Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Iedere zwangere vrouw krijgt tijdens de zwangerschap een eerste trimester screening op chromosoomafwijkingen en een tweede trimester structureel echoscopisch onderzoek aangeboden. Als er bij een van deze onderzoeken een vermoeden is op congenitale afwijkingen, dan zal de zwangere verwezen worden naar een centrum voor prenatale diagnostiek voor een geavanceerd ultrageluidonderzoek (GUO). Indien met GUO de afwijkingen worden bevestigd zal een differentiaaldiagnose worden opgesteld en invasieve diagnostiek worden aangeboden.

Als de zwangere en haar partner na counseling kiezen voor invasieve diagnostiek, dan wordt er in het algemeen eerst een rapid aneuploidy detection analyse uitgevoerd om na te gaan of bij het ongeboren kind sprake is van trisomie 21, 18 of 13, triploïdie of een aneuploïdie van de geslachtschromosomen. Indien de uitslag van dit onderzoek normaal is, wordt CNV-detectie diagnostiek (onderzoek op copy-number variants (CNV’s) middels een array) verricht. In de SKMS-richtlijn Counseling bij CNV-detectie diagnostiek, worden de prenatale indicaties, de beperkingen van dit onderzoek en de aanbevolen counseling beschreven. Als de CNV-detectie diagnostiek geen afwijkingen laat zien, die het echobeeld kunnen verklaren, dan kan in een aantal situaties (aanvullend) gericht DNA-onderzoek verricht worden bij de foetus om de oorzaak van de congenitale afwijkingen op te sporen. De mogelijkheden hiervoor nemen dagelijks toe. Het aanbieden van gericht genetisch onderzoek dient echter zorgvuldig te worden gewogen. De complexiteit van de interpretatie van de uitkomsten, de zwangerschapsduur ten tijde van de ontdekking van de structurele afwijkingen en de kosten spelen hierbij een rol. Tussen de verschillende prenatale genetische centra in Nederland bestaan verschillen in aangeboden genetische DNA-diagnostiek bij echoscopische afwijkingen, waardoor behoefte is aan een evidence based richtlijn.

Doel van de richtlijn

Deze multidisciplinaire richtlijn Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen, beoogt de standaardisatie van DNA-diagnostiek tijdens de zwangerschap. Voor echoscopische afwijkingen die als knelpunten ervaren worden, beoogt deze richtlijn een leidraad te zijn voor aanvullende gerichte DNA-diagnostiek.

Met het zo vroeg mogelijk stellen van een overkoepelende diagnose in een zwangerschap kan vaak een betere uitspraak gedaan worden over de prognose, met als doel de beschikbare handelingsopties voor de zwangere en haar partner met meer informatie te ondersteunen. Ook voor het beleid durante partu kan de diagnose van belang zijn. Daarnaast kan een uitspraak gedaan worden over de herhalingskans en mogelijkheden voor prenatale diagnostiek in een volgende zwangerschap of pre-implantatie genetische diagnostiek bij een eventuele nieuwe zwangerschapswens.

Hoewel het buiten de scope van de richtlijn ligt, is het van belang dat kinderen met aangeboren afwijkingen postnataal goed vervolgd worden. Follow-up door een kinderarts met kennis van erfelijke aangeboren afwijkingen of, afhankelijk van de aandoening, een ander kindergeneeskundig deelspecialisme is van belang omdat soms postnataal en/of in de loop van het leven afwijkingen duidelijker worden of er andere afwijkingen bijkomen die prenataal nog niet hadden kunnen worden gezien.

Afbakening van de richtlijn

De doelgroep

Zwangere vrouwen, waarbij met echoscopisch onderzoek is geconstateerd dat er sprake is van echoscopische afwijkingen bij de foetus. CNV-detectie diagnostiek bij de foetus laat geen afwijkingen zien, die het echobeeld verklaren. DNA-diagnostiek is geïndiceerd en mogelijk.

De volgende categorieën worden beschreven in deze richtlijn:

nuchal translucency ≥3,5 mm;
indicaties voor DNA-diagnostiek naar Noonan-syndroom;
ventriculomegalie;
corpus callosum agenesie;
skeletdysplasieën;
klompvoeten;
patiëntenperspectief.

Categorieën echoafwijkingen in bestaande richtlijnen:

Algemeen VKGN-richtlijn Counseling bij CNV-detectie diagnostiek (2016);

Schisis NVPC-richtlijn Counseling bij Prenatale Schisis (2011);

Ambigue genitalia VKGN-richtlijn Genetisch onderzoek bij Disorders of Sex Development (2010).

De echoafwijkingen

De richtlijn commissie heeft op basis van de knelpuntenanalyse een keuze voor echoafwijkingen gemaakt. Overwegingen als frequentie van de echoafwijking, complexiteit en mogelijkheden voor DNA-onderzoek spelen hierbij een rol. Het is belangrijk dat de richtlijn goed aansluit op de huidige praktijk. Om deze knelpunten te identificeren werd een uitgebreide analyse onder alle betrokken stakeholders verricht. In de voorbereidende fase zijn daarom in een invitational conference, waarbij alle stakeholders uitgenodigd waren, de als gepercipieerde knelpunten en aandachtspunten voor de te ontwikkelen richtlijn besproken (zie ‘Verslag invitational conference’ onder aanverwant).

