-analyse

MRI kan accuraat zijn om ijzerstapeling uit te sluiten en om het aan te tonen bij personen met hoog risico, maar er is sprake van zwak bewijs

Hoog risico op basis in de geïncludeerde studies, vanwege problemen met rekrutering patiënten, geen drempelwaarde tevoren vastgesteld, niet overal blindering, selectieve uitvoering referentietest, selectieve rapportage

Shizukuda

2012

Zie Shizukuda (Left)

Exclusie, zelfde studie als Shizukuda (Left)

Shizukuda (Left)

2006

Ziekenhuis, VS

Patiënt-controle onderzoek

Onderzoeken of afwijkingen in linkerventrikelfunctie gevonden kunnen worden bij asymptomatische patiënten met hereditaire hemochromatose

43 patiënten met hereditaire hemochromatose homozygoot C282Y, waarvan 22 nieuw gediagnostiseerd en £ 3 flebotomie behandelingen
21 gezonde controles

Diverse cardiale parameters, in deze tabel alleen vergelijking tussen 'nieuwe patiënten' en gezonde controles gepresenteerd

Geen verschil tussen 'nieuwe patiënten' en controles voor de meeste cardiale parameters.
Bij nieuwe patiënten hogere linker atrium ejectiekracht en linker atrium kinetische energie, en een hoger actief ledigingsvolume dan bij controles

Verhoging van atriumcontractie zou een vroeg echocardiografisch detecteerbare cardiale uiting van abnormale diastolische functie kunnen zijn bij patiënten met hereditaire hemochromatose zonder symptomen

Zeer weinig patiënten, veelheid aan analyses. Mogelijk vertekening door behandeling

Vraagtekens bij klinische relevant van de gevonden verschillen

Shizukuda (Significance)

2006

Zie Shizukuda (Left)

Exclusie, zelfde studie als Shizukuda (Left)

St Pierre

2005

Multicenter studie, Australië/Azië

Dwarsdoorsnede onderzoek

Beschrijven niet-invasieve methode om lever ijzerconcentratie te bepalen met MRI

105 patiënten bij wie leverbiopsie was gedaan

1,5T-MRI

Leverbiopt, gestandaardiseerd

Correlatie tussen beide methoden

Spearman correlatie 0,98 (p<0,0001). Bij drempelwaarde ijzerstapeling in biopt 1,8 mg/g: sens MRI 0,94 (95%BI 0,86-0,97), spec 1,00 (95% BI 0,88-1,00). Bij drempelwaarde 3,2 mg/g: sens 0,94 (95%BI 0,85-0,98), spec 1,00 (95%BI 0,91-1,00). Bij drempelwaarde 7,0 mg/g: sens 0,89 (95%BI 0,79-0,95), spec 0,96 (95%BI 0,86-0,99). Bij drempelwaarde 15,0 mg/g: sens 0,85 (95%BI: 0,70-0,94), spec 0,92 (95%BI 0,83-0,96)

Hoge sens en spec bij klinisch relevante afkapwaarden lever ijzerconcentratie

Patiënten waarschijnlijk niet vergelijkbaar met NL, geen diagnose patiënten bekend, geen blindering, mogelijke selectie, grote kans op vertekening resultaten

Stickel

2014

Diverse klinieken, Europa

Patiënt-controle onderzoek

Onderzoeken associatie diverse 'ijzergenen' en kans op leverfibrose bij patiënten met hereditaire hemochromatose

28 patiënten met hereditaire hemochromatose homozygoot C282Y en cirrose
120 patiënten met hereditaire hemochromatose homozygoot C282Y zonder cirrose

Associaties diverse allelen met cirrose

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

Genetische markers van ijzermetabolisme kunnen gerelateerd worden aan een klinisch relevant pad, zoals leverfibrose bij patiënten met hereditaire hemochromatose

Relatief weinig patiënten met cirrose, retrospectief onderzoek

Sundic

2014

3 ziekenhuizen, Noorwegen

RCT, niet geblindeerd

Onderzoeken of snellere daling van ferritine en transferrine saturatie mogelijk is met erytrhrocytaferese in vergelijking met flebotomie, met beperkte bijwerkingen, bij patiënten met hereditaire hemochromatose en ijzerstapeling

Niet vermeld, ten minste 12 weken

62 patiënten met hereditaire hemochromatose en verhoogd serum ferritine (> 300 µg/l bij homozygoot en > 500 µg/l bij heterozygoot) en transferrine saturatie > 50%. 56 man, gem lft 42 (range 20-67)

Flebotomie (200-220 mL erythrocyten per sessie), eens per week

Erytrocytaferese (400 mL erythrocyten), elke 2 weken

Reductie ferritine concentratie en transferrine saturatie; Hb, discomfort, materiaalkosten en personele werktijd

Daling in ferritine concentratie: significant verschil na 10 weken behandeling (p<0,01).
Tijd om tot ferritine < 50 µg/l te komen vergelijkbaar in beide groepen.
Geen verschil in daling transferrine saturatie tussen beide groepen.
Geen verschil in bijwerkingen.
Geen verschil in totale behandelduur.
Materiaalkosten per patiënt tot bereiken doel ferritineconcentratie: € 232 bij flebotomie en € 691 bij erytrocytaferese (p<0,001)

Erytrocytaferese leidt tot een snellere afname van ferritine en minder behandelingen, maar niet tot het eerder bereiken van de doelconcentratie ferritine, in vergelijking met flebotomie. Bijwerkingen zijn vergelijkbaar en de kosten van erytrocytaferese zijn hoger.

