Kennislacunes

Inleiding

Tijdens de update van de richtlijn antitrombotisch beleid is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de hiervoor opgestelde zoekvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based methodiek (EBRO) is duidelijk geworden dat er nog kennislacunes bestaan. De werkgroep is van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk. Om deze reden heeft de werkgroep per module aangegeven op welke vlakken nader onderzoek gewenst is.

 

Kennislacunes

Per module

Module Tromboseprofylaxe bij arthroscopische ingreep van de knie

Voor patiënten met een verhoogd risico op VTE, zoals patiënten met een voorgeschiedenis van trombose of patiënten die een uitgebreidere ligament reconstructie ondergaan, is het op dit moment niet duidelijk of en in welke dosering en voor welke duur tromboseprofylaxe effectief is.

 

Module Preventie van veneuze trombose bij gipsimmobilisatie van been

De beste strategie om hoog-risicopatiënten te behandelen is op dit moment nog onbekend. Tevens is er een gebrek aan prospectief gevalideerde predictiemodellen om hoog-risicopatiënten te identificeren.

 

Module Behandeling VTE met LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen

De huidige aanbevelingen zijn slechts gebaseerd op observationele, vaak retrospectieve studies met korte follow-up duur, waarbij de studiepopulatie niet alleen patiënten met indicatie VTE betreft, maar ook veelal patiënten met de indicatie acuut coronair syndroom. Daarbij zijn in deze studies vaak ofwel anti-Xa activiteit enerzijds of de klinische uitkomsten anderzijds geëvalueerd.

 

De geschatte nierfunctie is in de meeste studies bepaald aan de hand van de Cockcroft-Gault formule. Het is bekend dat een herindeling van patiënten aan de hand van de thans gebruikte CDK-epi formule leidt tot een kleiner aantal patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Het is onbekend in hoeverre dit de bovenstaande overwegingen en aanbevelingen beïnvloedt.

 

Module Behandeling met LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornis en risico op VTE

De huidige aanbevelingen zijn slechts gebaseerd op observationele, vaak retrospectieve studies met korte follow-up duur, met grotendeels anti-Xa activiteit als uitkomstmaat in plaats van klinische uitkomsten als trombo-embolieën of bloedingen.

 

De geschatte nierfunctie is in de meeste studies bepaald aan de hand van de Cockroft-Gault formule. Het is bekend dat een herindeling van patiënten aan de hand van de thans gebruikte CKD-EPI formule leidt tot een kleiner aantal patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Het is onwaarschijnlijk dat dit de bovenstaande overwegingen en aanbevelingen beïnvloedt.

 

Module Bloeding/ingreep bij DOAC’s

Goed opgezet, direct vergelijkend onderzoek tussen verschillende de verschillende antagonisten en verschillende doses van de antagonisten onderling ontbreekt. Dit onderstreept het belang van gerandomiseerde studies op dit gebied, die voldoende kracht hebben om een verschil in klinisch relevante eindpunten als sterfte of trombotische complicaties aan te kunnen tonen of uit te kunnen sluiten. Daarnaast ontbreekt een alles omvattende definitie van een “levensbedreigende” of “ongecontroleerde” bloeding

 

Module Bloeding/ingreep onder TAR-gebruik

Er is noodzaak tot het uitvoeren van een trial over het effect van een trombocytentransfusie bij patiënten met een traumatische intracerebrale bloeding onder TAR gebruik.

 

Er is noodzaak tot het uitvoeren van een trial over het effect van een trombocytentransfusie bij patiënten met een gastro-intestinale bloeding onder TAR gebruik.

 

Module Antifosfolipiden syndroom

Er is een kennislacune in hoeverre het gunstig effect van VKA ten opzichte van DOAC geldt voor alle patiënten met APS en een trombose of alleen voor bepaalde APS patiënten, drievoudig positieve patiënten versus niet-drievoudig positieve patiënten of APS patiënten met een veneuze trombose of arteriële trombose. Er is geen literatuur over de behandeling met obstetrisch APS-syndroom en antistolling tijdens de zwangerschap of daarna.

