Achtergrondinformatie

Achtergrond 

Werkingsmechanisme en farmacologische aspecten

Benzodiazepinen behoren tot de oudste en meest frequent voorgeschreven psychofarmaca. Ze worden breed ingezet vanwege relatief weinig ernstige risico’s en contra-indicaties. Naast de 'pure' benzodiazepinen zijn er ook zogenaamde benzodiazepine-agonisten (HBRA’s, in Nederland zolpidem en zopiclon). De pure benzodiazepinen grijpen aan op het GABA-a-receptor-chloride-ionofore-complex op de omegareceptoren (de benzodiazepine-receptor). Deze omega-receptor wordt onderverdeeld in twee centrale subtypen (omega-1 en omega-2) en een perifeer subtype. De meeste benzodiazepinen werken aselectief op deze drie subtypen. Zolpidem daarentegen bindt selectief aan de omega-1-receptor en zopiclon bindt met name aan de omega-1- en omega-2-receptor en niet aan het perifere subtype. Deze beide middelen verschillen ook qua chemische structuur van de klassieke benzodiazepinen.

 

Benzodiazepinen hebben een breed werkingsspectrum: rustgevend, angstverminderend, slaapverwekkend, spiertonus verlagend, ‘breindempend’ en krampverminderend. De zogenaamde benzodiazepine-agonisten zolpidem en zopiclon blijken in klinisch onderzoek met name hypnotische en weinig tot geen anxiolytische, anticonvulsieve en spierrelaxerende eigenschappen te hebben. De vegetatieve centra (zoals ademhalingscentrum en bloeddrukregulatie) worden bij therapeutische doseringen niet beïnvloed, wat deze middelen tot relatief veilige middelen maakt. De bijwerkingen (vooral bij langdurig gebruik) zijn: sufheid, slaperigheid ook overdag, geheugenstoornissen (vooral anterograde amnesie), oordeels- en kritiekstoornissen, concentratiestoornissen, coördinatieproblemen en valneiging, afhankelijkheid en verslaving. Bij kinderen en bij volwassenen met een beschadigd brein wordt ook wel een paradoxale reactie gerapporteerd. Hierbij ontstaat er geen sedatie maar juist activatie en ontremming bij benzodiazepinegebruik.

De belangrijkste verschillen tussen de diverse benzodiazepinen in werking en indicatiegebieden worden bepaald door hun verschillen in halfwaardetijd (zie werkwijze onder tabblad 'verantwoording'), mate van vet- c.q. wateroplosbaarheid en aanwezigheid van actieve metabolieten. De benzodiazepinen worden gemetaboliseerd in de lever in diverse stappen en uiteindelijk via de nieren uitgescheiden. De meeste metabolieten zijn farmacologisch actief waardoor de werkingsduur aanzienlijk kan worden verlengd. Oxazepam is de enige benzodiazepine die niet verder gemetaboliseerd wordt. Veel benzodiazepinen worden omgezet tot onder andere oxazepam.

Diverse factoren kunnen van invloed zijn op de farmacokinetiek en –dynamiek van benzodiazepinen. Comedicatie die ook via de lever gemetaboliseerd wordt kan via de leverenzymen de metabolisatie van benzodiazepinen versnellen of vertragen. Ook de zwangerschap kan effect hebben op het metabolisatieproces in de lever. Daarnaast kan tijdens de zwangerschap het verdelingsvolume veranderen met daardoor een effect op de bloedspiegel (en daarmee op de effectiviteit). Bij de pasgeborene met een onrijpe lever- en nierfunctie kan de metabolisatie trager verlopen waardoor cumulatie kan optreden.

Benzodiazepinen passeren de placenta en komen daardoor via de moeder ook bij de zich ontwikkelende foetus. Ook komen de benzodiazepinen die gebruikt worden door de moeder in de borstvoeding. De mate waarin verschilt per middel en is mede afhankelijk van de mate van vet- en wateroplosbaarheid van het middel zelf en van de actieve metabolieten (zie ook module 'Staken benzodiazepine in zwangerschap').

