MASLD/MASH

Initiatief: NVMDL Aantal modules: 9

Leefstijlinterventies

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van leefstijl interventie programma’s bij de behandeling van volwassenen met MASLD/MASH?

Aanbeveling

Adviseer aan alle patiënten met MASLD/MASH (ook zonder obesitas) een intensief leefstijlprogramma dat als doel heeft: minstens 7-10% gewichtsverlies,  vermindering van steatose en insuline-resistentie. Dit leefstijlprogramma (zoals een gecombineerde leefstijlinterventie) dient te bestaan uit:

  • een gezond onbewerkt (mediterraan en koolhydraatbeperkt) dieet; bij voorkeur onverzadigd vet in plaats van verzadigd vet en vezelrijk;
  • beperking van toegevoegde suikers en met name fructose (vruchtensappen en frisdrank);
  • toename van lichaamsbeweging conform de beweegnorm;
  • alcoholconsumptie sterk afraden: zo nodig doorverwijzen voor professionele begeleiding bij stoppen met drinken van alcohol.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is literatuuronderzoek verricht naar de effectiviteit van leefstijlinterventies bij volwassenen met MASLD/MASH. Als cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming zijn het verminderen van steatose, MASH, fibrose, verminderen van MASLD, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC) bij MASLD meegenomen. Daarnaast werden kwaliteit van leven en gewichtsverlies als belangrijke uitkomstmaten onderzocht. Op basis van de 28 geïncludeerde RCTs (n=1942), zijn we onzeker over het effect van verschillende leefstijlinterventies op de (cruciale) uitkomstmaten steatose, MASH, fibrose, verminderen van MASLD, cirrose, hepatocellulair carcinoom bij MASLD (zeer laag GRADE). De bewijskracht van de resultaten wordt voornamelijk beperkt door het hoge risico op bias in de studies en ernstige imprecisie. Door een gebrek aan onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over het effect van specifieke leefstijl interventies in vergelijking met geen interventie/andere leefstijlinterventies op de uitkomstmaat MASLD/MASH. Er is dus sprake van een kennislacune.

 

Risicogroepen

MASLD, vetstapeling (>5%) in de lever, dient bij voorkeur in een vroeg stadium te worden verminderd om inflammatie en fibrosevorming, cirrose en HCC te voorkomen. Patiënten met overgewicht/obesitas en/of metabool syndroom, diabetes mellitus type 2 (DM2) en andere metabole co-morbiditeit hebben een hoog risico op het ontwikkelen van MASLD/MASH. Met name postmenopauzale vrouwen en mensen met een voornamelijk inactieve leefstijl en eenzijdig dieet met een hoge vet- en fructose-inname hebben een verhoogd risico (Duarte, 2019). Door het (overmatig) gebruik van glucose en fructose in combinatie met een vetrijk dieet neemt de opslag van triglyceriden in de levercellen toe, vergeleken met alleen een vetrijk dieet (hoge inname van verzadigd vet en cholesterol) (Francque, 2021).

Daarnaast heeft een ongezond leefpatroon vaak een onvoldoende gebalanceerd eetpatroon en voorziet niet bij iedereen volledig in de behoefte van vitaminen en vezels.

Consumptie van intensief bewerkte voedsel (‘ultra processed food’) en maaltijden met een hoge glycemische index, zorgen voor een hogere gemiddelde 24uurs bloedglucose en insuline concentraties dan onbewerkte maaltijden met een lage glycemische index (Ivancovsky-Wajcman, 2021). Chronische hyperglycemie en hyperinsulinisme, geïnduceerd door de hoge glycemische load aan koolhydraten kan een aantal fysiologische en hormonale veranderingen teweegbrengen. Chronisch hyperinsulinisme speelt een sleutelrol in de ontwikkeling van het metabool syndroom en ook in die van MASLD (Cordain, 2005). Het metabool syndroom wordt gedefinieerd volgens de Internationale Diabetes Federatie als obesitas (buikomvang ≥ 94 cm voor mannen en ≥ 80 cm voor vrouwen en minimaal 2 van de volgende factoren: serum triglyceride ≥ 1.70 mmol/L of specifieke behandeling voor deze afwijking in vetten; serum High Density Lipoprotein (HDL) cholesterol < 1.03 mmol/L voor mannen en < 1.29 mmol/L voor vrouwen of specifieke behandeling voor deze afwijking in cholesterol, systolische bloeddruk ≥ 130 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 85 mm Hg of behandeling voor verhoogde bloeddruk, nuchtere bloedglucose ≥5.6 mmol/L of eerder gediagnosticeerde DM2. Alle componenten van overgewicht en het metabool syndroom correleren met de hoeveelheid levervet. De hoeveelheid levervet neemt toe bij patiënten met metabool syndroom en DM2, onafhankelijk van overgewicht (Kotronen et al., 2009). Waarschijnlijk is de mate van insulineresistentie ook gecorreleerd aan de ontwikkeling van steatose naar MASH en de ontwikkeling van fibrose (Ryan, 2013).

