Definities:

In dit document worden de volgende definities gehanteerd:

• Coeliakie is een immuungemedieerde systeemziekte, uitgelokt door de inname van gluten en gerelateerde eiwitten ( bij mensen met een genetische predispositie voor de ziekte. Coeliakie wordt gekarakteriseerd door een variabele combinatie van glutenafhankelijke symptomen, coeliakie specifieke antilichamen, HLA-DQ2 of HLA-DQ8 haplotypen, en enteropathie. Coeliakie specifieke antilichamen omvatten autoantilichamen tegen inclusief endomysium (EMA), en antilichamen tegen gedeamineerde gliadinepeptiden (DGPA).
• De term asymptomatische coeliakie refereert aan de aanwezigheid van coeliakie specifieke antilichamen, HLA-DQ2 en/of DQ8 haplotypen en histologische afwijkingen karakteristiek voor coeliakie, bij mensen zonder symptomen.
• De term latente coeliakie wordt gebruikt bij mensen met HLA-DQ2 en/of DQ8 haplotypen, met een normaal dunnedarm slijmvlies, maar die ooit een glutenafhankelijke enteropathie hebben gehad. De patiënt heeft al dan niet symptomen of coeliakie specifieke antilichamen.
• Potentiële coeliakie wordt gedefinieerd als de combinatie van coeliakie specifieke antilichamen en HLA -DQ2 en/of DQ8, bij mensen met een normaal dunnedarm slijmvlies. De patiënt heeft al dan niet symptomen en kan eventueel een glutenafhankelijke enteropathie ontwikkelen.
• De behandeling van coeliakie bestaat uit een glutenvrij dieet, waarna verbetering van de klachten en herstel van de histologische afwijkingen in de dunne darm optreden. De Nederlandse kinderarts Willem-Karel Dicke (1905-1962) legde het verband tussen coeliakie en de inname van gluten, en hij introduceerde het glutenvrij dieet als behandeling van de ziekte.1

Epidemiologie:

Coeliakie is een frequent voorkomende aandoening, met een prevalentie in de algemene Europese en Noord- Amerikaanse populatie van 0,5-3% en komt frequenter voor bij vrouwen dan bij mannen.(2-8) De prevalentie van coeliakie is bij eerste- en tweedegraads familieleden verhoogd, namelijk 5-30%, afhankelijk van de leeftijd, het geslacht en van hun HLA haplotypen.(8-10) Tevens is coeliakie geassocieerd met verschillende aandoeningen, zoals auto-immuunziekten, met name diabetes mellitus type 1 en auto-immuunthyreoïditis, selectieve-IgA-deficiëntie en verschillende syndromen, zoals de syndromen van Down, Turner en Williams. (9, 11)

Tabel 1. Coeliakie en comorbiditeit 

Diagnostiek:

De beschikbare aanvullende onderzoeken voor de diagnose van coeliakie zijn de volgende:
A. Bepaling van coeliakie specifieke antilichamen in serum
B. HLA genotypering (DQ2 en DQ8)
C. Histologisch onderzoek van dunnedarm biopten

a. Specifieke antilichamendiagnostiek

Tegenwoordig bestaan verschillende betrouwbare serologische tests voor het aantonen van specifieke antistoffen voor coeliakie. De testen zijn vooral aanwezig in de IgA-klasse en kunnen de volgende antistoffen opsporen: EMA, TG2A en DGPA. Bij IgA-competente patiënten worden conclusies gebaseerd op de resultaten van de IgA antilichamentests. Bij patiënten met een laag serum IgA (IgA < 0,2 g/L) worden conclusies gebaseerd op de resultaten van IgG specifieke antilichamentests. De sensitiviteit en specificiteit van IgA-TG2A (respectievelijk 98% en 97%) en EMA (respectievelijk 90% en 98%) zijn hoog bij (sub)totale vlokatrofie, maar liggen lager bij minder ernstige intestinale afwijkingen. IgA en IgG–DGPA hebben beide een vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit als IgA-TG2 en IgA-EMA.(4, 13) Laboratoria die deze tests uitvoeren dienen onder continue kwaliteitscontrole te staan. Elke test moet gevalideerd zijn tegen de referentiestandaard (EMA of histologie van de dunne darm), in een pediatrische populatie (van jong tot adolescent). Een test wordt als betrouwbaar beschouwd als er >95% overeenstemming is met de referentiestandaard. De resultaten van TG2A en DGPA tests dienen worden aangegeven als numerieke waarden, met als aanvullend informatie de immunoglobulineklasse, de fabrikant van de kit en de normale waarde voor de specifieke test. Het alleen noemen van positieve of negatieve testuitslag is niet voldoende. Resultaten van EMA dienen de onderzochte immunoglobuline klasse, de drempelwaarde van verdunning, interpretatie (positief of negatief), hoogste verdunning die nog positief is, en specificatie van het substraatweefsel (bijvoorbeeld apenslokdarm of navelstreng) aan te geven.

