Definities, afkortingen en uitgangsmaten

Definities

Verschillende JIA categorieën volgens ILAR criteria 1,8

JIA categorie	Karakteristieken	% van totaal	Begin leeftijd	Sexe ratio (♀:♂)
1. Systemische juveniele idiopatische artritis	Artritis en dagelijks koorts ≥3 dagen, samen met tenminste een van de volgende kenmerken: voorbijgaande erythemateuze rash, gegeneraliseerde lymfeklier vergroting, hepatomegalie of splenomegalie (of beiden), serositis	4-17%	Gedurende de kindertijd (0-16 jaar)	1:1
2. Oligo-articulaire JIA	Artritis in 1-4 gewrichten gedurende de eerste 6 maanden van de ziekte	27-60%	Vroeg in de kindertijd (piek 2-4 jaar)	5:1
- Persisterend	Artritis in ≤4 gewrichten gedurende het gehele ziekteverloop	40%
- Uitgebreid (extended)	Artritis in >4 gewrichten na de eerste 6 maanden van de ziekte	20%
3. Polyarticulaire JIA Reumafactor positief	Artritis in ≥5 gewrichten gedurende de eerste 6 maanden van de ziekte met twee of meer positieve reumafactor testen die tenminste 3 maanden na elkaar getest zijn	2-7%	Laat in de kindertijd of adolescentie	3:1
4. Polyarticulaire JIA Reumafactor negatief	Artritis in ≥5 gewrichten gedurende de eerste 6 maanden van de ziekte met negatieve reumafactor testen	11-30%	Vroege piek 2-4 jaar en late piek 6-12 jaar	3:1
5. Artritis psoriatica	Artritis en psoriasis, of artritis met tenminste twee van de volgende kenmerken: dactylitis, onychia punctata of onycholyse, een eerstegraads familielid met psoriasis	2-11%	Laat in de kindertijd of adolescentie	1:1
6. Enthesitis gerelateerde artritis	Artritis en enthesitis, of artritis of enthesitis met tenminste twee van de volgende kenmerken: gevoeligheid van het sacroiliacale gewricht of inflammatoire lumbosacrale pijn (of beiden), HLA-B27 antigeen positief, begin ziekte bij een jongen ouder dan 6 jaar, acute anterior uveitis, een eerstegraads familielid met een HLA-B27 geassocieerde ziekte*	1-11%	Laat in de kindertijd of adolescentie	1:7
7. Ongedifferentieerde artritis	Artritis die niet voldoet aan de criteria van een van de specifieke JIA categorieën of voldoet aan de criteria van meerdere JIA categorieën.	11-21%

*Ankylosing spondylitis, enthesitis gerelateerde artritis, sacroiliitis met inflammatory bowel disease (IBD), urethro-oculosynoviaal syndroom (trias: uretritis, artritis, conjunctivitis/iriditis), of acute anterior uveitis.

In de literatuur wordt vaak gesproken over polyarticulaire en oligoarticulaire JIA en wordt de specifieke indeling zoals de ILAR die voorstelt, niet gevolgd. Onder polyarticulaire JIA kunnen de volgende JIA categorieën vallen: oligoarticulair uitgebreid, polyarticulair reumafactor positief en negatief, artritis psoriatica, enthesitis gerelateerde artritis en ongedifferentieerde artritis, mits er in de geschiedenis meer dan 4 verschillende actieve gewrichten waren.

Onder oligoarticulaire JIA kunnen de volgende JIA categorieën vallen: oligoarticulair beperkt, artritis psoriatica, enthestitis gerelateerde artritis en ongedifferentieerde artritis, mits er in de geschiedenis 4 of minder verschillende actieve gewrichten waren.

De systemische JIA patiënten hebben in het algemeen een polyarticulair ziektebeloop met of zonder systemische kenmerken en worden in de meeste recente studies apart vermeld. Soms, met name in de oudere studies, worden systemische JIA patiënten waarbij de systemische kenmerken uitgedoofd zijn ook in de polyarticulaire of oligoarticulaire JIA groep ingedeeld.