 

Leefstijlinterventies

Intensieve leefstijlveranderingen, gebaseerd op aanpassing van het eetpatroon en toename van lichamelijke activiteit, zijn net als bij obesitas en DM2, de eerstelijnsbehandeling van MASLD/MASH (Marchesini, 2022; Bischoff, 2020; Buzzetti, 2021).  Buzzetti (2021) concludeert dat er nog aanzienlijke onduidelijkheden zijn over het effect van leefstijlinterventie op MASLD. Daarentegen heeft Vilar-Gomez (2015) geconcludeerd dat gewichtsverlies een bewezen effectieve behandeling voor het gehele ziektespectrum van MASLD is. En dat gewichtsverlies van 7-10% zorgt voor een verbetering van het lipidenspectrum, verlaging van de leverenzymen, vermindering van de hoeveelheid levervet en -ontsteking. Bij een gewichtsreductie van >10% vermindert ook de hoeveelheid littekenweefsel (fibrose) (Vilar-Gomez, 2015). Ook Ezpeleta (2023) concludeert op basis van een RCT onder 80 patiënten, verdeeld in 4 groepen, dat dieetaanpassing en dieetaanpassing gecombineerd met toename van lichamelijke activiteit een gunstig effect heeft op het gewicht, de mate van leververvetting, vetmassa, lichaamsomtrek en de insulinesensitiviteit bij mensen met MASLD (Ezpeleta, 2023). Meerdere richtlijnen (respectievelijk Italiaanse, Europese (ESPEN), Amerikaanse (AASLD) en Europese (EASL)) duiden het belang van gewichtsverlies met behulp van dieetaanpassingen en lichamelijke activiteit aan in de behandeling van MASLD (Marchesini, 2022; Bischoff, 2020; Chalasani, 2018; Francque, 2021).

 

Voeding

Voedingsinterventies hebben een centrale prognostische en therapeutische rol bij de behandeling van patiënten met leverziekten (Bischoff, 2020).

In de afgelopen decennia is een groot aantal dieetinterventies ontwikkeld. Daarbij wordt gestreefd naar een energiereductie onafhankelijk van de macronutriëntsamenstelling, vermindering van de intake van bewerkte en industriële suikers, en verhoging van het activiteitenlevel. Daarnaast geeft een mediterraan dieet ook goede resultaten op steatose en insulinegevoeligheid (Marchesini, 2022; Bischoff, 2020; Duarte, 2019; Francque, 2021).

In de systematic review van Buzzetti is sprake van een lage bewijskracht van de resultaten met betrekking tot de effectiviteit van de verschillende dieetinterventies op uitkomstmaten zoals steatose, fibrose, cirrose, HCC en kwaliteit van leven (Buzzetti, 2021).  Er is onvoldoende duidelijkheid over de beste dieetinterventie.

Buzzetti (2021) heeft echter een aantal studies niet opgenomen, omdat deze niet voldeden aan de inclusiecriteria, maar die blijken toch waardevolle gegevens te leveren, zoals bijvoorbeeld de RCT van Promrat (2010). Buzzetti (2021) heeft deze studie geëxcludeerd vanwege de vergelijking van leefstijlaanpassingen gecombineerd met beweging versus gestructureerd onderwijs (controlegroep) in plaats van twee verschillende interventies. 31 patiënten met overgewicht of obesitas en MASH deden mee. De uitkomsten na acht weken waren gebaseerd op geblindeerde leverbiopten en gaven een daling in de NASH Activity Score (NAS) na 48 weken van 4,4 naar 2,0 in de interventiegroep en van 4,9 naar 3,5 in de controlegroep (P=0,05). Deelnemers die meer dan 7% gewichtsverlies hadden bereikt, werden vergeleken met degenen die minder dan 7% gewicht hadden verloren. De eerste groep had een significante verbetering van de steatose ( -1,36 vs -0,41, p<0,001), lobulaire ontsteking (-0,82 vs -0,24, p=0,03), “ballooning”  (-1,27 vs -0,53, p=0,03) en NAS (-3,45 vs -1,18, p<0,001). Dit onderzoek laat zien dat gewichtsverlies door dieetinterventie kan leiden tot histologische reducties van MASH.

