Algemene inleiding

Aanleiding en afbakening

De Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) stelt zich onder andere ten doel om de kwaliteit van het medisch handelen van specialisten die zich bezighouden met allergiepatiënten te verbeteren. Eén van de middelen hierbij is de ontwikkeling van richtlijnen. Vanuit het bestuur van de NVvA zijn drie onderwerpen aangeduid, waarvoor het noodzakelijk is om een richtlijn op te stellen, te weten: voedselprovocaties, diagnostiek betreffende geneesmiddelreacties en immunotherapie.

 

In deze richtlijn wordt ingegaan op de diagnostiek betreffende geneesmiddelreacties op prostaglandinesynthetaseremmers, ook wel bekend als Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID’s), geclassificeerd als groep ATC-M01A1. Deze richtlijn betreft de zorg voor volwassen patiënten met een mogelijke NSAID geïnduceerde exacerbatie van respiratoire klachten bij wie reeds astma en chronische rhinosinusitis met of zonder neuspoliepen is vastgesteld. Over dit onderwerp zijn nog geen Nederlandse richtlijnen. Zowel allergologen, KNO-artsen, internisten, longartsen, huisartsen als dermatologen zien patiënten met (vermeende) overgevoeligheid voor NSAID’s. Ten aanzien van de diagnostiek is het beleid zeer divers, enerzijds omdat artsen onvoldoende op de hoogte zijn van de bewijskracht van diagnostische onderzoeken, anderzijds worden bepaalde onderzoeken onvoldoende ingezet. Dit kan betekenen dat niet alle patiënten de optimale diagnostiek ontvangen. Ook wordt er onnodige diagnostiek verricht met bijbehorende extra kosten en extra belasting voor de patiënt. Met de introductie van deze richtlijn kan overbodige diagnostiek worden voorkomen en eenduidigheid in het beleid worden gecreëerd. Hiermee zal ook de preventie van accidentele intake van NSAID’s worden bewerkstelligd.

 

De indeling van NSAID overgevoeligheidsreacties is recent herzien door de European Network of Drug Allergy (ENDA)/European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Task Force2; de huidige classificatie ziet er als volgt uit:

• NSAID’s-exacerbated respiratory disease (NERD)[1] ;
• NSAID’s-exacerbated cutaneous disease (NECD)*;
• NSAID’s-induced urticaria/angioedema (NIUA)*;
• Single-NSAID-induced urticarial/angioedema and anaphylaxis (SNIUAA);
• Single-NSAID-induced delayed reactions (SNIDR).

 

Het uitgangspunt is het bepalen van de toegevoegde waarde van de reguliere diagnostische allergietesten bij NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD, te weten:

1. Huidpriktesten, intracutane testen en epicutane testen;
2. Laboratoriumonderzoeken;
3. Provocatietesten.

 

Definitie

Aspirin-exacerbated respiratory disease, aspirin-sensitive asthma, Samster triad en NSAID-induced asthma zijn synoniemen die eerder gebruikt zijn voor de benoeming van respiratoire overgevoeligheidsreacties op NSAID’s bij patiënten met astma en chronische rhinosinusitis en/of neuspoliepen1. Recent is de indeling van de NSAID geïnduceerde overgevoeligheidsreacties herzien door de ENDA/EAACI Task Force. Er is besloten de nieuwe term ‘NSAID-exacerbated respiratory disease (NERD)’ voor respiratoire reacties op NSAID’s te handhaven2.

 

NERD is gedefinieerd door de ENDA/EAACI Task Force als een overgevoeligheidsreactie op aspirine of andere NSAID’s bij patiënten met chronische aandoeningen van het ademhalingsstelsel, zoals astma of chronische rhinosinusitis met of zonder neuspoliepen. De overgevoeligheidsreactie wordt gekenmerkt door een exacerbatie van de respiratoire klachten2.

 

NERD behoort tot type B niet-immunologisch gemedieerde overgevoeligheidsreacties2. Type B reacties zijn meestal niet voorspelbaar uit de farmacologische werking en treden op na blootstelling aan een kleine hoeveelheid van het geneesmiddel3. Dit is in tegenstelling tot type A reacties die het gevolg zijn van een bijwerking van het geneesmiddel3.

