Algemene inleiding

Aanleiding tot het maken van de richtlijn

Myotone dystrofie type 1 (DM1) of de ziekte van Steinert, vroeger ook wel genoemd dystrophia myotonica of dystrofische myotonie, is de meest voorkomende erfelijke spierziekte op volwassen leeftijd. DM1 is een autosomaal dominant overervende aandoening, waarbij naast de spieren (myotonie en spierdystrofie) ook vele andere organen betrokken kunnen raken, zoals het hart, de tractus digestivus, de zintuigen en het centrale zenuwstelsel.

Tengevolge van de diversiteit van de symptomatologie zijn vaak vele (orgaan-) specialisten betrokken. Dit maakt de begeleiding van deze patiëntengroep complex. Bovendien kan de betrokkenheid van de hersenen bij patiënten leiden tot traagheid en initiatiefarmoede, waardoor een actieve houding bij de behandeling en begeleiding bij DM1 van de arts moet komen. Mede daardoor worden in Nederland waarschijnlijk nog veel patiënten onderbehandeld. Een geprotocolleerde en multidisciplinaire aanpak is nodig.

 

Afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn richt zich op volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met DM1. De richtlijn betreft patiënten met alle types DM1 (congenitale type, kindertype, volwassenen type en milde type), dus ook patiënten waarbij de ziekte op kinderleeftijd al gediagnosticeerd is. De richtlijn is vooral van toepassing op patiënten die al ziekteverschijnselen hebben en personen waarbij op basis van hun DNA-uitslag verwacht mag worden dat zij op volwassen leeftijd duidelijke symptomen zullen krijgen. Personen met een protomutatie, waarbij niet of nauwelijks symptomen te verwachten zijn, vallen hier dus (grotendeels) buiten.

 

De diversiteit van de symptomatologie dwingt tot beperking van de onderwerpen die in deze richtlijn worden behandeld. De werkgroep heeft ervoor gekozen de meest voorkomende problemen op te nemen.

Daarnaast is ervoor gekozen de problematiek rondom kinderwens, zwangerschap en bevalling niet mee te nemen in de richtlijn. Erfelijkheidsvoorlichting, genetisch onderzoek en familieonderzoek bij DM1 komen slechts zijdelings aan bod. Deze onderwerpen kunnen worden opgenomen in een aparte richtlijn.

 

Het ziektebeeld DM1: typen en symptomatologie

Er worden verschillende typen DM1 onderscheiden op basis van de beginleeftijd en kernsymptomen (zie tabel 1.1).

 

Tabel 1.1 Overzicht van de kernsymptomen van de verschillende typen DM1 (de Die-Smulders et al, 2005)

Type	Beginleeftijd	Vroege symptomen	Late symptomen	Aantal CTG herhalingen
Mild	> 50 jaar	cataract	myotonie milde spierzwakte	50-100
Volwassen	12-50 jaar	myotonie spierzwakte	ernstige zwakte cataract apathie orgaancomplicaties	100-1000
Kinder-	1-2 jaar	leerproblemen onduidelijke spraak	als bij volwassen type	500-2000
Congenitaal (aangeboren)		hypotonie ademhalings- en slikproblemen contracturen	als bij volwassen type	1000->5000

 

Bij DM1 zijn vaak meerdere orgaansystemen aangedaan (tabel 1.2)

 

Tabel 1.2 Orgaansystemen die bij DM1 zijn aangedaan en voornaamste symptomatologie

Orgaansystemen	Symptomen
Hart en vaatstelsel	geleidingsstoornissen ritmestoornissen cardiomyopathie
Longen	aspiratie (verslikken) onvoldoende ophoesten longontsteking ademhalingszwakte slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen
Maag en darm problemen	zuurbranden postprandiale klachten buikpijn obstipatie diarree fecale incontinentie galstenen verhoogd gamma-GT
Huid	vroege kaalheid pilomatrixoma (goedaardige tumoren)
Kaak gebit en keel	nauw hoog gehemelte afwijking van gebitsocclusie spraak en slikstoornissen
Zintuigen	cataract
Centraal zenuwstelsel	apathie initiatiefarmoede slaapzucht onvoldoende aandrijving van de ademhaling verstandelijke beperking
Urogenitaal	testisatrofie complicaties bij zwangerschap en bevalling

 

De morbiditeit bij patiënten met DM1 is vaak complex, kan sterk variëren van patiënt tot patiënt en is afhankelijk van de ziekteduur (Gagnon et al., 2010). Naast de lichamelijke problemen zijn er vaak psychische en psychosociale gevolgen. Bij de kindervorm kan zich dit uiten als leer- en gedragsproblemen. Bij volwassen patiënten kunnen er karakter- en gedragsveranderingen optreden (Winblad et al., 2005 en 2006; Gagnon et al., 2008).