 

Het systematische review van Houttu (2021) op basis van acht RCT’s beschrijft daarnaast dat het mediterrane dieet en ook het hypocalorische dieet dat hoog in onverzadigd vet is, zorgt voor vermindering van steatose en transaminasen. Het mediterrane dieet is daarbij gelinkt aan een verlaagd risico op hart- en vaatziekten door de gunstige effecten van het gebruik van plantaardige olie, noten en zaden, die weinig verzadigd vet en veel onverzadigd vet en vezels bevatten. Het mediterrane dieet verbetert de leverparameters, ook als er geen sprake van gewichtsverlies is, maar succesvol behandelen en volhouden vereist dat de patiënten gemotiveerd zijn. De studies hadden een duur van zes weken tot zes maanden en de precieze samenstelling van het mediterrane dieet in de diverse studies is niet beschreven. Omdat er veel verschillen bestaan tussen het mediterrane dieet uit de diverse landstreken is niet duidelijk welke versie het meest gunstig is voor patiënten met MASLD. 

 

Een andere meta-analyse op basis van RCT’s, van Kawaguchi (2021) vond ook dat het mediterrane dieet de hoeveelheid levervet en de insuline-resistentie (HOMA-IR) significant verminderde bij deelnemers met MASLD, ten opzichte van de controlegroep en onafhankelijk van gewichtsverlies of hoeveelheid visceraal vet. De elastografisch gemeten leverstijfheid als non-invasieve proxy voor leverfibrose werd slechts in twee studies onderzocht, wat onvoldoende gegevens opleverde. De BMI, de buikomtrek en ALT daalden niet. In deze studie bestond het mediterrane dieet uit een hoge inname van plantaardige producten en olijfolie, en een lage inname van melkproducten.

Het langdurig volgen van het mediterrane dieet gecombineerd met een koolhydraatbeperking, vergeleken met een isocalorisch vetbeperkt dieet, verlaagt het levervet meer dan het volgen van enkel een vetbeperkt dieet. Deze RCT (Gepner, 2019), waaraan 278 participanten deelnamen, duurde 18 maanden en het mediterrane koolhydraatbeperkte dieet bestond voor max. 40 gram koolhydraten per dag in de eerste twee maanden en daarna werd de hoeveelheid koolhydraten opgehoogd naar 70 gram per dag. Verder was het rijk aan eiwit en onverzadigd vet. Het voordelige effect boven een vetbeperkt dieet was gemedieerd door de afname in levervet. Een vermindering van levervet was onafhankelijk geassocieerd met verbeterde leverparameters (gGT, ALT, Chol/HDL, TG/HDL, glucose, HbA1c en insuline). Een beperkt gewichtsverlies gaf onvoldoende de significante effecten van leefstijl op atherogene en diabetogene vetdepots weer (vetmassa op de romp; wat positief wordt gecorreleerd aan CVD en DM2) Het mediterrane koolhydraatbeperkte dieet mobiliseert specifieke ectopische vetdepots, daarbij heeft lichaamsbeweging een onafhankelijke bijdrage aan visceraal vetweefsel (Gepner, 2019).

Tevens vond Yurtdas, (2022) in een kleine RCT met 44 deelnemers dat het volgen van mediterrane dieet gedurende 12 weken zorgde voor een verlaging van de ernst van MASH, van transaminasen (AST en ALT) en van de insuline resistentie en stijging van het anti-oxidant niveau in het bloed en afname van CRP, vergeleken met de controlegroep (vetbeperkt dieet). Beide diëten waren effectief, maar het mediterrane dieet was effectiever. Door het volgen van het mediterrane dieet kan ook de oxidatieve stress en inflammatie verminderd worden bij patiënten met MASLD.

 

Bijkomend overmatig alcoholgebruik.