 

Het ontstaan van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD hangt samen met de inhibitie van het COX-1 enzym door niet-selectieve NSAID’s (die zowel COX-1 als COX-2 enzym inhiberen). Er zijn aanwijzingen dat de overgevoeligheidsreacties op selectieve COX-2 remmers bij NERD minder vaak voorkomen2. Deze overgevoeligheidsreacties ontstaan bij inname van niet-selectieve NSAID’s, afkomstig uit diverse subgroepen met een verschillende chemische structuur. Dit wordt geclassificeerd als kruis-reactieve overgevoeligheidsreacties2.

 

Prevalentie

De prevalentie van NERD in de algemene bevolking wordt geschat op 0.3–0.9%4. Studies naar de prevalentie van NERD bij volwassen astmapatiënten rapporteren hogere cijfers, namelijk tussen 4% en 21%, afhankelijk van de studieopzet, de studiepopulatie en de gevolgde diagnostiek5, 6. NERD komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (man:vrouw ratio 1:2) en de gemiddelde leeftijd van deze patiënten is tussen de 30 tot 40 jaar7, 8.

 

Een recente meta-analyse vermeldt een prevalentie van 9% [95% betrouwbaarheidsinterval (BI), 6.0-12.0%] bij volwassen patiënten met astma op basis van een diagnose door middel van een provocatietest. De prevalentie van NERD is 9,9% [95% BI, 9.4–10.5] als de diagnose op de anamnese is gebaseerd9. De resultaten zijn gebaseerd op veertien studies9. Bij drie van deze studies is de diagnose NERD door middel van een geblindeerde placebogecontroleerde orale provocatietest bevestigd (n=381) en bij de overige elf studies (n=11.344) is de diagnose op basis van de voorgeschiedenis gesteld9. Een tweede meta-analyse van 27 studies rapporteert een prevalentie van NERD van 7.2% [95% BI, 5.3-9.0%] bij volwassen patiënten met astma ongeacht de methode van diagnose (provocatietest, anamnese of een vragenlijst ingevuld door patiënten)10. Dit onderzoek toonde een prevalentie van NERD van 14.9% (95% BI, 6.5-23.3%) bij patiënten met ernstige astma, 9.7% [95% BI, 2.2-17.2%] bij patiënten met neuspoliepen en 8.7% [95% BI, 18.3-21.0%] bij patiënten met chronische rhinosinusitis10.

 

Hoewel er geen gegevens bestaan over de prevalentie van NERD in Nederland, kan de prevalentie afgeleid worden op basis van het aantal volwassen patiënten met astma, prevalentie van chronische rhinosinusitis (CRS) met of zonder neuspoliepen en de cijfers uit recente meta-analyses.

Op 1 januari 2011 zijn 477.400 personen met de diagnose astma geregistreerd bij huisartsen, waarvan 218.400 man (26.5 per 1000 mannen en 30.8 per 1000 vrouwen)11. Er van uitgaande dat ongeveer 7,2-9.9% van deze patiënten NERD heeft, is het aantal patiënten met NERD in 2011 circa 34.373-47.263.

 

Zoals vermeld in het onderzoek van Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) uitgevoerd in een random sample van personen van 15-75 jaar oud uit 19 Europese landen is de prevalentie van CRS zonder neuspoliepen 10.9% volgens EPOS criteria12. Volgens deze studie is de prevalentie van CRS zonder neuspoliepen in Nederland 14.3% (gehele groep) en 12.1% (bij niet rokers). Dit betekent dat 2.352.350 mensen in Nederland (gebruikmakend van bevolkingscijfers van 2008) mogelijk CRS zonder neuspoliepen hebben. Er van uitgaande dat 8.7%10 van deze patiënten NERD heeft, is het aantal patiënten met NERD circa 204.654.

 

Prevalentie van CRS met neuspoliepen in Europese landen is 2-3% van de algemene bevolking13. In Nederland betreft het circa 336.000-504.000 mensen. Ervan uitgaande dat 9.7% van deze patiënten NSAID overgevoeligheid hebben10 zijn er 32.592-48.888 patiënten met CRS, neuspoliepen en NSAID-overgevoeligheid in Nederland.

