Algemene inleiding

Biologicals zijn monoklonale antilichamen opgewekt tegen immuunmediatoren, -receptoren of -cellen en/of oplosbare immuunreceptoreiwitten, die door middel van biotechnologische technieken worden geproduceerd. Ze kunnen de werking van lichaamseigen stoffen nabootsen of beïnvloeden. Deze biologicals worden onder meer ingezet bij patiënten met chronische ontstekingsziekten (IMID = Immune Mediated Inflammatory Disorders). Deze richtlijn is bedoeld om het zorgvuldig gebruik binnen dit domein te bevorderen.

 

Doelstelling

Een richtlijn bevat aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen expliciteren optimaal professioneel handelen in de gezondheidszorg en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek, aansluitende meningsvorming en overige overwegingen. Deze richtlijn geeft een leidraad voor de dagelijkse praktijk van het gebruik van Biologicals. De richtlijn heeft een algemeen karakter, kan gebruikt worden om beroepsspecifieke richtlijnen te formuleren en biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale (instituuts- of regiogebonden) protocollen en/of zorgafspraken.

 

Richtlijngebruikers

De richtlijn is primair geschreven voor medisch specialisten die patiënten met chronische ontstekingsziekten (IMID = Immune Mediated Inflammatory Disorders) behandelen met biologicals, alsmede voor deze patiënten zelf en hun overige behandelaars.

 

Uitgangsvragen

Biologicals zijn veelal potente geneesmiddelen waarvan de effecten en de bijwerkingen een belangrijke invloed hebben op de gebruiker. Over nagenoeg alle biologicals die toegepast kunnen worden voor chronische ontstekingsziekten is veel informatie beschikbaar in de vorm van peer reviewed publicaties, registratieteksten en disciplinespecifieke richtlijnen.

De werkgroep is bij het opstellen van de uitgangsvragen uitgegaan van het bevorderen van een verantwoord en veilig gebruik van biologicals bij IMID-patiënten; kernpunten zijn veiligheid, good clinical daily practice en waar mogelijk evidence based medicine.

De richtlijn zal zich richten op de, volgens label van de biologicals, erkende IMID-ziektebeelden: Reumatoïde Artritis (RA), spondylitis ankylopoietica (SA), psoriasis vulgaris, artritis psoriatica, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, juveniele idiopathische artritis, uveitis en sarcoidose. De werkgroep realiseert zich dat biologicals ook voor andere indicaties worden ingezet, zoals bij overige systemische autoimmuunziekten, en gaat ervan uit dat in essentie hiervoor de regels van verantwoord en veilig gebruik niet anders zullen zijn.

 

 

Geregistreerde label biologicals

Tumor Necrosis Factor-α (TNFα) is een potent pro-inflammatoir cytokine. TNFα blijkt proefondervindelijk een centrale rol te spelen bij vele auto-immuunziekten. Bij blokkade van TNFα is sprake van verschillen tussen TNFα-blokkers, door aangrijpen op verschillende epitopen en afhankelijk van de aard van de binding en het TNFα-biological complex.,.

Infliximab (Remicade®): Infliximab is een chimerisch IgG1 monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNFα.

Adalimumab (Humira®): Adalimumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen TNFα. Adalimumab bindt specifiek aan TNFα en neutraliseert de biologische functie door de interactie met p55 en p75 celoppervlak TNFα-receptoren te blokkeren.  

Etanercept (Enbrel®): Etanercept is een humaan TNFα-receptor p75 Fc fusie-eiwit. Etanercept bindt zich specifiek en met grote affiniteit aan TNFα, waardoor de biologische activiteit van TNFα wordt geremd.

Op korte termijn worden ook andere TNFα-blokkers (zoals golimumab en certolizumab) op de Nederlandse markt verwacht. De documentatie hierover is nog beperkt en wordt niet betrokken in deze richtlijn.

 

B-Cellen zijn cruciaal voor de humorale immuniteit. Hoewel de pathogenetische rol van de autoantigenen en de B-cel in reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekte verre van opgehelderd is, laat proefondervindelijk bewijs zien dat B-cel depletie de ziekteactiviteit bij verschillende systeemziekten remt. 

Anti-CD20 rituximab (Mabthera®): Rituximab is een chimeer humaan-muis monoklonaal antilichaam, bestaande uit een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regio's (Fc-domein) en muizen lichte-keten en zware-keten variabele regio's (Fab-domein). Het Fab-domein bindt zich specifiek aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en activeert via het Fc-domein immunologische effectorfuncties resulterend in celdood van B-cellen in het perifeer bloed en de lymfoïde weefsels.

 

Interleukine-1 (IL-1) is een van de centrale inflammatoire cytokinen. Op basis van het werkingsmechanisme is remming van IL-1 als een van de eerste targets voor behandeling van auto-immuunziekten onderzocht.