Indeling in behandelgroepen JIA in ACR aanbevelingen JIA behandeling

De in 2011 gepubliceerde aanbevelingen van de American College of Rheumatology (ACR) voor de behandeling van JIA, gaan uit van een indeling in behandelgroepen en baseren zich hiervoor op de volgende ziektekenmerken en prognose ^6,9:

1. ≤ 4 betrokken gewrichten in de voorgeschiedenis:

Omvat ILAR JIA categorieën persisterende oligoarticulaire JIA, juveniele artritis psoriatica, JIA met enthesitis en ongedifferentieerde artritis met betrokkenheid van 4 of minder gewrichten in het ziekteverloop. Kinderen die op het onderzoeksmoment ≤ 4 actieve gewrichten hebben, maar in het verleden cumulatief 5 of meer betrokken gewrichten hebben gehad, vallen in de behandelcategorie “≥ 5 betrokken gewrichten”.

Patiënten met actieve sacro-iliitis of systemische JIA vallen in een aparte behandelcategorie.

2. ≥ 5 betrokken gewrichten in de voorgeschiedenis:

Omvat ILAR JIA-categorieën extended oligoartritis, reumafactor (RF)-negatieve polyartritis, RF-positieve polyartritis, JIA met enthesitis en ongedifferentieerde artritis en ongedifferentieerde artritis met betrokkenheid van 5 of meer gewrichten gedurende het gehele ziekteverloop. Patiënten in deze behandelgroep hoeven op het moment van evaluatie geen 5 actieve gewrichten te hebben. Patiënten met actieve sacroiliitis of systemische JIA vallen in een aparte behandelcategorie.

3. Actieve sacro-iliitis:

Deze behandelgroep omvat alle patiënten met klinische en radiologische tekenen van actieve sacro-ilitis. Deze groep omvat met name patiënten uit de ILAR JIA categorie met enthesitis en artritis psoriatica maar kan ook andere ILAR-JIA categorieën omvatten.

4. Systemische JIA met actieve systemische kenmerken:

Deze behandelgroep betreft alle patiënten die voldoen aan de ILAR criteria voor systemische JIA en die piekende koorts hebben met of zonder andere systemische kenmerken.

5. Systemische JIA met actieve artritis en zonder systemische kenmerken:

Deze behandelgroep omvat alle patiënten die voldoen aan de ILAR criteria voor systemische JIA en die actieve artritis hebben zonder andere systemische kenmerken.

Schematische overzichten JIA behandeling Nederlandse Richtlijn

De behandeling van JIA is complex door de heterogeniteit van de ziekte. Voor de huidige Nederlandse richtlijn heeft de werkgroep schematische overzichten (stroomdiagrammen) voor de behandeling van JIA opgesteld welke toegelicht worden in de module ‘Startindicatie biologische DMARDs bij JIA’. Voor de indeling wordt rekening gehouden met het aantal aangedane gewrichten (oligo- of polyarticulair); de aan- of afwezigheidheid van systemische symptomen (piekende, koorts, rash, diagnose systemische JIA); de aan- of afwezigheid van enthesitis, de aan- of afwezigheid van sacroiliitis, en de eventuele combinatie van axiale betrokkenheid en perifere artritis. Deze schematische indeling verschilt op een aantal details van de ACR behandelgroepen.

In de schematische overzichten (stroomdiagrammen) voor de JIA behandeling in deze

Nederlandse richtlijn worden JIA patiënten ingedeeld in 4 verschillende schema’s:

Oligo-articulaire JIA: betrokkenheid van 4 gewrichten of minder gedurende het ziekteverloop;
Poly-articulaire JIA: betrokkenheid van 5 gewrichten of meer gedurende het ziekte verloop;
Enthesitis gerelateerde JIA: met of zonder axiale betrokkenheid;
Systemische JIA.

