Pathofysiologie van pijn

Inleiding

Chirurgie veroorzaakt weefselschade, bloeding, hypoxie en pijn. Deze belangrijke klinische gevolgen van een chirurgische behandeling zijn gezamenlijk de oorzaak van de neuronendocriene en metabole stressrespons. De mate van respons is evenredig aan de ernst van het chirurgische trauma. Kleine chirurgische ingrepen veroorzaken meestal weinig tot geen respons, terwijl grote ingrepen een zeer krachtige respons kunnen geven. Herhaaldelijk chirurgisch ingrijpen, geeft een oplopende respons die kan leiden tot een intense en chronische toestand van stress. Waar het minder relevant is om de stressrespons van kleine ingrepen te voorkomen en te behandelen, is dit des te moeilijker en belangrijker bij de grote chirurgische ingrepen. In het voorkomen van de stressrespons ligt dan ook de belangrijkste taak en uitdaging van de chirurg, de anesthesioloog en elk ander lid van het behandelteam.

 

De huidige theorie over pijn werd door Descartes voor het eerst beschreven, waar pijn het resultaat was van activatie van specifieke pijnreceptoren. Activatie van deze receptoren leidde tot een soort van impuls die via het spinale systeem het pijncentrum in de hersenen bereikte, zie figuur 3.1. Dit Cartesiaans model beschouwde pijn en pijnperceptie als louter een fysiek proces zonder inbreng of aanwezigheid van psychologische factoren die de pijn en de pijnperceptie zouden kunnen beïnvloeden, zoals aangeleerd gedrag, culturele factoren, aandacht, betekenis van de pijn, etc.

 

 

De ‘International Association for the Study of Pain (IASP) definieert pijn als een onplezierige sensorische en emotionele beleving die veroorzaakt wordt door feitelijke of dreigende weefselbeschadiging of die beschreven wordt in dergelijke termen. Als er (dreigende) weefselbeschadiging (met vrijzetting van biochemische substanties zoals bradykinine, prostaglandine, substance P, serotonine, adenosinetrifosfaat, Nerve Growth Factor) optreedt, zullen mechanismen in het perifere en centrale zenuwstelsel (CSZ) ervoor zorgen dat pijn wordt waargenomen. Na weefselbeschadiging wordt het nociceptieve systeem geactiveerd via de perifere zenuwbanen richting de achterhoorn van het ruggenmerg, hersenstam, thalamus om te eindigen in de cerebrale cortex waar pijn wordt geregistreerd. Nociceptieve pijn is een essentieel fysiologisch proces met als doel het individu te beschermen tegen bedreigende (pijn-) prikkels uit de omgeving. Bovendien zal een cascade van biochemische veranderingen na weefselbeschadiging (inflammatie) een toestand van hypersensitiviteit (verhoogde gevoeligheid voor pijnprikkel) rondom de wond veroorzaken. Door dit proces wordt de genezing bevorderd.

 

3.1 FYSIOLOGISCH PROCES VAN PIJN

3.1.1 PERIFEER MECHANISME

Sensorische informatie komende van de huid wordt via drie verschillende types van zenuwvezels voortgeleid richting het ruggenmerg, namelijk: A-beta, A-delta en C-vezels. Deze zenuwvezels (primaire afferente neuronen; PAN) zijn verantwoordelijk voor de omzetting van mechanische, chemische en thermische informatie in elektrische activiteiten. In fysiologische omstandigheden zijn enkel de A-delta en C-vezels capabel om nociceptieve signalen te detecteren en die te sturen naar het ruggenmerg. A-beta vezels reageren enkel op niet-pijnlijke prikkels zoals aanraking, vibratie en druk.Nociceptieve signalen van de viscera bereiken het centrale zenuwstelsel via de sympathische ketens en parasympathische (bekken) ketens. Pijnsignalen komende van de viscera zijn meestal minder duidelijk aan te duiden in vergelijking met pijnsignalen vanuit de huid, wat verklaard kan worden door een veel lagere densiteit van viscerale afferente neuronen.

 

Deze verschillende zenuwvezels die verantwoordelijk zijn voor de transmissie van sensorische informatie zijn op basis van hun karakteristieken in drie klassen onder te verdelen:

In inflammatoire omstandigheden zullen een aantal endogene chemische mediatoren de drempel voor activatie van deze polymodale receptoren verlagen (perifere sensitisatie), waardoor een pijnprikkel een verhoogde respons genereert met als gevolg het optreden van een snellere en sterkere pijnreactie (primaire hyperalgesie).

 

3.1.2 ACHTERHOORN VAN HET RUGGENMERG

De primaire afferente neuronen projecteren op neuronale structuren in de achterhoorn van het ruggenmerg: ­

 

