Kennislacunes

Inleiding

Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn Diabetische retinopathie is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die relevant zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de uitgangsvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based methodiek (EBRO) is duidelijk geworden dat op het terrein van screening, diagnostiek en behandeling van diabetische retinopathie nog belangrijke lacunes in de beschikbare kennis bestaan. De werkgroep is van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is, om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk. Om deze reden heeft de werkgroep de belangrijkste lacunes in kennis geprioriteerd en vervolgens per module aangegeven op welke vlakken nader onderzoek gewenst is.

 

De werkgroep Diabetische retinopathie heeft de volgende top drie van lacunes in kennis geprioriteerd, waarvoor nader onderzoek het meest dringend is:

1. Biologicals (angiogenese remmers; anti-VEGF’s); met name gewenst is een betere kennis van deze biologicals met mogelijk een langere werkingsduur, en daarnaast ook welke behandelstrategieën effectiever zijn: “treat as needed” versus “ treat and extend”
2. Gepersonaliseerde screeningsintervallen, teneinde het aantal onnodige screeningen verder terug te dringen of bij hoog-risico patiënten eerder pathologie te herkennen
3. Beter inzicht verkrijgen in de waarde en het effect voor de patiënt van behandelen op geleide van uitsluitend een (niet invasieve) OCT versus behandelen op geleide van OCT gecombineerd met Fluorescentie Angiografie.

 

De werkgroep kent de hoogste prioriteit toe aan nader onderzoek naar biologicals (angiogenese remmers), zowel de ontwikkeling van nieuwe middelen, met een mogelijk langere werkingsduur, alsook naar de inzet van de reeds voorhanden zijnde middelen. De werkgroep kent hier de hoogste prioriteit aan toe omdat door deze behandeloptie de mogelijkheden niet alleen aanzienlijk zijn uitgebreid, maar ook omdat juist aan het gebruik van deze biologicals de grootste stijging in de kosten valt toe te schrijven. Om dezelfde reden is ook nader onderzoek gewenst naar het effectiever screenen op een meer personaliseerde basis (prioriteit 2).

 

Overzicht van kennislacunes per uitgangsvraag

 

Screening

• Kennislacunes:
  • Onderbouwing van het screeningsinterval. Retrospectieve interpretatie van de beschikbare grote gegevensbestanden van screeningsprogramma’s kan bijdragen aan betrouwbaar advies over een optimaal gestratificeerd interval. Op den duur zal het in Nederland mogelijk zijn een individueel advies te geven op basis van persoonlijke, retinopathie-gerelateerde eigenschappen. Inmiddels is gestart met de validatie van een algoritme dat op basis van persoonlijke eigenschappen een individueel screeningsinterval kan adviseren. Componenten van dit advies zijn de uitslag van eerdere screening, waarbij geen retinopathie (R0), een- of tweezijdige geringe retinopathie (R1), diabetesduur en HbA1c een rol spelen. Mogelijk is het zinvol de leeftijd van de patiënt en het gebruik van insulinetherapie in het algoritme te betrekken (van der Heijden 2014). Op deze wijze kunnen Indicaties worden verkregen voor meer of minder frequente screening, en bijvoorbeeld het optimale screeningsinterval worden bepaald voor patiënten met een ernstig ontregelde glykemische regulatie.
  • Kennis over de kwaliteit van het screeningsproces. Er zijn geen gegevens over de kwaliteit (sensitiviteit en specificiteit) van de screening op retinopathie in Nederland. Deze factoren spelen een belangrijke rol in het bepalen van het optimale screeningsinterval. In de literatuur wisselt de kwaliteit van graders sterk, en kan worden verbeterd door training. Daarnaast lijkt automatisering van de beoordeling van fundusbeelden tot de mogelijkheden te behoren. Het is zinvol de kwaliteit van het graderingsproces in Nederland te beoordelen, en de mogelijkheden voor automatisering te onderzoeken. Indien daartoe aanleiding is, moet certificering en passende en verplichte (na)scholing worden ontwikkeld.
  • Onderbouwing van non-mydriatische fundusfotografie. Nonmydriatische fundusfotografie kan de doorlooptijd van de patiënt bekorten. Echter, indien er (nog onbekende) mediatroebeling bestaat, moeten de fundusfoto’s opnieuw gemaakt worden. De contra indicaties voor het gebruik van een mydriaticum zijn zeldzaam. Er is geen onderzoek bekend over de waarde van nonmydriatische fundusfoto’s in routinematige retinopathiescreening.
  • Geen onderbouwing van automatische classificatie bij screening. Automatische classificatie van retinabeelden kan een deel van de handmatige beoordeling vervangen. Gezien de resultaten is deze software nog niet geschikt voor brede implementatie. In één studie (33.535 patiënten) was de sensitiviteit van de automatische classificatie voor ernstige retinopathie 100% en voor referable maculopathie 97,3% (Fleming 2010). Bij 12.185 patiënten vond de software met zekerheid geen micro aneurysmata. Hun fundusfoto’s behoefden niet meer door een grader te worden gecontroleerd. De inzet van automatische grading reduceerde de werklast van graders met 36,5%. Het is te verwachten dat automatische classificatie van screening gerelateerde fundusbeelden een deel van de handmatige grading zal gaan overnemen (Fleming 2010). Het is zinvol rekening te houden met een grotere rol voor automatische grading. De werkgroep is van mening dat automatische screening een deel van de beoordelingen van fundusfoto’s kan overnemen en zo kosten besparen.