Anti-IL1-ra anakinra (Kineret®):

Anakinra is een humane interleukine-1-receptorantagonist. Anakinra neutraliseert de biologische activiteit van interleukine-1α (IL-1α en IL-1β) door competitieve remming van hun binding aan de interleukine-1-receptor (IL-1RI).

 

IL-6 is een inflammatoir cytokine met een vrijwel rechtstreeks effect op de acute fase reactie (CRP-productie).

Anti-IL6-ra tocilizumab (Roactemra®):

Tocilizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de interleukine-6-receptor. Tocilizumab bindt specifiek aan oplosbare en membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en mIL-6R).

 

Bij presentatie van antigenen aan het immuunsysteem is de interactie tussen antigeenpresenterende cel en T-cel cruciaal. Bij deze complexe interactie is een co-stimulatoire interactie tussen beide cellen noodzakelijk. Interventie met dit systeem kan zowel inflammatie stimuleren als remmen, afhankelijk van diverse factoren.

 

Abatacept

Abatacept (Orencia®): is een humaan fusie-eiwit. Abatacept remt co-stimulatie door selectieve binding aan CD80- en CD86-receptoren. Door de interactie van abatacept met CTLA4 wordt de activatie van humane T-lymfocyten verminderd en wordt de productie van antigeenspecifiek TNF-α, interferon-γ en interleukine-2 door T-lymfocyten geremd met als waarschijnlijk resultaat onderdrukking van de auto-immuunreactie.

 

Ustekinumab

Ustekinumab (Stelara®): is een humaan IgG1κ-monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan de p40-eiwit-subeenheid van de humane cytokines IL-12 en IL-23. Ustekinumab remt de activiteit van humaan IL-12 en IL-23 door deze cytokines af te houden van binding aan hun IL-12Rβ1-receptor, daarmee interveniërend in de activatie van Th1 en Th17–cellen.

 

Indicaties

Naast de officiële indicaties zijn er in Nederland voor de diverse biologicals ook off-label indicaties waarvoor vergoeding kan worden verkregen, zogenaamde rationele indicaties. Voor deze indicaties geldt uiteraard dat de voorschrijver zich bewust is van het off-label gebruik. Hij dient door kennis en ervaring te kunnen aantonen competent te zijn voor de specifieke situatie en door zijn communicatie met de patiënt en statusvoering te laten blijken bewust te zijn van de bijzondere/specifieke situatie. In de tabel is getracht op een overzichtelijke wijze geregistreerde indicatie en rationele indicaties alsmede de vergoedingsituatie weer te geven per 1 januari 2010.

 

	Infliximab	Adalimumab	Etanercept	tociluzimab	Anakinra	rituximab	abatacept	ustekinumab
Geregistreerde Indicaties
Ziekte van Crohn Volwassen Kinderen 6-17	X X	X
Colitis ulcerosa	X
Reumatoïde artritis	X*	X^	X^	X*	X*	X*¿	X*¿
JIA Polyarticulair		X	X
Bechterew	X	X	X
Artritis psoriatica	X	X
Plaque psoriasis Volwassen kinderen	X	X	X X					X
Rationele Indicaties (definitie zie tekst hierboven)
Muckle-Wells syndroom					X
CINCA-syndroom					X
Adult Onset Still´s Disease					X
Uveitis	X	X	X
M Crohn			X
Takayasu			X
M Wegener			X			X
Hidradenitis suppurativa	X		X
Sarcoïdose	X	X
Conventionele therapie refractaire extra-intestinale verschijnselen van IBD	X
Pyoderma gangrenosum	X	X
Ernstige therapieresistente polymyositis			X
Vergoeding Intramuraal	Ja#					Ja#	Ja#
Vergoeding Extramuraal	Ja$	Ja$	Ja$		Ja$
*:  in combinatie met MTX ^: voor optimaal effect in combinatie met MTX ¿: na falen TNF-Blokker #: via regeling dure geneesmiddelen $: indien voldaan wordt aan richtlijn en conform vergoedingsregels

 

 

Nota bene

De richtlijn gaat niet in op thema’s zoals de specifieke indicatie voor een specifiek biological, of –waar dat relevant is – de gewenste volgorde waarin biologicals gebruikt kunnen worden. De werkgroep heeft geconstateerd dat deze zaken ziektespecifiek zijn en voortdurend aan verandering onderhevig. De werkgroep verwijst hiervoor naar – steeds bij te stellen – (inter)nationale richtlijnen van de betrokken beroepsgroepen (reumatologen, dermatologen, maag-, darm- en leverartsen, internisten, longartsen, oogartsen etc.).

Slechts beperkt en veelal indirect zullen doseringen, effectiviteit en kosten ter sprake komen. De keuze van het juiste middel voor de patiënt is ook uit oogpunt van doelmatigheid aangewezen. Om voor de hand liggende redenen is het voor de voorschrijver raadzaam te anticiperen op de vergoeding van de behandeling.