Bij de aanwezigheid van JIA geassocieerde uveitis zal de ernst van de uveitis mede het beleid bepalen. Zie Richtlijn Uveitis

Afkortingen

95% CI: 95% confidence interval; 95% betrouwbaarheidsinterval

ACR: American College of Rheumatology

ACR-Pedi: American College of Rheumatology Pediatric

ADA: anti-drug antistoffen

ANA: anti-nucleaire antistoffen

Anti-CCP: anti-cyclische gecitrullineerde peptiden

BSE: bezinkingssnelheid van de erytrocyten

CDR: clinical decision rule

CHAQ: Childhood Health Assessment Questionnaire

CHQ: Child Health Questionnaire

CRP: C-reactief proteïne

DMARD: disease modifying anti-rheumatic drug

ERA: enthesitis gerelateerde artritis

HCQ: Hydroxychloroquine

HRQoL: health related quality of life

I.A.: intra-articulair

IAC: intra-articulaire glucocorticoïden depot

ILAR: International League of Associations for Rheumatology

JADAS: juvenile arthritis disease activity score

JAMAR: juvenile arthritis multidimensional assessment report

JIA: juveniele idiopatische artritis

KLIK: kwaliteit van leven in kaart; www.hetklikt.nu

LOE: level of evidense

MAS: macrofagen activatie syndroom

MEP: prednison ter overbrugging (startdosis 0,5 mg/kg/dag, max 60 mg/dag afbouwend tot 0 mg/dag met een totale duur prednison van 16 weken) in combinatie met methotrexaat 0,5 mg/kg/week (maximum 40 mg) subcutaan en etanercept 0,8 mg/kg/week (maximum 50 mg) TREAT-studie Wallace et al.⁴⁹

MISS: Methotrexate Intolerance Severity Score

MTX: methotrexaat

NHG: Nederlands Huisartsen Genootschap

NOG: Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

NSAID: non-steroid anti-inflammatory drug

NVK: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

NVKR: Nederlandse Vereniging voor KinderReumatologie

OR: odds ratio

PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory

RA: reumatoide artritis

RF: reumafactor

RCT: randomized controled trial

RVP: Rijksvaccinatieprogramma

SHARE: Single Hub and Access point for pediatric Rheumatology in Europe

SI: sacro-iliacaal

SR: systematische review

SSZ: sulfasalazine

TNF-alfa; tumor necrosis factor alfa

VAS: visual analogue scale

Uitkomstmaten

Ziekteactiviteit

Er bestaan verschillende definities danwel scores van ziekteactiviteit bij kinderen met JIA. Wanneer we in deze richtlijn spreken over ziekteactiviteit, dan geven we aan volgens welke definitie deze wordt gegeven. Naast artritis, enthesitis, en systemische verschijnselen bij systemische JIA, wordt ook de aanwezigheid van uveitis gerekend tot ziekteactiviteit van JIA.

Ziektelast zien we in de breedste zin van het woord, namelijk niet alleen als lichamelijke aandoening maar ook de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven.

Om ziekteactiviteit bij JIA patiënten te classificeren, met name om een gestandaardiseerde uitkomstmaat voor clinical trials te hebben, heeft de ACR een ziekteactiviteit score ontwikkeld welke een aantal uitkomstmaten omvat (ACR-Pedi) ^10,11.

Ziekteactiviteit volgens de ACR-Pedi

Algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts met behulp van de visual analogue scale (VAS) (0-100mm, 0 beste score).
Uitkomst childhood health assessment questionnaire (CHAQ) (0-3, 0 beste score), ingevuld door kind of ouder.
Algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de patiënt of ouders met behulp van de VAS (0-100mm, 0 beste score).
Aantal actieve gewrichten (gewrichten met zwelling niet veroorzaakt door deformatie, of gewrichten met bewegingsbeperking en pijn, gevoeligheid of beiden).
Aantal gewrichten met bewegingsbeperking (range 0-71).
Een laboratorium marker voor inflammatie bezinking (BSE) of C-reactive protein (CRP).