Voor de interpretatie van de resultaten dient rekening te worden gehouden met het totale IgA level in het serum, de leeftijd van de patiënt, de glutenconsumptie en het eventueel gebruik van immunosuppressiva. Bij een korte glutenexpositie of het vermijden van gluteninname gedurende een langere periode (weken tot jaren) is een negatieve testuitslag niet betrouwbaar. 

b. HLA tests

Bij de afwezigheid van HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8 kan coeliakie zich niet ontwikkelen. Vanwege de hoge negatief voorspellende waarde, is HLA-typering uiterst geschikt om de ziekte uit te sluiten. De aanwezigheid van HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8 heeft echter geen diagnostische betekenis aangezien ongeveer 40% van de algemene westerse populatie drager is van één of beide genen. De test wordt daarom niet gebruikt om de ziekte aan te tonen.(4) HLA typering wordt aanbevolen bij patiënten met een onzekere coeliakiediagnose, bijvoorbeeld bij kinderen met negatieve coeliakie specifieke antilichamen in serum of met milde histologische afwijkingen in de dunne darm. Bij kinderen met een sterke klinische verdenking op coeliakie en positieve specifieke serum antilichamen bij wie wordt overwogen geen diagnostische dunne darmbiopten te nemen, wordt HLA-DQ2 en HLA-DQ8 typering aanbevolen om de diagnose coeliakie te ondersteunen. Prospectief onderzoek, zoals het Europees project PROCEDE (http://procede2011.jimdo.com/the-project/), moet de effectiviteit en efficiëntie van deze diagnostiek verder analyseren. HLA typering kan bij asymptomatische personen met een verhoogd risico op coeliakie worden uitgevoerd om te selecteren wie in aanmerking komt voor specifiek coeliakie antilichamenonderzoek.

c. Histologisch onderzoek

De histologische kenmerken van de dunne darm bij coeliakie kunnen in variabele ernst voorkomen, kunnen fragmentarisch (‘patchy’) zijn, en komen bij een deel van de patiënten met coeliakie alleen in de duodenale bulbus voor. De veranderingen zijn niet specifiek voor coeliakie en kunnen ook bij andere ziekten voorkomen. De biopten worden bij voorkeur genomen tijdens gastro-duodenale endoscopie, waarbij men ten minste 1 biopt uit de bulbus neemt, en 4 biopten uit het tweede of derde deel van het duodenum. Conform de richtlijn ‘Coeliakie en Dermatitis Herpetiformis’, wordt aanbevolen bij alle gastro-duodenale endoscopieën eveneens duodenumbiopten af te nemen voor histologisch onderzoek naar coeliakie.(14) Het pathologieverslag dient zowel een beschrijving van de oriëntatie te bevatten als de aan- of afwezigheid van normale villi met de graad van atrofie en van de hypertrofie van de crypten, en beschrijving van het intraepitheliale lymfocytair infiltraat en gradering van ernst volgens Marsh-Oberhuber, zie tabel 2.(15, 16)

Tabel 2. Histologische afwijkingen bij coeliakie volgens de classificatie van Marsh-Oberhuber

d.Diagnostisch traject

De belangrijkste stap bij de diagnose van coeliakie is het overwegen van de ziekte bij kinderen met een minder duidelijk klinisch beeld (tabel 4).(17) De klassieke presentatie bij kinderen is de combinatie van chronische diarree, opgezette buik, slechte lengtegroei en gewichtstoename, en humeurigheid, die in de maanden na de glutenintroductie manifest wordt. Echter, coeliakie kan aanwezig zijn bij patiënten met uiteenlopende klachten, die ook extra-intestinaal kunnen zijn gelegen (tabel 3). De meeste kinderen met coeliakie hebben geen klassieke klachten en worden niet of pas later gediagnosticeerd. De hoofdklacht varieert van recidiverende buikpijn en obstipatie tot therapieresistente ijzergebreksanemie of achterblijvende lengtegroei. Coeliakie kan ook asymptomatisch zijn. De meerderheid van de kinderen met coeliakie heeft een normale groeicurve. Patiënten presenteren zich soms met één van de complicaties van coeliakie als eerste symptoom (tabel 4). De meest gevreesde, maar gelukkig zeldzame, complicatie van onbehandelde coeliakie bij volwassenen is de ontwikkeling van maligniteiten, met name van dunne darmlymfomen. Een andere complicatie is osteoporose, die normaliseert bij kinderen na behandeling met een glutenvrij dieet.(17)