 

Psycho-actieve stoffen kunnen elkaars werking en bijwerkingen in het algemeen versterken. Dit kan verklaard worden op basis van farmacokinetische effecten maar ook op basis van het werkingsmechanisme. Bekende interacties zijn die van benzodiazepinen met alcohol en drugs (versterking van de effecten).

 

Ter vermindering van de nadelen van de bijwerkingen en ter voorkoming van afhankelijkheid en verslaving worden benzodiazepinen bij voorkeur voor een korte periode of voor incidenteel gebruik voorgeschreven.

 

Indicaties voor benzodiazepinengebruik

De belangrijkste en meest voorkomende indicatie voor benzodiazepinen is slaapstoornissen. Daarnaast worden ze toegepast bij stress- en angstklachten (zonder duidelijke psychiatrische diagnose), bij diverse neurologische aandoeningen (waaronder convulsies), ter voorkoming van een alcoholonthoudingssyndroom, bij de inductie van narcose en als sedativum bij diagnostische procedures. Verder kunnen benzodiazepinen gebruikt worden bij vrijwel alle psychiatrische stoornissen (zoals angststoornissen, manie, depressie, psychose, persoonlijkheidsstoornissen) wanneer de patiënt erg angstig of geagiteerd is of niet of slecht slaapt. Belangrijk is zich te realiseren dat benzodiazepinen niet de kernsymptomen van deze aandoeningen behandelen (de angststoornis, de somberheid, de ontremming of de wanen en hallucinaties) maar wel de angst, agitatie of slaapproblemen verminderen. Benzodiazepinen worden dan gecombineerd (meestal tijdelijk bijvoorbeeld in de initiële fase van de behandeling, bij een exacerbatie of ter voorkoming van een exacerbatie) met een antidepressivum, stemmingsstabilisator of antipsychoticum. Alleen bij therapieresistente paniekstoornis, sociale angststoornis of gegeneraliseerde angststoornis worden benzodiazepinen als monotherapie als onderhoudsbehandeling ingezet.

 

Slapeloosheid en algemene stress- en angstklachten zijn alleen een indicatie voor benzodiazepinen wanneer ook het functioneren overdag gestoord is. Echte slapeloosheid is dus altijd een 24-uurs probleem. Slaapklachten betreffen het gevoel niet voldoende slaap te hebben gehad en de subjectieve ontevredenheid hierover. Van een weerslag op het functioneren overdag hoeft hierbij geen sprake te zijn. Voor slaapklachten, waarbij het functioneren overdag niet verstoord is, hanteert de standaard 'Slapeloosheid en slaapmiddelen' van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG, 2005) de term 'slaapmisperceptie' (dit was vroeger 'pseudo-insomnia'). Bij slaapmisperceptie is sprake van een verkeerde perceptie van een op zich normaal slaappatroon, zoals:

(Bron: Farmacotherapeutisch Kompas).

 