Een ACR-Pedi 30 betekent dat er minstens 30% verbetering is in 3 van de 6 criteria en geen verslechtering van meer dan 30% op 1 van de resterende criteria. Bij de ACR-Pedi 50, 70, 90 of 100, moet er respectievelijk minstens 50%, 70%, 90% of 100% verbetering zijn.In de richtlijn worden de uitkomsten van de ziekteactiviteit van de studies vermeld volgens de ACRPedi zoals ze in de beschreven studies worden gerapporteerd.

Ziekteactiviteit volgens de JADAS

Om beter aan te sluiten bij de ziekteactiviteitscore van de reumatologie voor volwassenen (de DAS, disease activitity score) is de JADAS (juvenile arthritis disease activity score) ontwikkeld waarbij de BSE (JADAS-BSE) respectievelijk CRP (JADAS-CRP) als serologische inflammatoire parameter worden betrokken; de JADAS is gevalideerd bij kinderen en jongeren met JIA in de leeftijd tot 18 jaar ^12,13:

Algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts met behulp van de VAS (0-100mm, 0 beste score).
Algehele beoordeling van het welbevinden door de patiënt of ouders met behulp van de VAS (0-100mm, 0 beste score).
Aantal actieve gewrichten, volgens de 71, 27, of 10 gewrichtstelling (respectievelijk de JADAS71, JADAS27, en JADAS10).
BSE respectievelijk CRP genormaliseerd tot een 0-10 schaal (JADAS-BSE) of (JADAS-CRP).

De JADAS-BSE en JADAS-CRP worden berekend als de som van de scores van de 4 componenten, wat neerkomt op een totaal score van 0–101, 0–57 en 0–40 voor respectievelijk de JADAS-71, de JADAS-27 en de JADAS-10.

Voor toepassing in de dagelijkse klinische praktijk waarbij niet altijd een BSE of CRP worden bepaald is de clinical-JADAS (cJADAS) ontwikkeld.¹⁴ De cJADAS correleerde goed met de originele JADAS-BSE. De cJADAS omvat:

Algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts met behulp van de VAS (0-10cm, 0 beste score).
Algehele beoordeling van het welbevindendoor de patiënt of ouders met behulp van de VAS (0-10cm, 0 beste score).
Aantal actieve gewrichten, volgens de 71, 27, of 10 gewrichtstelling (respectievelijk de cJADAS71, cJADAS27, en cJADAS10).

De cJADAS wordt berekend als de som van de scores van de 3 componenten, wat neerkomt op een totaal score van 0–91, 0–47 en 0–30 voor respectievelijk de cJADAS-71, cJADAS-27 en cJADAS-10.

Op basis van JADAS worden er verschillende indelingen van mate van ziekteactiviteit geformuleerd:¹⁵

	JADAS71 Range 0-101	JADAS10 Range 0-40	JADAS27 Range 0-57	cJADAS10 Range 0-30
Oligoarthritis
Inactive disease	≤1	≤1	≤1	≤1
Low disease activity	1.1 – 2	1.1 – 2	1.1 – 2	1.1 – 1.5
Moderate disease activity	2.1 – 4.2	2.1 – 4.2	2.1 – 4.2	1.51 – 4
High disease activity	>4.2	>4.2	>4.2	>4
Polyarthritis
Inactive disease	≤1	≤1	≤1	≤1
Low disease activity	1.1 – 3.8	1.1 – 3.8	1.1 – 3.8	1.1 – 2.5
Moderate disease activity	3.9 – 10.5	3.9 – 10.5	3.9 – 8.5	2.51 – 8.5
High disease activity	>10.5	>10.5	>8.5	>8.5

Ziekte-opvlamming ("flare")

JIA heeft een wisselend ziekte verloop met periodes van actieve en niet actieve ziekte. Wanneer na een periode van inactieve ziekte er weer een ziekte opvlamming ontstaat, wordt veelal gesproken van een "relapse" of een "flare". Een opvlamming van de JIA kan bestaan uit een relaps van artritis, tenosynovitis, enthesitis, ontstaan van sacroiliitis, het opnieuw ontstaan van systemische verschijnselen (koorts, rash, laboratorium afwijking passend bij inflammatie) en het (opnieuw) ontstaan van JIA gerelateerde uveitis. Voor het vaststellen van een ziekte-opvlamming worden verschillende definities gebruikt in verschillende studies.