 

Overkoepelende thema’s

Bruikbaarheid anti-Xa activiteit

De associatie tussen hoge anti-Xa activiteit (mogelijke overdosering) en bloedingen enerzijds en lage anti-Xa activiteit (mogelijke onderdosering) en trombotische events anderzijds, blijft onduidelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Hoewel clinici over het algemeen anti-Xa activiteit gebruiken om overdosering te voorkomen, is niet aangetoond dat onderdosering (op basis van lage anti-Xa activiteit) minder vaak voor komt of minder schadelijk zou zijn. Er zijn enige aanwijzingen dat lage anti-Xa activiteit of onderdosering geassocieerd zijn met slechtere klinische uitkomsten (Nagge, 2002; Kruse, 2004; Montalescot, 2004).

 

Voorts zouden de anti-Xa streefwaarden kunnen verschillen tussen de verschillende typen LMWH. Anti-Xa activiteit is mogelijk niet een volledige afspiegeling van de klinisch relevante antitrombotische eigenschappen van LMWH, aangezien deze ook andere effecten hebben die de kritische uitkomstmaten kunnen beïnvloeden (Garcia, 2012; Hammerstingl, 2009).

 

Ook is niet duidelijk in hoeverre een aanpassing van de dosis aan de hand van anti-Xa activiteit, zoals ook thans in deze richtlijn aanbevolen, leidt tot betere klinische uitkomsten. Hier zijn nagenoeg geen studies naar gedaan (Russcher, 2013; van Ojik, 2016, Alhenc-Gelas, 1994).

 

Tot slot zijn er geen studies naar de bruikbaarheid van anti-Xa dalactiviteit gedaan, hoewel in de literatuur wel wordt gesuggereerd dat deze een betere maat voor preventie van accumulatie en daarmee bloedingen zouden kunnen zijn (Olie, 2017). In de praktijk is dalactiviteit lastig te meten door achtergrondruis en daardoor grote afwijkingen bij een anti-Xa activiteiten < 0,15 IE/mL.

 

Dosering aan de hand van anti-Xa metingen

Er zijn geen studies die hebben onderzocht of aanpassing van de profylactische dosering LMWH aan de hand van gemeten anti-Xa activiteit leidt tot betere klinische uitkomsten. Echter, gezien het feit dat er bij de huidige profylactische doseringen LMWH weinig bloedingscomplicaties lijken op te treden bij patiënten met nierinsufficiëntie, lijkt er geen meerwaarde te zijn van een doseringswijze aan de hand van anti-Xa metingen.

 

DOAC’s

Er ontbreekt bewijs om advies te kunnen geven ten aanzien van het voorschrijven van DOAC’s bij een eGFR< 30ml/min/1.73m2.

 

Keuze LMWH

Voor nadroparine, het in Nederland meest gebruikte preparaat, zijn er zeer beperkte gegevens beschikbaar. Dit geldt met name voor patiënten met een eGFR< 30ml/min/1.73m2. Dit preparaat met een relatief laag molecuulgewicht en daarmee relatief hoge renale klaring, zou in theorie niet de eerste keuze zijn bij patiënten met nierinsufficiëntie. Data ten aanzien van anti-Xa activiteit of klinische uitkomsten ontbreken, ook al wordt nadroparine in Nederland op grote schaal als tromboseprofylaxe gebruikt. Op basis van de beschikbare data en de farmacokinetische eigenschappen zou tinzaparine de meest veilige keuze bij patiënten met nierfunctiestoornissen zijn, echter ook deze studies hebben de eerdergenoemde beperkingen. Bovendien zijn er geen studies van hoge kwaliteit met directe vergelijkingen tussen de verschillende LMWHs.