 

Er is een duidelijk verkorte levensverwachting die varieert met het type DM1 (De Die-Smulders et al., 1998; Mathieu et al., 1999). Deze verkorte levensverwachting is vooral gerelateerd aan de cardiale en respiratoire problematiek en is mede gecorreleerd met de duur van de ziekte en de mate van spierzwakte en orgaanbetrokkenheid (Mathieu et al., 1999).

 

 

De rol van de coördinator in de zorg voor DM1 patiënten

Wegens de complexiteit van de symptomatologie stelt de werkgroep voor de zorg voor de DM1 patiënt (en diens familie) te laten coördineren door een vast persoon. Deze coördinator van de zorg heeft als verantwoordelijkheid te waken over het geheel van de zorg voor deze patiënten. Dit houdt in dat deze coördinator meerdere orgaansystemen tenminste globaal moet overzien en dient te beoordelen of er complicaties dan wel dreigende complicaties zijn. Het vroegtijdig onderkennen van complicaties geschiedt door het realiseren van een regelmatige follow-up, waarbij systematisch de mogelijk betrokken orgaansystemen worden beoordeeld door middel van een gestructureerde anamnese en onderzoek. Op indicatie worden andere specialisten ingeschakeld voor aanvullende specialistische diagnostiek en eventuele behandeling.

De coördinator van de zorg dient ook oog te hebben voor de complexe psychosociale situatie bij deze patiënten (Gagnon et al., 2007 en 2008). Door de aard van de aandoening met bijkomende cognitieve en gedragsproblemen kan ook sociale problematiek optreden, bijvoorbeeld in de relationele sfeer of in het arbeidsproces.

Omdat DM1 zo een specifieke aandoening met vele gezichten is, is het aangewezen dat de coördinator over specifieke deskundigheid en ervaring beschikt. Tevens dient deze een actieve houding ten aanzien van de follow-up en begeleiding van de DM1 patiënt aan te nemen.

 

 

Erfelijkheid, kinderwens en zwangerschap

DM1 is een autosomaal dominante erfelijke aandoening. Het risico dat een persoon met een verlengde repeat deze aan nakomelingen doorgeeft is 50%. Opvallend bij DM1 is het optreden van anticipatie, dat wil zeggen het vroeger optreden van de ziekte in opeenvolgende generaties wat gepaard gaat met een ernstiger ziektebeloop. Het geslacht van de ouder die de ziekte overdraagt speelt een rol in de klinische presentatie bij nakomelingen. Zo wordt het ernstigste congenitale type vrijwel uitsluitend door aangedane moeders overgedragen.

Deze bijzondere overerving en de variabiliteit in de klinische presentatie kunnen grotendeels verklaard worden vanuit het moleculaire mechanisme (De Die-Smulders et al., 2005).

Bij DM1 is het aantal herhalingen van een cytosine-thymine-guanine (CTG) -triplet in het gen voor myotone dystrofieproteïnekinase (DMPK) toegenomen. In de normale populatie varieert het aantal CTG-tripletten of -repeats van 5 tot 35. Een repeatlengte van 50 tot 100 valt in de range van de protomutaties. Deze geven geen of weinig ziekteverschijnselen, maar kunnen wel instabiel zijn bij de overdracht naar de volgende generatie. Bij meer dan 100 CTG repeats is er sprake van een volledige mutatie. Er is in grote lijnen een omgekeerde correlatie tussen het aantal CTG repeats en de beginleeftijd en ernst (zie tabel 1.1). De toename van het aantal CTG repeats in opeenvolgende generaties verklaart het verschijnsel anticipatie.

 

Het is van belang dat DM1 patiënten ingelicht worden over het risico dat hun kinderen de ziekte kunnen hebben. Voor voorlichting, begeleiding en predictief DNA-onderzoek kunnen zij verwezen worden naar één van de acht afdelingen klinische genetica die verbonden zijn aan de UMC’s.

Als er DM1 in een familie wordt vastgesteld, is het tevens belangrijk dat andere familieleden worden ingelicht dat zij mogelijk een verhoogd risico hebben op deze erfelijke aandoening. Dit is zowel voor hun eigen gezondheid van belang als in verband met eventuele kinderwens. De klinisch geneticus is bij uitstek de specialist die het familieonderzoek kan opstarten en coördineren en vervolgens de personen waarbij de erfelijke aanleg voor DM1 is vastgesteld inlicht over de diagnose. Hieruit vloeit voort dat verwijzing naar de klinisch geneticus na de diagnose is geïndiceerd.