 

Etiologie en pathologisch mechanisme

Er wordt verondersteld dat NSAID overgevoeligheid bij patiënten met NERD te maken heeft met de farmacologische werking van NSAID’s, die op het remmen van het enzym cyclo-oxygenase (COX) berust14. COX is het centrale enzym in de prostaglandinesynthese en zet arachidonzuur van de fosfolipiden van celmembranen om in eicosanoïden (prostaglandinen, prostacycline en tromboxanen). Aangetoond is dat er twee iso-vormen van het COX-enzym bestaan, te weten COX-1 en COX-2, die in functie verschillen15.

 

COX-1 is een homeostaseregulerend enzym dat aanwezig is in de meeste celtypen. COX-1 wordt verantwoordelijk geacht voor de productie van prostaglandinen met algemene ‘huishoudfunctie’, zoals prostaglandinen (PGD2, PGE2, PGF2), prostacyclinen en thromboxaan A2 (TXA2)15. Deze moleculen zijn betrokken bij de bescherming tegen het zure milieu van de maag, aggregatie van trombocyten en hebben een vasodilaterend effect in de nier15.

 

Onder normale omstandigheden wordt COX-2 in de meeste weefsels niet aangetroffen. De expressie van COX-2 wordt geïnduceerd door groeifactoren, radicalen, cytokinen en bij maligniteiten16. COX-2 is verantwoordelijk voor de productie van prostaglandine E2 (PGE2) en prostacyclinen. PGE2 speelt een rol bij angiogenese, immuunregulatie en vasodilatatie en heeft een bronchodilaterend effect17. Via de E prostanoid receptor kan PGE2 de activatie van mestcellen voorkomen. Ook worden het enzym lipooxygenase-5 en de aggregatie van trombocyten door PGE2 geremd18-20.

 

Naast de prostaglandinen worden uit arachidonzuur cysteïnyl-leukotriënen (LTC4, LTD4, LTE4 en LTF4) gevormd door het enzym lipooxygenase-5 (LOX-5)21. Cysteïnyl-leukotriënen zijn verantwoordelijk voor luchtwegontstekingsreacties, influx van leukocyten, bronchoconstrictie en oedeemvorming door het toenemen van de vaatdoorlaatbaarheid22. Het een en ander is samengevat in Figuur 1.

 

Figuur 1 Arachidonzuurmetabolisme bij NERD.

 

Enzymen zijn boven de pijltjes in rechthoekige velden weergegeven; velden gemarkeerd met onderbroken lijn representeren de relevante receptoren. De pijltjes geven aan of de expressie van de betreffende enzymen en producten toeneemt of verminderd bij NERD. De effecten van de veranderingen in het arachidonzuurmetabolisme23,25 staan bij de bulletpoints weergegeven.

 

AA - arachidonic acid; 15-HETE -hydroxyicosatetraenoic acid; LXA4 - lipoxin A4; COX-1 - cylooxygenase-1; COX-2 - cylooxygenase-2; 5-LOX - lipoxygenase; PGE2 - prostaglandin E2; PGD2 - prostaglandin D2; TXA2-thromboxane A2; LTB4 - leukotriene B4; LTA4 - leukotriene A4; LTC4 - leukotriene C4; LTD4 leukotriene D4; LTE4 - leukotriene E4; EP2-prostaglandin 2 receptor; TP - T-prostanoid receptor; CRTH2 - prostaglandin DP2 receptor; CysLT1R - cysteinyl LT1 receptor; CysLT2R- cysteinyl LT1 receptor.

 

Vermoedelijk heeft NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD voornamelijk te maken met de inhibitie van COX-1 en in minder mate met de inhibitie COX-25. Patiënten met NERD reageren vaak op alle COX-1 inhibitoren, terwijl COX-2 selectieve inhibitoren meestal wel goed verdragen worden. Verder lijkt ook enige dosis afhankelijkheid een rol te spelen, waarbij lagere doseringen van COX-1 inhibitoren vaak goed worden getolereerd door patiënten met NERD2.