Een bourgondische of Westerse leefstijl gaat vaak samen met het gebruik van een overmatige (regelmatig teveel) of excessieve (af en toe extreem veel; binge-drinken) hoeveelheid alcohol, wat naast het proces van MASLD/MASH kan resulteren in extra en progressieve schade aan de lever en andere orgaansystemen. Er is in dat geval sprake van een combinatiebeeld: MASLD in combinatie met alcoholische leverziekte (Aberg, 2020). Er is sprake van overmatig alcoholgebruik bij meer dan 21 glazen per week voor mannen en meer dan 14 glazen per week voor vrouwen (Nederlands Instituut voor Gezondheidsbevordering en Ziektepreventie). Bij langdurig overmatig alcoholgebruik treedt steatose en steatohepatitis op: alcoholische steatohepatitis. Hierbij is er beschadiging van de levercellen op doordat alcohol wordt afgebroken in de lever, waarbij acetaldehyde (toxisch en kankerverwekkend) en azijnzuur vrijkomt. De Gezondheidsraad adviseert om geen of hooguit 1 glas alcohol per dag te drinken, vanwege de negatieve gezondheidseffecten. Indien er sprake is van een leveraandoening wordt alcoholconsumptie sterk afgeraden. (Dossier+Alcohol+-+Achtergronddocument+bij+Richtlijnen+goede+voeding+2015.pdf, Alcohol (bier, wijn en sterke drank) | Voedingscentrum)

 

Lichaamsbeweging

De toename van spiermassa en afname van vetmassa door verhoging van enkel de lichamelijke activiteit heeft een positief effect op de hoeveelheid steatose en leverinflammatie, zonder dat er sprake hoeft te zijn van gewichtsvermindering. Meerdere studies hebben aangetoond dat ook enkel toename van lichamelijke activiteit de metabole response verbetert en levervet vermindert, wat zou kunnen leiden tot verbetering van MASLD, onafhankelijk van gewichtsverlies (Sargeant, 2018). Toename van lichamelijke activiteit is gerelateerd aan snelle verbetering van de insulinesensitiviteit en verhoging van het vetmetabolisme, al blijft meer onderzoek naar de complexe mechanismen nodig. Zonder dat er sprake is van gewichtsverlies, verandert de lichaamssamenstelling; er doet zich een afname van vetmassa en toename van spiermassa en spierkracht voor. Door toename van lichamelijke activiteit neemt het viscerale en subcutane vetweefsel af, wat verbetering van de metabole gezondheid veroorzaakt. De insulinegevoeligheid en metabole activiteit in het levervetweefsel neemt toe waardoor de totale hoeveelheid vet in het plasma en in de lever afneemt, evenals de mate van inflammatie. Door beweging verandert ook de samenstelling van de darmflora waardoor een grotere hoeveelheid van verscheidene metabolieten worden uitgescheiden zoals korte keten vetzuren, ethanol, galzuren, choline en endotoxinen (Houttu, 2020). Echter is er ook bij deze studies sprake van een grote variatie in type beweging, duur, soort en frequentie.

Recente literatuur suggereert dat laag-intensieve training en weerstandstraining onvoldoende effect hebben op MASLD (MacLean, 2018). In de systematic review van Houttu (2022) wordt op basis van de vergelijking van 24 RCT’s geconcludeerd dat toename van lichaamsbeweging leidt tot vermindering van steatose, gemeten met MRI (Magnetic Resonance Imaging)/MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy). Lichaamsbeweging;  matige intensiteit continue training (MICT) en hoge intensiteit interval training (HIIT)  vergeleken met een controlegroep laten een significant lagere hoeveelheid levervet zien, vastgesteld met MRS, met een gemiddeld verschil (MD) van -5,19 (95% CI: -7,33 tot -3,04, p<0,001) en -3,41 (95% CI: -4,74 tot -2,08, p<0,001), voor respectievelijk MICT en HIIT (Houttu, 2022).

Algemene internationale richtlijnen, zoals van de Europese en Amerikaanse, adviseren 150 minuten beweging per week in 2 of 3 sessies, waarbij zowel conditie- als krachttraining wordt geadviseerd. De Gezondheidsraad adviseert middels de Nederlandse algemene beweegrichtlijn (2017) 2,5 uur per week matig intensief bewegen (wandelen, fietsen en/of zwemmen zonder te zweten of buiten adem te raken), 2x per week bot- en spierversterkende activiteiten en stilzitten zoveel mogelijk te voorkomen. Ouderen wordt geadviseerd ook 1x per week balansoefeningen te doen. De intensiteit van bewegen kan worden weergegeven in ’Metabolic Equivalent of Task’ (MET) waarden, waarbij een MET van 3 tot 5,9 geldt als matig intensief (zie: Bewegen | Voedingscentrum),

 