Volgens de Wallace criteria¹⁶ is er een ziekte-opvlamming als er ten opzichte van een vorige meting van 3 of meer van de 6 ACR-Pedi criteria in de volgende mate een verslechtering wordt waargenomen:

Verslechtering van minstens 20 mm op de algehele beoordeling van de ziekte-activiteit door de arts met behulp van de VAS (0-100mm).
Verslechtering van minstens 0,125 op de uitkomst van de CHAQ (0-3).
Verslechtering van minstens 20 mm op de algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de patiënt of ouders met behulp van de VAS (0-100mm).
Toename van het aantal actieve gewrichten met minstens 2.
Toename van het aantal gewrichten met een bewegingsbeperking met minstens 2.
Verandering van een normale waarde van een laboratorium marker voor inflammatie (BSE of CRP) naar een abnormale waarde.

In sommige studies wordt ziekte-opvlamming anders gedefinieerd, namelijk volgens de z.g. Brunner criteria. Ziekte-opvlamming wordt dan gedefinieerd als een verslechtering van minimaal 30% op 3 of meer van de 6 ACR-Pedi criteria met op niet meer dan 1 criterium een verbetering van meer dan 30% ten opzicht van de vorige meting bij die patient¹⁷.

Klinisch inactieve ziekte met of zonder medicatie

De definitie voor klinisch inactieve ziekte wordt voor zowel patiënten in studies als in de

dagelijkse praktijk gebruikt. Bij het beoordelen van klinisch actieve of inactieve ziekte wordt de aan/afwezigheid van actieve uveitis meegenomen.

JIA patiënten zijn in ‘klinisch inactieve ziekte” volgens z.g. Wallace criteria ¹⁸ als voldaan wordt aan alle onderstaande punten:

Geen gewrichten met actieve artritis.
Geen koorts, rash, serositis, splenomegalie of gegeneraliseerde lymphadenopathie die te wijden is aan JIA .
Geen actieve uveïtis.
BSE binnen de normale grenzen.
Algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts met behulp van de visual analogue scale van 0.

Klinisch inactieve ziekte volgens de JADAS:

JADAS score ≤ 1 ¹⁵

Klinische remissie (Volgens Wallace criteria¹⁸): wanneer een patiënt 6 maanden inactieve ziekte heeft met medicatie gebruik start de periode die door Wallace ook wel wordt aangeduid met “klinische remissie met medicatie”; wanneer na verloop van tijd de inactieve ziekte doorgaat, en de medicatie wordt gestopt, start de periode van inactieve ziekte zonder medicatie. Wanneer uiteindelijk de inactieve ziekte zonder medicatie 12 maanden aanhoudt, wordt gesproken van klinische remissie zonder medicatie ^18,19.

Psychosociale gevolgen en kwaliteit van leven bij JIA

Naast ziekteactiviteit uitkomst parameters is er in de laatste jaren ook meer aandacht

ontstaan voor de psychosociale gevolgen van JIA, zoals de effecten van JIA en de JIA

behandeling op het kind, de adolescent en het gezin^20-23. Ook de mogelijkheden om deel te nemen aan bij de leeftijd passende activiteiten zoals school, sport of opleiding vallen hieronder^24-27. Bij kinderen en jongeren met JIA is vastgesteld dat zij een verlaagd activiteiten

niveau en een verlaagde fysieke fitheid hebben, ook in de episodes waarin er geen actieve arthritis aanwezig is ^28-32.

Vermoeidheid, pijn, schoolverzuim en moeite met slapen zijn klachten die bij veel JIA patiënten voorkomen en de kwaliteit van leven beïnvloeden zowel tijdens de actieve ziekteactiviteit episodes als tijdens de niet actieve ziekteactiviteit episodes van JIA ^33-37.