Fysiologische veranderingen van het slaappatroon in de zwangerschap

Veranderingen in slaappatroon en –diepte, slaapklachten en slaapstoornissen komen frequent voor tijdens de zwangerschap. Ongeveer driekwart van de zwangeren rapporteert slaapproblemen gedurende de zwangerschap. De meest voorkomende zijn: veranderingen in de slaaparchitectuur, inslaapstoornissen, frequenter wakker worden, subjectief verminderde slaapkwaliteit, overmatige slaperigheid overdag, snurken en ‘restless legs syndroom’ (Neau, 2009). Slaapproblemen treden op vanaf het eerste trimester en nemen in het algemeen toe tijdens de zwangerschap. Een uitzondering is de excessieve slaperigheid overdag welke vooral in het eerste trimester aanwezig is. De verklaringen voor de slaapstoornissen in deze periode zijn de hormonale, fysische en fysiologische veranderingen die gedurende de zwangerschap optreden. Zo hebben progesteron en diens metabolieten sedatieve effecten en de concentratie van dit hormoon is verhoogd gedurende de zwangerschap en daalt postpartum. Prolactine verhoogt het percentage REM en non-REM slaap. Verder kunnen de bewegingen van de foetus de slaap verstoren, evenals een toegenomen aandrang tot mictie door groei van de uterus. Verder maken de fysieke veranderingen het liggen in bed in het beloop van de zwangerschap toenemend minder gemakkelijk (Santiago, 2001). Na de bevalling dalen de concentraties van de geslachtshormonen zoals progesteron in korte tijd en stijgt de concentratie prolactine verder. Daarnaast zullen de aandachtbehoevende pasgeborene en de nachtelijke voedingen de slaap ook negatief beïnvloeden. Concluderend zijn slaapproblemen tijdens de zwangerschap en de postpartumperiode vaak fysiologisch en passend bij deze levensfase. Uitleg hierover kan voldoende zijn voor hoe hiermee om te gaan. Daarnaast kunnen, conform de NHG-Standaard, algemene slaaphygiënische adviezen gegeven worden, zoals regelmatige slaap- en opstatijden, verminderen van het coffeïnegebruik en andere psycho-actieve stoffen, verminderen van activerende bezigheden voor het slapen gaan zoals televisie kijken en computeren, ontspanningsoefeningen, slaaphouding en slaapomgeving optimaliseren. Een slaapdagboekje bijhouden kan helpen om zicht te krijgen op het slaapprobleem. Benzodiazepinen worden toegepast wanneer de slaapproblemen aanwezig blijven en een duidelijke negatieve invloed hebben op het algemeen functioneren.

 

 

Definities

Benzodiazepinen: zie eerder.

 

Zwangerschapscomplicaties:

Spontane miskraam (zwangerschapsverlies voor 16 weken zwangerschapsduur), zwangerschapshypertensie (tijdens de zwangerschap optredende hypertensie die na de zwangerschap weer verdwijnt) en preeclampsie (zwangerschapshypertensie in combinatie met proteïnurie van ≥300 mg/dag), foetale groeiretardatie (echoscopisch bepaalde foetale buikomtrek <P5 of geboortegewicht <P10), vroeggeboorte (geboorte tussen 16 en 37 weken zwangerschapsduur), serotiniteit (geboorte vanaf een zwangerschapsduur van 42 weken), zwangerschapsdiabetes (tijdens de zwangerschap geconstateerde stoornis van de glucosestofwisseling), intrauteriene vruchtdood (>16 weken), maternale sterfte (sterfte tijdens de zwangerschap of binnen een jaar na de partus).

 

Baringscomplicaties:

Kunstverlossingen (partus waarbij gebruik wordt gemaakt van vacuümcup en/of forceps), sectio caesarea, fluxus postpartum (≥ 1000 ml bloedverlies in de eerste 24 uur na de baring), inleiding van de baring (induceren van de baring met medicatie of mechanische methoden).

 

Aangeboren afwijking:

Structurele en functionele foetale/neonatale afwijkingen die niet het gevolg zijn van complicaties tijdens de zwangerschap en/of de baring.

 

Neonatale complicaties:

Vroeggeboorte (geboorte bij een zwangerschapsduur tussen 16 en 37 weken), serotiniteit (geboorte bij een zwangerschapsduur > 42 weken), dysmaturiteit (geboortegewicht < 10de percentiel), macrosomie (geboortegewicht > 90ste percentiel), Apgar score < 7 na 5 minuten, zuurgraad (pH) navelstrengarterie < 7.00, opname op de neonatale intensive care unit (NICU), opname op de kinderafdeling (niet-NICU), en neonatale onttrekkingsverschijnselen/intoxicatie (floppy infant syndrome, hypotonie, ademhalingsdepressie).

 

Lange-termijn effecten (vanaf 2 jaar tot volwassen leeftijd): 

Motorische-, cognitieve-, sociale-, emotionele- en gedragseffecten.

 

 

Literatuur