Tabel 3. Enkele manifestaties van coeliakie

Tabel 4. Meeste voorkomende (chronische) symptomen/bij kinderen/adolescenten

De laatste jaren is er een verbetering in de herkenning van coeliakie door Nederlandse kinderartsen, met een toename van de incidentie van diagnoses van 0,81 per 1000 levendgeborenen in 1993-2000 tot 1,2 per 1000 levend geborenen in 2010-2012. Echter, nog steeds worden de meeste gevallen van coeliakie niet herkend. Voor elk kind met gediagnosticeerde coeliakie zijn er in Nederland naar schatting 7 met niet-gediagnosticeerde ziekte.(2, 18)
 

De ESPGHAN richtlijnen voor coeliakie stellen 2 algoritmen voor de diagnose:

1. Bij kinderen met symptomen passend bij coeliakie
2. Bij asymptomatische kinderen met een verhoogd risico op coeliakie
    

1. Kinderen met  symptomen passend bij coeliakie (figuur 1)

Eerst worden coeliakie specifieke antilichamen in serum getest terwijl de patiënt normale, glutenbevattende voeding gebruikt. Meestal betreft dit een IgA-TG2A test. Indien het totale serum-IgA niet bekend is, dient dit ook te worden bepaald. Bij patiënten met IgA-deficiëntie, wordt ten minste 1 additionele test aanbevolen die IgG-klasse coeliakie specifieke antilichamen bepaalt (IgG-TG2A, IgG-DGPA of IgG-EMA). Indien de initiële test een snelle coeliakie antilichamentest (point-of-care test) betreft, dient het resultaat bevestigd te worden door een kwantitatief laboratoriumonderzoek. IgA-TG2A zijn ook zeer specifiek en sensitief bij kinderen jonger dan 2 jaar.(8)  

Tests voor het aantonen van IgG of IgA antilichamen tegen naïeve gliadine peptiden (conventioneel gliadine antilichamen onderzoek) worden niet aanbevolen voor de diagnostiek van coeliakie. Tests voor het aantonen van antilichamen van elk type (IgG, IgA, secretoir IgA) in faeces worden afgeraden.

Een negatieve IgA klasse coeliakie specifieke antilichamen test bij een IgA-competente patiënt maakt coeliakie onwaarschijnlijk. Verder onderzoek naar coeliakie wordt niet aanbevolen, tenzij er bijzondere omstandigheden zijn (bijv. beperkte glutenconsumptie, ernstige symptomen, familiaire predispositie of andere predisponerende aandoening, immunosuppressieve medicatie).

Bij TG2A-, EMA- en DGPA -seronegatieve patiënten met ernstige symptomen en een sterke klinische verdenking op coeliakie, wordt HLA-DQ typering en het nemen van dunne darmbiopten aanbevolen. Bij aangetoonde histologische laesies passend bij coeliakie, maar HLA-DQ2/HLA-DQ8 negatief onderzoek, is coeliakie niet waarschijnlijk en dient enteropathie door een andere oorzaak te worden overwogen. Bij deze patiënten kan de diagnose coeliakie alleen gesteld worden na herhaaldelijke biopsieën na glutenbelasting.

Een glutenbelasting is alleen noodzakelijk bij twijfel (bij arts of patiënt) aan de diagnose. Het betreft een eliminatie-re-ïntroductie procedure met herstel- en ‘challenge’-biopten. Glutenbelasting wordt afgeraden bij patiënten met een auto-immuunziekte of syndroom van Down omdat auto-immuunziekten hierdoor kunnen opvlammen.(17)

Indien duodenumbiopten – genomen bij routine diagnostisch onderzoek voor gastro-intestinale symptomen – een histologisch patroon passend bij coeliakie laten zien (Marsh 2-3 laesies), dient coeliakiespecifieke antilichamenbepaling en HLA-typering te worden uitgevoerd. Bij afwezigheid van coeliakie specifieke antilichamen en/of HLA-DQ2 of HLA-DQ8 heterodimeren, dienen andere oorzaken voor de enteropathie (bijv. voedselallergie, autoimmune enteropathie) te worden overwogen. De diagnose coeliakie wordt gesteund door histologische afwijkingen van Marsh-Oberhuber type 3, of bij type 2 in aanwezigheid van specifieke coeliakieantilichamen. Marsh-Oberhuber type 1 steunt de diagnose niet. De ernst van symptomen is niet afhankelijk van de ernst van de histologische afwijkingen; kinderen met histologische Marsh-Oberhuber type 3c kunnen zich bijvoorbeeld asymptomatisch presenteren.(2, 4)

Kinderen met een positieve test voor coeliakie specifieke antilichamen dienen te worden onderzocht door een kinderarts-MDL of door een kinderarts met specifieke kennis en ervaring op het gebied van coeliakie, om de diagnose coeliakie aan te tonen of uit te sluiten. Een glutenvrij dieet wordt pas geïntroduceerd na afsluiting van het diagnostische proces en er een definitieve diagnose gesteld is. Zorgverleners dienen patiënten voor te lichten dat het starten van een glutenvrij dieet als de diagnose coeliakie niet bevestigd of uitgesloten is, ongewenst is.