• Onderzoeksvragen:
  • Wat is het optimale screeningsinterval voor de individuele patiënt?
  • Wat is de accuratesse van screening op retinopathie in Nederland, en hoe kan de kwaliteit van screening verder worden verbeterd door scholing en certificering, en door automatisering?
  • Wat is de waarde van nonmydriatrische fundusfoto’s in routinematige retinopathiescreening?
  • Wat is de waarde van automatische classificatie van screening gerelateerde fundusbeelden?

 

Diagnostiek

• Kennislacunes:
  • Het is onvoldoende onderzocht wat de meerwaarde is van een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op een combinatie van OCT en FAG. Een gerandomiseerd vergelijkend onderzoek waarin patiëntrelevante uitkomsten worden vergeleken tussen een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op alleen OCT en een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op een combinatie van OCT en FAG ontbreekt. Omdat FAG algemeen gezien wordt als een belangrijk onderdeel in de diagnose-behandelstrategie, is het twijfelachtig of een RCT, die de uitgangsvraag kan beantwoorden, haalbaar is
  • Het is onvoldoende onderzocht wat de waarde is van OCTangiografie (OCTA). OCTA is een nieuwe beeldvormende techniek. Het geeft binnen een paar seconden informatie over de retinale/choroïdale bloedstroom zonder injectie van een kleurstof. De bloedstroom is in de verschillende diepe en oppervlakkige lagen fraai zichtbaar te maken. In tegenstelling tot de standaard FAG geeft OCTA geen informatie over vaatlekkage. Meerdere prototypes zijn in gebruik in klinische trials. De nieuwe, niet invasieve technologie zal ongetwijfeld een grote rol gaan spelen in de diagnostiek en behandeling van diabetische retinopathie.

• Onderzoeksvragen:
  • Wat is de meerwaarde van een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op een combinatie van OCT en FAG, in vergelijking met een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op alleen OCT, op patiëntrelevante uitkomsten (visuswinst, complicaties/bijwerkingen, belasting van de patiënt, kosten)?
  • Wat is de meerwaarde van een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op OCTA, in vergelijking met een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op een combinatie van OCT en FAG, of een combinatie van OCTA en FAG?

 

Behandeling

• Kennislacunes:
  • Behandeling van DME met antiVEGF. Onvoldoende duidelijk zijn: onderlinge verschillen tussen anti-VEGF medicaties, de optimale behandel en follow-up strategie in de praktijk (‘PRN (behandel als nodig)’ versus ‘treat-and-extend’), de lange termijn effecten van behandeling, de systemische bijwerkingen van anti-VEGF injecties met name bij personen met diabetes, de mogelijke intra-oculaire bijwerkingen zoals verhoogde oogdruk na multipele anti-VEGF injecties, de effectiviteit van nieuwe, langer werkende, anti-VEGF medicatie
  • Vitrectomie bij glasvochtbloeding. Onvoldoende onderzocht is wat de optimale termijn is voor het uitvoeren van een vitrectomie na het optreden van een glasvochtbloeding. Er zijn aanwijzingen dat een vroege vitrectomie (binnen 6 maanden) voordelen biedt, maar onduidelijk is of een termijn van een maand dan wel enkele maanden moet worden gehanteerd. Een RCT van voldoende omvang waarin vitrectomie binnen een maand na optreden van een glasvochtbloeding wordt vergeleken met vitrectomie na enkele maanden zou antwoord kunnen geven op deze vraag. Daarnaast is onduidelijk hoe de patiënt uitstel van een vitrectomie ervaart. Belangrijk is om onderzoek te doen naar ervaringen en voorkeuren van de patiënt m.b.t. de timing van vitrectomie na het optreden van een glasvochtbloeding, en de uitkomsten te gebruiken ter ondersteuning van shared decision making bij het bepalen van de timing van de vitrectomie.
  • Timing van cataractextractie. De effecten van interventies ter preventie van macula oedeem na een cataractextractie bij patiënten met DRP (en meer algemeen bij patiënten met diabetes) zijn onvoldoende onderzocht. Een uitspraak kan hierover worden verwacht bij de thans lopende PREMED studie.

• Onderzoeksvragen:
  • wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van de beschikbare anti-VEGF medicaties (inclusief langer werkende anti-VEGF medicaties) bij behandeling van (klinisch significant) macula oedeem bij patiënten met diabetes?
  • Wat is de optimale behandel en follow-up strategie bij toepassing van anti-VEGF medicatie in de praktijk, ‘PRN (behandel als nodig)’ of ‘treat-and-extend’?

 

Literatuur

Fleming AD, Goatman KA, Philip S, Prescott GJ, Sharp PF, Olson JA. Automated grading for diabetic retinopathy: a large-scale audit using arbitration by clinical experts. Br J Ophthalmol. 2010 Dec;94(12):1606-10. doi: 10.1136/bjo.2009.176784. Epub 2010 Sep 21. PubMed PMID: 20858722.