 

Bij patiënten met NERD leidt het antagoneren van COX-1 door niet-selectieve COX inhibitoren tot ontregeling van het metabolisme van arachidonzuur. Het leidt met name tot een toegenomen expressie van LOX-5 en downregulatie van COX-2, waarbij een verhoogde cysteïnyl-leukotriënsynthese en een verlaagde productie van PGE2 ontstaan (Figuur 2)22. Er zijn aanwijzingen dat mestcellen, LOX-5-positieve granulocyten en trombocyten betrokken zijn bij de overmatige productie van cysteïnyl-leukotriënen bij patiënten met NERD23. Mestcellen kunnen worden geactiveerd door aspirine en andere NSAID's, en spelen een rol bij NERD door het vrijkomen van histamine en tryptase en het produceren van cysteïnyl-leukotriënen22, 24. Trombocyten reguleren het transcellulaire metabolisme van cysteïnyl-leukotriënen door de expressie van LTC4-synthase en door het binden aan LOX-5-positieve granulocyten aanwezig in het neuspoliepweefsel van patiënten met NERD22, 25.

 

Figuur 2 Pathologisch mechanisme van de NSAID overgevoeligheidsreactie bij NERD.

 

NERD is gekenmerkt door een verlaagde basale productie van PGE2 en een verhoogde synthese van LTC4 via de LOX-5 route. IL-33 en TSLP faciliteren ontstekingsreacties en de toenemende productie van PGD2, histamine en tryptase door de mestcellen. Bij inname van aspirine (of een andere niet-selectieve NSAID) wordt de resterende PGE2 verbruikt, LOX-5 sterker geactiveerd en LTC4 overgeproduceerd. Cysteïnyl-leukotriënen zorgen voor het vrijmaken van IL-33 en activatie van mestcellen. Cysteïnyl-leukotriënen, PGD2 en mestcel mediatoren leiden tot bronchoconstrictie. PG2 is verantwoordelijk voor het aantrekken van effectorcellen via CRTH2 receptor naar de luchtwegen en induceert bronchoconstrictie via T-prostanoid receptoren23.

 

ASA - acetylsalicylic acid; Bas- basophils; COX-1 - cylooxygenase-1; COX-2 - cylooxygenase-2; CRTH2 -prostaglandin DP2 receptor; Eo- eosinophils; Neu + Plt - neutrophils and platelets; IL-33 - interleukin 33; LTC4 - leukotriene C4; LTD4 leukotriene D4; LTE4 - leukotriene E4; Lym - type 2 innate lymphoid cells; MC - mast cells; PGE2 - prostaglandin E2; PGD2 - prostaglandin D2; ST2 - suppression of tumorigenicity 2; TSLP - thymic stromal lymphopoietin; Th2 - T helper 2 cells.

 

Andere producten van arachidonzuurmetabolisme, zoals prostaglandine D2 (PGD2) en 15-hydroxyicosatetraenoic acid (15-HETE), zijn mogelijk ook van belang bij het ontwikkelen van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD7. Bevindingen over een gereduceerde concentratie van anti-inflammatoire eicosanoïde lipoxin A4 in neuspoliepen en perifeer bloed leukocyten van patiënten met NSAID overgevoeligheid bevestigen de belangrijke rol van het arachidonzuurmetabolisme bij patiënten met NERD7.

 

NERD is gekenmerkt door een chronische eosinofiele infiltratie van het slijmvlies van de bovenste en onderste luchtwegen, die jaren voorafgaand aan de NSAID overgevoeligheid kan beginnen7, 26. Het exacte mechanisme achter de eosinofiele slijmvliesontsteking bij patiënten met NERD is niet bekend. Echter, er zijn aanwijzingen dat bepaalde cytokinen (interleukine-33 (IL-33) en thymic stromal lymphopoietin (TSLP)) hierop van invloed zijn23. IL-33 en TSLP zijn cytokinen die na contact met virussen en wormachtige parasieten als eerste vrijkomen. Deze cytokinen worden in grote hoeveelheden aangetroffen in het neuspoliepweefsel van patiënten met NERD23. Het effect van deze cytokinen op mestcellen resulteert in de activatie van effectorcellen van de type 2 immuunrespons en productie van PGD2, die bronchoconstrictie via T-prostanoid receptoren veroorzaakt23.

 

Een ander mogelijk mechanisme heeft te maken met het superantigen uit de Staphylococcus aureus7. Een toegenomen concentratie van de IgE-antistoffen tegen enterotoxinen van Staphylococcus aureus in het neuspoliepweefsel en het serum is geassocieerd met NSAID overgevoeligheid. Er wordt verondersteld dat superantigenen van S. aureus een T-celgemedieerde ontstekingsreactie kunnen initiëren en de proliferatie van eosinofiele granulocyten in het slijmvlies van de bovenste en onderste luchtwegen van patiënten met NERD kunnen beïnvloeden7.