Echoafwijkingen beschreven in andere richtlijnen zijn geen knelpunten (meer). Deze richtlijn verwijst in die situaties naar de bestaande richtlijnen. Softmarkers worden niet beschouwd als echoafwijkingen en worden daarom niet in deze richtlijn beschreven. Een softmarker is een echoscopische bevinding die vaak voorkomt bij een gezonde foetus en is meestal van voorbijgaande aard. De aanwezigheid van een softmarker kan wijzen op een verhoogde kans op een chromosoomafwijking bij de foetus.

DNA-diagnostiek

Het aanbieden van prenataal DNA-diagnostiek is niet altijd mogelijk. Niet alle genen kunnen binnen een spoedtermijn in Nederland geanalyseerd worden en daarnaast moet er voldoende materiaal van de foetus (en moeder) beschikbaar zijn (dat varieert per onderzoek). DNA-diagnostiek kan ook leiden tot een bevinding waarvan de pathogeniciteit niet bekend is of zelfs in sommige gevallen tot een nevenbevinding, zoals risico factoren of pathogene mutaties, die niet zijn gerelateerd aan het klinisch beeld. Deze voorbeelden betreffen eventuele knelpunten die voor het aanbieden van DNA-onderzoek overwogen moeten worden.

Het klinisch beeld

Het klinisch beeld en de prognose per gediagnosticeerde genetische aandoening wordt niet beschreven in deze richtlijn. Per casus hangt het klinisch beeld en de prognose van de gediagnosticeerde aandoening immers ook samen met de specifieke aard van de echoafwijkingen, de zwangerschapsduur en eventuele maternale factoren. De inschatting hieromtrent is aan de behandelend gynaecoloog, klinisch geneticus, neonatoloog, kinderarts (erfelijke en aangeboren aandoeningen), en, indien geïndiceerd, de deelspecialist. Op basis van deze inschatting kunnen de zwangere en haar partner gecounseld worden en kan in samenspraak met hen het beleid worden vastgesteld.

De couleur locale

Elk perinatologisch centrum kent zijn eigen couleur locale op het gebied van perinatale diagnostiek en logistiek. Deze richtlijn beschrijft aanbevelingen voor het uniformeren van gerichte DNA-diagnostiek bij specifieke veelvoorkomende echoscopische afwijkingen. Het aanvragen van DNA-diagnostiek dient in samenspraak met de klinisch geneticus plaats te vinden. Multidisciplinaire samenwerking tussen klinisch genetici, gynaecologen, kinderartsen en betrokken deelspecialisten behoort in elk perinatologisch centrum plaats te vinden. De daadwerkelijke inrichting van de lokale logistiek wordt in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten.

De mogelijke interventies

De belangrijkste interventie is het bieden van handelingsopties aan de zwangere en haar partner. Het stellen van de diagnose is van belang voor de keuze over het uitdragen of beëindigen van de zwangerschap. Indien de zwangerschap wordt uitgedragen kan de diagnose van belang zijn voor het beleid durante partu. Foetale chirurgie is in de meeste situaties gecontra-indiceerd als er een syndroomdiagnose gesteld wordt.

De belangrijkste voor de patiënt relevante uitkomstmaten

Het stellen van de diagnose, zodat de patiënt handelingsopties heeft op basis van de prognose. Maar ook het uitsluiten of niet aantonen van een specifieke (ernstige) genetische aandoening is van waardevolle betekenis bij de keuze tussen verschillende handelingsopties. In de module over patiëntenperspectief wordt hier verder op ingegaan.

De beperkingen van de richtlijn

Goede literatuur met gericht antwoord op de vragen ontbrak. Het aantal studies per uitgangsvraag was beperkt, zeer divers en het aantal casus waarop de conclusies van de uitgangsvragen gebaseerd moest worden laag. Hierdoor bleef de bewijskracht van de literatuur laag of matig.

Bij de literatuursearch naar prenataal genetisch onderzoek bij foetale hartafwijkingen werden hits gevonden van zeer uiteenlopende publicaties. Dit betrof vrijwel uitsluitend retrospectieve studies en case-reports. In de grotere studies werden zwangerschappen beschreven van foetussen met verschillende soorten hartafwijkingen, deels geïsoleerd, maar ook in combinatie met andere echobevindingen, en waarbij postnataal zeer diverse genetische en niet genetische diagnosis werden gesteld. Op basis van deze uitkomsten, met per genetische diagnose kleine aantallen (<1%) kon geen eenduidig advies worden geformuleerd over prenataal genetisch onderzoek bij foetale hartafwijkingen (na een normale array). Het advies is daarom om in de Nederlandse populatie zwangeren prospectief onderzoek te verrichten in zwangerschappen waarbij een foetale hartafwijking wordt gediagnosticeerd, middels een genpanel congenitale hartafwijkingen, dan wel een foetale WES.

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere patiënten met een foetus met een echoscopisch detecteerbare congenitale afwijking. De betrokken beroepsgroepen zijn de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN), de Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL), de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN).

De richtlijn beschrijft knelpunten bij complexe casuïstiek en diagnostiek, waarin elke beroepsgroep haar eigen expertise heeft. De richtlijncommissie beveelt daarom aan de aanbevelingen uit deze richtlijn in de praktijk uit te voeren na een multidisciplinair overleg met alle betrokken beroepsgroepen. De richtlijncommissie beveelt aan om het indiceren en aanvragen van gerichte DNA-diagnostiek tijdens de zwangerschap in samenspraak met de klinisch geneticus te laten plaats vinden.

Literatuur

NVPC. Richtlijn Counseling na prenataal vastgestelde schisis. 2011.

VKGN. Richtlijn Counseling bij CNV-detectie diagnostiek. 2016.

VKGN. Richtlijn Genetisch onderzoek bij Disorders of Sex Development. 2010.