 

Paren waarvan één van beiden een verlengde repeat heeft, hebben een risico van 50% op nakomelingen met de ziekte. Het is van belang dat zij vóór een zwangerschap informatie krijgen over dit risico en over de mogelijkheden om de ziekte bij nakomelingen te voorkomen. Hiervoor kunnen zij het beste verwezen worden naar een afdeling klinische genetica. Eventuele opties zijn prenatale diagnostiek of preimplantatie genetische diagnostiek (PGD). Bij prenatale diagnostiek kan in het foetale DNA, wat door middel van een vlokkentest in de elfde week van de zwangerschap verkregen is, vastgesteld worden of het kind een verlengde CTG-repeat heeft. Als blijkt dat het kind aangedaan is, kan de zwangerschap afgebroken worden. Bij PGD wordt één cel gebiopteerd en onderzocht van, door middel van IVF verkregen, embryo’s. Vervolgens kan worden vastgesteld of het embryo de ziekteaanleg heeft. Alleen embryo’s zonder verlengde CTG repeat worden vervolgens in de baarmoeder geplaatst. De kans op zwangerschap per PGD behandeling bedraagt ongeveer 20%. Het Maastricht UMC+ (MUMC+) is het enige centrum in Nederland met een vergunning voor PGD (www.pgdnederland.nl). Behalve in Maastricht kan informatie over PGD ook verkregen worden in het UMC Utrecht en het UMC Groningen. Ook de IVF behandeling die nodig is voor PGD kan in Utrecht of Groningen plaatsvinden. De genetische analyses in het kader van PGD gebeuren altijd in het Maastricht UMC.

 

Vrouwen met DM1 die zwanger zijn moeten in alle gevallen gecontroleerd worden in de tweede of derde lijn door een gynaecoloog die de aandoening kent. Deze vrouwen hebben een duidelijk verhoogd risico op complicaties. Als het kind de ernstige aangeboren vorm heeft, is er een verhoogd risico op polyhydramnion (teveel vruchtwater) en prematuriteit. Vaak zijn er verminderde kindsbewegingen. Placenta praevia, weeënzwakte, overmatig bloedverlies, liggingsafwijkingen en een sectio caesarea komen significant vaker voor dan in de normale populatie (Awater et al., 2012). Er moet met klem gewezen worden op de risico’s bij anesthesie als er een (spoed) sectio verricht moet worden. Overigens treden de meeste complicaties rond de partus op bij vrouwen die (nog) niet gediagnosticeerd zijn en bij wie de diagnose DM1 pas gesteld wordt na de geboorte van een congenitaal aangedaan kind.

Er moeten zowel voor moeder als kind IC-voorzieningen beschikbaar zijn in de kliniek waar de moeder bevalt. Een congenitaal aangedaan kind zal post partum meestal ernstige ademhalingsproblemen hebben, wat kan leiden tot asfyxie. Daarnaast hebben deze kinderen slikproblemen en zijn hypotoon.

De problemen rond zwangerschap en bevalling worden in deze richtlijn niet verder behandeld. Voor meer informatie wordt verwezen naar de literatuur.

 

Referenties

Awater, C., Zerres, K., & Rudnik-Schöneborn, S. (2012). Pregnancy course and outcome in women with hereditary neuromuscular disorders: comparison of obstetric risks in 178 patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. [Epub ahead of print].

Die-Smulders, C.E. de, Faber, C.G., & Smeets, H.J. (2005). From gene to disease; altered RNA processing as a cause of myotonic dystrophy type 1. Ned Tijdschr Geneeskd, 149 (37), 2043-6.

Die-Smulders, C.E. de, Höweler, C.J., Thijs, C., Mirandolle, J.F., Anten, H.B., Smeets, H.J., … Geraedts, J.P. (1998). Age and causes of death in adult-onset myotonic dystrophy. Brain, 121, 1557-63.

Gagnon, C., Chouinard, M.C., Laberge, L., Veillette, S., Bégin, P., Breton, R., … DMI Expert Panel. (2010). Health supervision and anticipatory guidance in adult myotonic dystrophy type 1. Neuromuscul Disord, 20 (12), 847-51.

Gagnon, C., Mathieu, J., Jean, S., Laberge, L., Perron, M., Veillette, S., … Noreau, L. (2008). Predictors of disrupted social participation in myotonic dystrophy type 1. Arch Phys Med Rehabil, 89 (7), 1246-55.

Gagnon, C., Noreau, L., Moxley, R.T., Laberge, L., Jean, S., Richer, L., … Mathieu, J. (2007). Towards an integrative approach to the management of myotonic dystrophy type 1. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 78 (8), 800-6.

Mathieu, J., Allard, P., Potvin, L., Prévost, C., & Bégin, P. (1999). A 10-year study of mortality in a cohort of patients with myotonic dystrophy. Neurology, 52 (8), 1658-62.

Winblad, S., Lindberg, C., & Hansen, S. (2005). Temperament and character in patients with classical myotonic dystrophy type 1 (DM-1).Neuromuscul Disord, 15 (4), 287-92.

Winblad, S., Lindberg, C., & Hansen, S. (2006). Cognitive deficits and CTG repeat expansion size in classical myotonic dystrophy type 1 (DM1). Behav Brain Funct, 15 (2), 16.