Beperkt, mooi opgezette studie. Geen blindering, beperkt aantal patiënten

Tziomalos

2010

Systematische review

Onderzoeken rol MRI in bepalen lever ijzerconcentratie bij patiënten met thalassemie, andere hemoglobinopathieën, anemie en hemochromatose

MRI

Geen systematische beschrijving resultaten

Forse risk of bias, zeer beperkte beschrijving methoden, niet reproduceerbaar, geen weer kwaliteit geïncludeerde studies

Eigenlijk meer narratieve, niet systematische review, exclusie

Valenti

2012

Twee universitaire ziekenhuizen, Italië

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken of 'patatin-like phospholipase domain containing-3 gen I148M' (PNPLA3) polymorfisme geassocieerd is met steatose, fibrosestadium en cirrose bij patiënten met hereditaire hemochromatose

174 patiënten met C282Y homozygote hemochromatose

PNPLA3 genotype en relatie met steatose, leverenzymen, ernst fibrose en cirrose

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

PNPLA3 polymorfisme kan een veelbelovende factor voor progressie van fibrose zijn bij patiënten met C282Y homozygote hemochromatose

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie

Velati

2003

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Verhaegh

2016

Afdeling interne geneeskunde, ziekenhuis, NL

Retrospectief onderzoek

Onderzoeken of de 'iron avidity index' (serum ferritine bij diagnose gedeeld door leeftijd bij diagnose) een goede voorspeller is van het fenotype hemochromatose en het aantal benodigde onderhoudsbehandelingen flebotomie per jaar

95 patiënten met hereditaire hemochromatose, homozygoot C282Y met onderhoudsbehandeling flebotomie, 60% man, gem lft 62

Relatie tussen aantal onderhoudsbehandelingen flebotomie per jaar en de iron avidity index, en covariabelen

Ruwe analyse: relatie tussen iron avidity index en aantal flebotomieën per jaar (p<0,003), geen relatie wanneer gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en leeftijd bij diagnose; wel wanneer dit weer gecorrigeerd werd voor gebruik protonpompremmers (p=0,037). Gemodificeerde iron avidity index: - 20 jaar bij leeftijd bij diagnose bij mannen, + 20 jaar bij leeftijd bij diagnose bij vrouwen. Dit leidde tot positieve associatie tussen gemodificeerde iron avidity index en aantal flebotomieën per jaar: Pearson correlatie 0,299 (p=0,003). Bij patiënten die protonpompremmers gebruiken: r=0,367 (p=0,023), bij patiënten die geen protonpompremmers gebruiken: r=0,453 (p<0,001)

De gemodificeerde iron avidity index is een tamelijk goede voorspeller om te onderscheiden welke patiënten met hereditaire hemochromatose homozygoot C282Y, die geen protonpompremmers gebruiken, ten minste 3 flebotomieën nodig zouden hebben. Dit zou patiënten kunnen selecteren die baat kunnen hebben bij een minder frequente behandeling, zoals erytrocytaferese

Groot, retrospectief onderzoek, niet vergelijkend design. Single center. De analyses lijken 'tailormade', aangepast aan verkregen resultaten.

Walsh

2006

Gepubliceerd voor searchdatum meta-analyse Neghina, 2011; daarom hier exclusie

Watkins

2008

2 ziekenhuizen, UK

Dwarsdoorsnede onderzoek

Onderzoeken van biochemische en klinische penetrantie van hereditaire hemochromatose bij 1e graads familieleden van patiënten, met genotype hemochromatose

63 patiënten, 49% man, gem lft 45 (sd 14). 87% homozygoot C282Y, 13% compound heterozygoot

Serum ferritine, transferrine saturatie, leverwaarden, diabetes, andere symptomen

Bij alle mannen bewijs van ijzerstapeling en bij 63% van de vrouwen.
Bij C282Y homozygotie 89% met ijzerstapeling i.v.m. 25% bij compound heterozygotie.
24% van de patiënten had verhoogde transaminase concentratie; 93% daarvan had ijzerstapeling.
Bij 71% leverecho gemaakt, bij 36% daarvan verhoogde 'echowaarden'.
Leverbiopt bij 7%, bij 50% daarvan verhoogde leverenzymen; 1 patiënt met minimale fibrose en 1 met matige fibrose; geen cirrose of hepatocellulair carcinoom.
Bij 67% glucoselevel geprikt, 10% daarvan diabetes.

De biochemische penetrantie van hereditaire hemochromatose is hoog, maar de klinische penetrantie is laag.

Zeer groot, beperkt aantal patiënten, geen vergelijkende studie, veelheid aan analyses, methoden niet duidelijk omschreven.

Wood

2013

Patiëntendatabase, Australië

Patiënt-controle onderzoek

Onderzoeken van de rol van genetische polymorfismen in de progressie van hepatische fibrose bij patiënten met hereditaire hemochromatose

245 C282Y homozygote patiënten met hereditaire hemochromatose, 66% man

Genetische polymorfismen en relatie met stadium fibrose

Niet hier vermeld, want geen data over schade bij stellen diagnose; past niet bij uitgangsvraag

Geen relatie tussen genetische polymorfismen en hepatische fibrose of cirrose bij patiënten met hemochromatose

Sluit niet aan bij uitgangsvraag, daarom alsnog exclusie