Het activeren van een aantal primaire afferente neuronen leidt tot activatie van verschillende neuronale structuren (neuronale velden) in de achterhoorn van het ruggenmerg. Hierdoor zal het primaire gebied, waar pijn in de eerste fase wordt waargenomen, uitbreiden (secundaire hyperalgesie).
De grijze stof van het ruggenmerg wordt cytoarchitectonisch verdeeld in tien verschillende laminae. De achterhoorn van het ruggenmerg is opgebouwd uit: lamina I, lamina II (substantia gelatinosa), lamina III en IV (nucleus propius) en V en VI (diepe lamina). Het zijn voornamelijk de laminae I, II (buitenste gedeelte van de substantia gelatinosa), V en VI die betrokken zijn in het ontvangen, verwerken en de rostrale transmissie van nociceptieve informatie.
De meeste nociceptieve A-delta en C-vezels eindigen in de oppervlakkige laminae I en II terwijl de niet nociceptieve informatie via A-beta vezels eindigen in laminae III-VI (nucleus propius). Deze primaire afferente neuronen maken een synaps in de achterhoorn van ruggenmerg met drie basistypes neuronen (tweede orde neuronen). Nociceptief-specifieke neuronen die exclusief geactiveerd kunnen worden door een intense pijnprikkel (C-vezels en A-delta neuronen) volgens een alles of niets mechanisme (er is pijn of er is geen pijn). Het tweede type is de wide-dynamic range (WDR) neuron die signalen uit de huid, spier en viscera kan verwerken. Deze receptoren werken dynamisch: de mate van activatie hangt af van de stimulusintensiteit (niet pijnlijk tot pijnlijk). Deze WDR zijn ook betrokken bij wind up: synaptische plasticiteit veroorzaakt door een repetitieve stimulatie wat tot een progressief toenemende respons en voortgeleiding in het nociceptieve circuit leidt.
De activatie gebeurt door thermische, mechanische en chemische prikkels en de signalen worden voort geleid via A-beta, A-delta en C-vezels.

 

Ten slotte is er een derde type: niet-nociceptieve neuronen uitsluitend verbonden met A-beta neuronen en verantwoordelijk voor propioceptieve informatie (aanraking). 
Naast deze basistypes zijn er ook excitatoire (glutamaat) en inhiberende (Gamma-aminoboterzuur) tweede order inter-neuronen in de achterhoorn van het ruggenmerg die verantwoordelijk zijn voor de intra-laminaire en inter-laminaire verspreiding, modulatie en integratie van het binnenkomend pijnsignaal (voordat de pijninformatie doorgestuurd wordt richting de hersenen).
Glutamaat, het meest voorkomend en belangrijkste excitatoire aminozuur wordt vrij gezet na activatie van primaire afferente neuronen. Het aminozuur interageert met drie types van receptoren: de AMPA-receptor, de NMDA-receptor en de metabotrope familie van receptoren. 
Als reactie op een pijnprikkel wordt glutamaat vrij gezet en activeert de AMPA-receptor: acute pijn. Bij repetitieve en hoge frequente stimulatie van voornamelijk C-vezels, wordt glutamaat maar ook substance P en CGRP vrij gezet en wordt de NMDA receptor mede geactiveerd (in fysiologische omstandigheden inactief door een magnesiumblokkade). NMDA receptor activatie speelt een essentiële rol in het ontstaan van hyperalgesie en aanhoudende pijn, beschreven bij neuropathische en inflammatoire pijn. 
Inhiberende (GABA) inter-neuronen oefenen een continue inhiberende invloed uit via GABA A- (ook de receptor voor benzodiazepines) en GABA B- (interactie met baclofen) receptoren op inkomende pijnsignalen. De concentratie GABA (en daarmee ook het inhiberende tonus) verhoogt onder inflammatoire omstandigheden. Een verlies aan inhiberende tonus in combinatie met een toename in NMDA receptor activatie leiden tot een verhoogde en langer aanhoudende transmissie van pijnsignalen richting de hersenen, zoals beschreven bij neuropathische pijn.

 

Uiteindelijk wordt er ook een grotere rol in de modulatie van het pijnsignaal toegeschreven aan niet-neuronale cellen zoals astrocyten en microglia, zeker in pathologische omstandigheden. De interactie tussen deze niet-neuronale cellen, de excitatoire en inhiberende inter-neuronen en de nociceptief-specifieke en WDR-neuronen leiden uiteindelijk tot een pijnsignaal dat richting de hersenen wordt doorgestuurd.

 

3.1.3 MODULATIE DOOR AFDALENDE INHIBERENDE BANEN

Vanuit anatomische structuren zoals de peri-aquaductale grijze stof, de locus coeruleus en de nucleus raphe magnus vertrekken afdalende modulerende banen. Deze afdalende noradrenerge en serotonerge banen kunnen het pijnsignaal versterken of afzwakken. Bij patiënten met neuropathische pijn bestaat een verlies van inhibitie door deze afdalende banen, waardoor het pijnsignaal onverminderd wordt voortgeleid richting het centrale zenuwstelsel.

 

3.1.4 HOGERE PIJNCENTRA IN DE HERSENEN

Na integratie en modulatie binnen de achterhoorn van het ruggenmerg wordt het pijnsignaal voortgeleid via de tractus spinothalamicus en de tractus spinoreticularis naar de thalamus en de formatio reticularis in de hersenstam (synaps met derde orde neuronen). De thalamus speelt mede ook door interactie met het limbische systeem een belangrijke rol in de ontvangst en de verwerking van het nociceptieve signaal. De ventroposterolateral en ventroposteromediale kernen van de thalamus integreren de sensorische-discriminatieve componenten van pijn en zenden deze informatie door richting de somatosensorische regio I van de gyrus postcentralis. De affectieve-cognitieve componenten van pijn, relatie tussen pijn en gemoedstoestand, pijngeheugen, coping gedrag en pijntolerantie, vertrekken vanuit de ventroposteroinferieure kern richting de somatosensorische regio II (laterale parietale cortex), de gyrus cinguli anterior en de prefrontale cortex.

 

De uiteindelijke pijn die een patiënt voelt en beleeft, is het resultaat van complexe neuronale netwerken tussen verschillende cerebrale structuren, interacties en multiple thalamocorticolimbische verbindingen.