Verschillende initiatieven zijn genomen om bovengenoemde aspecten systematisch in kaart te brengen en onder de aandacht te brengen van de behandelaar en te integreren in de

dagelijkse praktijk van JIA behandeling ³⁸. Voor het in beeld brengen van de functionele mogelijkheden van het kind of jongere wordt veelal de Child Health Assessement Questionaire (CHAQ) gebruikt in de versies van 30 (origineel) of 38 vragen (aangepast, meer gevoelig voor verandering bij kinderen met minder aangedane gewrichten) ^39,40. Voor het evalueren van de kwaliteit van leven bij kinderen met JIA worden ondermeer de PedsQL

gebruikt ^41,42 (hiervoor zijn voor Nederlandse kinderen genormeerde data beschikbaar)^43,44 of de Child Health Questionanaire (CHQ)³⁹. Door een onderzoeksgroep in Italië is de Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment report (JAMAR) ontwikkeld om zowel aspecten van ziekteactiviteit, als door de patiënt ervaren beperkingen en klachten gerelateerd aan de ziekte in beeld te brengen⁴⁵. Een gevalideerde Nederlandse versie van de JAMAR is nog niet beschikbaar.

Om meer inzicht te krijgen op de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven van kinderen en jongeren met chronische aandoeningen, en deze langere tijd te volgen, zijn er verschillende opties voor evaluatie van patient reported outcome (PRO's ) beschikbaar, waaronder het web-based platform KLIK (Kwaliteit van Leven in Kaart - www.hetklikt.nu).

Tijdens het ziekenhuisbezoek worden de PRO-gegevens door de behandelaar met de patiënt besproken in aanvulling op de medische gegevens met betrekking tot de ziekte en ziekteactiviteit. Nederlands onderzoek bij kinderen met JIA toonde aan dat de door de kinderen met JIA ervaren kwaliteit van leven sterk is beperkt, ook in vergelijking met kinderen met andere chronische aandoeningen, en dat met name pijn, functionele beperkingen, schoolverzuim en ervaren last van het gebruik van de medicijnen voorspellend zijn voor de door de kinderen ervaren kwaliteit van leven^20,21,45,46.

Met name bij het gebruik van methotrexaat (MTX) kunnen specifieke klachten als bijwerking ontstaan: MTX-intolerantie (zie de module ‘MTX-intolerantie bij JIA’). De term MTX-intolerantie staat voor een complex van symptomen. De belangrijkste daarvan zijn gastro-intestinale bezwaren zoals buikpijn, misselijkheid en overgeven na de inname van MTX. Deze symptomen kunnen gepaard gaan met anticipatoire en associatieve gastro-intestinale bijwerkingen voorafgaand aan de inname van MTX. De anticipatoire reacties lijken zich te ontwikkelen als een geconditioneerde respons op de eerder genoemde lichamelijke symptomen na MTX-gebruik. Daarnaast kunnen gedragsmatige symptomen als rusteloosheid, spanning of huilen optreden voorafgaand en tijdens inname van MTX. Daarmee is MTX-intolerantie iets anders dan toxiciteit in engere zin (bijvoorbeeld leverenzymafwijkingen of leukopenie).

Voor het meten van MTX-intolerantie bij JIA bestaat sinds 2011 een korte gevalideerde vragenlijst: de MTX Intolerance Severity Score (MISS) ^47,48. De MISS bestaat uit 12 vragen, verdeeld over vier subschalen. In de eerste drie subschalen wordt gevraagd naar buikpijn, misselijkheid en overgeven, zowel voorafgaand als na inname van MTX. Daarnaast bevat de MISS een subschaal met vragen over problemen bij de inname. Daarmee geeft de MISS een beeld van het complex van symptomen van MTX-intolerantie. De MISS discrimineert goed tussen patiënten met en zonder MTX-intolerantie. Bij een cut-off van 6 heeft de MISS een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 80% ⁴⁷. De MISS vragenlijst is toegevoegd als aanverwant product⁴⁷.