 

Genetische variatie kan van invloed zijn op de ontwikkeling van NERD. Single-nucleotide polymorfisms in de genen van enzymen van het arachidonzuurmetabolisme (LTC4S, ALOX5, TBXAS1), receptoren van prostaglandinen (PGER1-4, PGGIR) en leukotriënen (CYSLTR1), IgE receptoren, cytokinen (IL-4, IL-5, IL-13) en het human leukocyte antigen(HLA)-systeem (HLA-DPB1) zijn geassocieerd met NERD in verschillende populaties27.

 

Klinisch beeld

NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD wordt gekenmerkt door chronische rhinosinusitis met recidiverende neuspoliepen en vaak ook astma. De symptomen van astma en/of chronische rhinosinusitis gaan meestal vooraf aan NSAID overgevoeligheid. Echter, bij sommige patiënten wordt de eerste astma-aanval door de inname van een NSAID uitgelokt2, 7, 8.

 

De typische NSAID overgevoeligheidsreactie in het kader van NERD wordt gekenmerkt door nasale congestie en rinorroe binnen 30 tot 180 minuten na de inname van aspirine of een andere NSAID. Dit wordt gevolgd door kortademigheid en progressieve bronchiale obstructie2. Bij een klein deel van de patiënten komt alleen neus- of astmatische klachten voor. Bij ongeveer 10% van de patiënten met NERD gaan deze symptomen gepaard met oog- of maagklachten en/of cutane verschijnselen (roodheid, urticaria of angio-oedeem)7.

 

Patiënten met NERD hebben een verhoogd risico op ernstige en bijna-fataal astma ten opzichte van astmapatiënten zonder NSAID overgevoeligheid5, 28. Andere typische karakteristieken van patiënten met NERD zijn snel recidiverende neuspoliepen en slijmvlies hypertrofie, die persisteert na een operatieve ingreep (standaard poliepectomie of functionele endoscopische bijholteoperatie (FESS))7. Patiënten met NERD hebben een tien keer hoger risico op een recidief van neuspoliepen na FESS dan patiënten zonder NSAID overgevoeligheid7.

 

Diagnostiek

De anamnese is van cruciaal belang bij de diagnostiek van NERD14. Bij deze eerste stap van de diagnose kan er onderscheid gemaakt worden tussen type A en type B overgevoeligheidsreacties. Essentiële informatie hierbij is recente geneesmiddelgebruik, inclusief de typen en doseringen van de eerder gebruikte NSAID’s, het verdachte specifieke geneesmiddel, de tijdsduur en het karakter van symptomen, bekende overgevoeligheid voor aspirine, NSAID’s of andere geneesmiddelen en het verlichten van de verschijnselen na het stoppen van het verdachte geneesmiddel. De aanwezigheid van astma, rhinosinusitis en/of neuspoliepen en chronische urticaria wordt ook vastgelegd.

 

In sommige gevallen is de voorgeschiedenis niet voldoende voor een nauwkeurige diagnose en het bepalen van het mechanisme (immunologisch of niet-immunologisch-gemedieerd) van de overgevoeligheidsreactie14. In dit geval kan aanvullende diagnostiek overwogen worden. De studie van Chang et al. onderzocht de diagnostische accuratesse van de voorgeschiedenis bij 116 Koreaanse patiënten met aspirine overgevoeligheid in het kader van NERD29. De sensitiviteit en specificiteit van de voorgeschiedenis bij NERD zijn respectievelijk 64.7% en 92.0%. De positief (PVW) en negatief voorspellende waarde (NVW) zijn respectievelijk 56.9% en 94.1%29.

 

In de praktijk is het toepassen van andere diagnostische methoden vaak nodig om de diagnose NERD te stellen. Deze richtlijn bespreekt en beoordeelt de bestaande literatuur over de huidpriktesten, epicutane testen, intracutane testen, laboratoriumonderzoeken en provocatietesten bij NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD.