In het algemeen dient de klinische relevantie van een positieve TG2A, EMA of DGPA test bevestigd te worden door histologisch onderzoek, tenzij er omstandigheden zijn die het mogelijk maken het nemen van biopten achterwege te laten (zie onderstaand).

Bij welke kinderen en adolescenten kan coeliakie worden gediagnosticeerd zonder het nemen van dunnedarmbiopten?

Bij kinderen en adolescenten met duidelijke klachten passend bij coeliakie en TG2A-titers >10 maal de upper-limit-of-normal, is de kans op vlokatrofie (Marsh-Oberhuber 3) hoog. Het gaat hier om kinderen en adolescenten met een malabsorptie syndroom of met duidelijk gastro-intestinale klachten, zoals chronische of intermitterende diarree gepaard gaande met onvoldoende groei of gewichtsverlies. In deze situatie kan de kinderarts of kinderarts-MDL, in overleg met de ouders en het kind (afhankelijk van de leeftijd) overwegen af te zien van het nemen van biopten en nader laboratoriumonderzoek (EMA, HLA) te doen om de diagnose coeliakie te stellen. Een positieve TG2A test dient geverifieerd te worden met TG2A en EMA tests uit een bloedsample separaat van het initiële onderzoek om fout-positieve  uitslagen te vermijden. Als de tweede TG2A test en de EMA-test positief zijn in de tweede sample, en HLA uitslagen passen bij coeliakie, dan kan het kind starten met een glutenvrij dieet.  

2.Asymptomatische kinderen met een verhoogd risico op coeliakie (zie tabel 1) (figuur 2)

HLA-typering wordt aanbevolen als initieel onderzoek. Afwezigheid van HLA-DQ2 en DQ8 maken coeliakie hoogst onwaarschijnlijk en verder serologisch onderzoek is niet nodig. Indien de patiënt HLA-DQ2- en/of DQ8-positief is, dan wordt bepaling van IgA-TG2A en totaal IgA in serum aanbevolen. Bij een negatieve testuitslag, wordt herhaling van het onderzoek naar coeliakie specifieke antilichamen aanbevolen. Omdat het serumniveau van deze antilichamen kan fluctueren, wordt het aangeraden de test te herhalen bij een negatieve uitslag. Dunne darmbiopten zullen bij deze groep patiënten altijd deel uitmaken van de diagnostiek.

Om onnodige biopten te voorkomen bij personen met lage coeliakie specifieke antilichamen (bijv. <3 maal de upper-limit-of-normal), wordt een meer specifieke EMA-test aanbevolen. Als deze test positief is, dient het kind verwezen te worden voor dunnedarm biopten. Als de EMA-test negatief is, wordt herhaling van serologisch onderzoek tijdens normale glutenconsumptie aanbevolen in intervallen van 3 tot 6 maanden.

Voorlichting:

Voorlichting en begeleiding naar nieuwe eetgewoonten 

Zodra de diagnose is gesteld, moet de patiënt worden verwezen naar een kinderdiëtist met kennis van het glutenvrij dieet, die zo nodig contact kan opnemen met het Diëtisten Info Netwerk Coeliakie (www.dinc.nu), de Nederlandse Coeliakie Vereniging (www.glutenvrij.nl) of het Voedingscentrum (www.voedingscentrum.nl).

De gastro-intestinale verschijnselen van coeliakie verdwijnen binnen weken tot maanden na het starten van het dieet. Inhaalgroei treedt op bij 80% van de patiënten binnen 2 jaar na starten van behandeling. De specifieke coeliakie-antilichamen normaliseren bij de grote meerderheid van de kinderen 12-18 maanden na het starten van het dieet.(19) Door bepaling van de TG2A kan men inzicht krijgen in het darmherstel en de therapietrouw. Aandachtspunten bij het glutenvrij dieet zijn o.a. de volwaardigheid van de voeding met extra aandacht voor voedingsvezels, jodium, vitamine B1, foliumzuur, vitamine B12, ijzer, calcium en vitamine D. Patiënten worden aangemoedigd om lid te worden van de Nederlandse Coeliakie Vereniging (NCV) (www.glutenvrij.nl). De NCV biedt continue ondersteuning en kan financiële voordelen bewerkstelligen.(17)

Stroomdiagram:

Figuur 1. Stroomdiagram kind/adolescent met symptomen die wijzen op coeliakie

Figuur 2. Stroomdiagram asymptomatische kinderen met een verhoogd risico op coeliakie