 

Lijst met afkortingen

15-epi-LXAA4 15-epimer of lipoxin A4

15-HETE 15-hydroxyeicosatetraenoic acid

AGREE  Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation

ALOX5   arachidonate 5-lipoxygenase gene

BAT  basophil activation test

BI  betrouwbaarheidsinterval

BPT   bronchiale provocatietest

CAST   cellular allergen stimulation test

COX  cyclo-oxygenase

CRS  chronische rhinosinusitis

CRS-NP  Patiëntenvereniging Chronische Rhinosinusitis en Neuspoliepen

EAACI  European Academy of Allergy and Clinical Immunology

EBC  exhaled breath condensates

ELISA  enzyme-linked immunosorbent assay

ENDA  European Network of Drug Allergy

FESS  Functional Endoscopic Sinus Surgery (functionele endoscopische bijholteoperatie)

FEV1  forced expiratory volume in one second

GA2LEN  Global Allergy and Asthma European Network

GRADE  Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation

HLA-DPB1 human leukocyte antigen DP subregion Beta 1 gene

IL-4/5/13/33 interleukine-4/5/13/33

KNO  keel neus en oor

LHV  Landelijke Huisartsen Vereniging

LOX-5  lipooxygenase-5

LT D4/E4, etc. cysteïnyl leukotrieën D4/E4

NECD   NSAID’s-exacerbated cutaneous disease

NERD  NSAID-exacerbated respiratory disease

NIUA   NSAID’s-induced urticaria/angioedema

NPT   nasale provocatietest

NIV  Nederlandse Internisten Vereniging

NPCF  Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie

NSAID  Non-steroidal anti-inflammatory drugs

NVALT  Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC

NVDV  Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

NVKNO  Nederlandse Vereniging voor KNO-heelkunde en heelkunde hoofd-halsgebied

NVvA  Nederlandse Vereniging voor Allergologie

NVVI  Nederlandse Vereniging voor Immunologie

NVW   negatief voorspellende waarde

OPT  orale provocatietest

PG E2/D2, etc. prostaglandine E2/D2, etc.

PICO-vraag patiënt interventie comparison (vergelijking) outcome (uitkomst)

PNIF  peak nasal inspiratory flow

PVW  positief voorspellende waarde

QUADAS-2 Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies Tool

ROC  receiver operator characteristic

SKMS  Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten

SNIDR  Single-NSAID-induced delayed reactions

SNIUAA  Single-NSAID-induced urticarial/angioedema and anaphylaxis

TBXAS1  thromboxane A Synthase 1 gene

TSLP   thymic stromal lymphopoietin

TXA2  thromboxane A2

V.A.P.   Vereniging van Allergie Patiënten

V.S.O.P.  Vereniging Samenwerkende Ouderen- en Patiëntenorganisaties

 

Literatuurlijst

1. Schafer D, Maune S. Pathogenic Mechanisms and In Vitro Diagnosis of AERD. J Allergy (Cairo). 2012;2012:789232.

2. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013;68:1219-1232.

3. Brockow K, Przybilla B, Aberer W, et al. Guideline for the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: S2K-Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and the German Dermatological Society (DDG) in collaboration with the Association of German Allergologists (AeDA), the German Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the German Contact Dermatitis Research Group (DKG), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the Austrian Society for Allergology and Immunology (OGAI), the German Academy of Allergology and Environmental Medicine (DAAU), the German Center for Documentation of Severe Skin Reactions and the German Federal Institute for Drugs and Medical Products (BfArM). Allergo J Int. 2015;24:94-105.

4. Graefe H, Roebke C, Schafer D, Meyer JE. Aspirin sensitivity and chronic rhinosinusitis with polyps: a fatal combination. J Allergy (Cairo). 2012;2012:817910.

5. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, et al. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA(#) and GA2LEN/HANNA*. Allergy. 2011;66:818-829.

6. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ. 2004;328:434.

7. Makowska J, Lewandowska-Polak A, Kowalski ML. Hypersensitivity to Aspirin and other NSAIDs: Diagnostic Approach in Patients with Chronic Rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15:47-015-0552-y.

8. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J. 2000;16:432-436.

9. Morales DR, Guthrie B, Lipworth BJ, Jackson C, Donnan PT, Santiago VH. NSAID-exacerbated respiratory disease: a meta-analysis evaluating prevalence, mean provocative dose of aspirin and increased asthma morbidity. Allergy. 2015;70:828-835.

10. Rajan JP, Wineinger NE, Stevenson DD, White AA. Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: A meta-analysis of the literature. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:676-81.e1.

11. https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/astma/cijfers-context/incidentie-en-prevalentie#node-prevalentie-astma-huisartsenregistratie. Accessed June, 2016.

12. Hastan D, Fokkens WJ, Bachert C, Newson RB, Bislimovska J, Bockelbrink A, Bousquet PJ, Brozek G, Bruno A, Dahlén SE, Forsberg B, Gunnbjörnsdóttir M, Kasper L, Krämer U, Kowalski ML, Lange B, Lundbäck B, Salagean E, Todo-Bom A, Tomassen P, Toskala E, van Drunen CM, Bousquet J, Zuberbier T, Jarvis D, Burney P. Chronic rhinosinusitis in Europe - an underestimated disease. A GA²LEN study. Allergy. 2011;66:1216-23.

13. Richtlijn Chronische Rhinosinusitis en Neuspoliepen (2010). Available at: https://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenoverzicht/Details/tabid/1558/articleType/ArticleView/articleId/766/Rhinosinusitis-en-neuspoliepen-chronische.aspx. Accessed September, 2016.

14. Kowalski ML, Makowska JS. Seven steps to the diagnosis of NSAIDs hypersensitivity: how to apply a new classification in real practice? Allergy Asthma Immunol Res. 2015;7:312-320.

15. Tuynman JB, Hulscher JBF, Steller EPh, Van Lanschot JJB, Richel DJ. Cyclo-oxygenase(COX)-2-remming bij de preventie en de behandeling van colorectaal carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147: 2207-2212.

16. Chen CC, Sun YT, Chen JJ, Chiu KT. TNF-alpha-induced cyclooxygenase-2 expression in human lung epithelial cells: involvement of the phospholipase C-gamma 2, protein kinase C-alpha, tyrosine kinase, NF-kappa B-inducing kinase, and I-kappa B kinase 1/2 pathway. J Immunol. 2000;165:2719-2728.

17. Birrell MA, Maher SA, Dekkak B, et al. Anti-inflammatory effects of PGE2 in the lung: role of the EP4 receptor subtype. Thorax. 2015;70:740-747.

18. Safholm J, Manson ML, Bood J, et al. Prostaglandin E2 inhibits mast cell-dependent bronchoconstriction in human small airways through the E prostanoid subtype 2 receptor. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:1232-9.e1.

19. Kay LJ, Yeo WW, Peachell PT. Prostaglandin E2 activates EP2 receptors to inhibit human lung mast cell degranulation. Br J Pharmacol. 2006;147:707-713.

20. Flamand N, Surette ME, Picard S, Bourgoin S, Borgeat P. Cyclic AMP-mediated inhibition of 5-lipoxygenase translocation and leukotriene biosynthesis in human neutrophils. Mol Pharmacol. 2002;62:250-256.

21. Narayanankutty A, Resendiz-Hernandez JM, Falfan-Valencia R, Teran LM. Biochemical pathogenesis of aspirin exacerbated respiratory disease (AERD). Clin Biochem. 2013;46:566-578.

22. Choi JH, Kim JH, Park HS. Upper airways in aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15:21-26.

23. Laidlaw TM, Boyce JA. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease--New Prime Suspects. N Engl J Med. 2016;374:484-488.

24. Steinke JW, Borish L. Factors driving the aspirin exacerbated respiratory disease phenotype. Am J Rhinol Allergy. 2015;29:35-40.

25. Laidlaw TM, Cutler AJ, Kidder MS, et al. Prostaglandin E2 resistance in granulocytes from patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1692-701.e3.

26. Pawliczak R, Lewandowska-Polak A, Kowalski ML. Pathogenesis of nasal polyps: an update. Curr Allergy Asthma Rep. 2005;5:463-471.

27. Gomez F, Perkins JR, Garcia-Martin E, Canto G, Cornejo-Garcia JA. Genetic basis of hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15:285-293.

28. Yoshimine F, Hasegawa T, Suzuki E, et al. Contribution of aspirin-intolerant asthma to near fatal asthma based on a questionnaire survey in Niigata Prefecture, Japan. Respirology. 2005;10:477-484.

29. Chang HS, Park JS, Jang AS, et al. Diagnostic value of clinical parameters in the prediction of aspirin-exacerbated respiratory disease in asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2011;3:256-264.