Leefstijlinterventie in de praktijk

Doordat MASLD/MASH nog een onder gediagnosticeerde aandoening is, wordt nu veelal een leefstijlinterventie aangeboden aan patiënten met overgewicht of obesitas en/of DM2 en/of hart- en vaataandoeningen. Deze patiënten kunnen afzonderlijk of in groepsverband begeleiding krijgen bij het aanpassen van de leefstijl naar een gezonder eet- en bewegingspatroon, voldoende slaap, reductie van de hoeveelheid stress en stoppen met het drinken van alcohol en roken. Deze begeleiding wordt gegeven door coaches zoals fysiotherapeuten, diëtisten, leefstijlcoaches, personal coaches en daarbij is ook begeleiding van een psycholoog mogelijk. Multidisciplinaire aanpak heeft de voorkeur vanwege het afstemmen van de persoonlijke behandelstrategieën en behandeldoelen. Patiënten met MASLD/MASH hebben net als patiënten met overgewicht, DM2 of hart- en vaataandoeningen een metabole dysfunctie, waardoor zij naar verwachting ook meer baat hebben bij multidisciplinaire begeleiding.

Sinds enkele jaren is het ook mogelijk om deel te nemen aan een Gecombineerde Leefstijl Interventie (GLI) programma. Een GLI programma, bestaande uit gerichte aandacht voor voeding, beweging en gedragsverandering, en heeft als doel blijvende gedragsverandering met oog op gezonde leefstijl op lange termijn. Dit is geïnitieerd door de Rijksoverheid, wordt vergoed door de zorgverzekeraars gedurende 2 jaar en wordt gegeven door een multidisciplinair team van speciaal daarvoor opgeleide coaches uit diverse vakgebieden (personal trainer, gewichtsconsulent, diëtist, fysiotherapeut, oefentherapeut, psycholoog) (Van Erk, 2019). Deelnemers hebben obesitas (BMI>30) of overgewicht (BMI >25) en een verhoogd risico op een andere aandoening. Momenteel zijn vier programma’s erkend: “de Beweegkuur”, “Slimmer”, “CooL” en “Samen sportief in beweging”. De deelnemer kan afhankelijk van beschikbaarheid en eigen voorkeur kiezen voor een bepaald programma. Deelnemers met DM2 kunnen ook in aanmerking komen voor “Keer diabetes 2 om”, waarbij onder andere wordt uitgegaan van een vezelrijk dieet zonder toegevoegde suikers (koolhydraatbeperkt dieet), en verhoging van de activiteit (https://keerdiabetesom.nl).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Patiënten willen een effectieve leefstijlinterventie die past in hun leefsituatie. Daarnaast ontvangen zij graag goede informatie over de kansen op succes. De voordelen van leefstijlaanpassing die patiënten kunnen ervaren zijn: aanleren van een gezond eetpatroon, verbetering van de voedingsstatus, verbeterd metabool profiel, lager risico op hart- en vaatziekten, DM2 en levercelkanker (HCC) (Francque, 2021), veranderende lichaamssamenstelling, en ook een veranderd zelfbeeld. Nadelen bij leefstijlaanpassing zijn het maken van andere (onbekende) productkeuzes, smaakverandering (meer vezels, minder zout en suiker), en meer moeite doen om een gezonde maaltijd te bereiden en minder gemaksvoedsel te kiezen, en mogelijk duurdere productkeuze. Daarnaast vraagt het doorzettingsvermogen om vol te houden, mede vanwege fysiologische/hormonale processen in het lichaam. Prioritering van de uitkomstmaten is per persoon verschillend, zoals verminderen van de insuline-resistentie en hoeveelheid levervet, inflammatie, fibrose en cirrose; afhankelijk van de ziekte ernst. Er is grote onzekerheid over de waarde die individuele patiënten hechten aan de voor- en nadelen, het psychologische aspect speelt daarin zeker mee.

Als er sprake is van co-morbiditeit is de urgentie tot leefstijlaanpassing hoger. Hoe meer ziektebeelden met een metabole component, hoe hoger het risico op complicaties, des te groter het belang van aanpassing van de leefstijl, zodat de gezondheid van de patiënt uiteindelijk weer kan verbeteren.

 

Kosten

Indien de MASLD/MASH in een vroeg stadium wordt opgespoord, is de ziekte reversibel. (Vroege) diagnostiek en behandeling in de eerste lijn heeft beperkte kosten ten opzichte van een verder gevorderd stadium MASLD. Dieetbegeleiding is een goedkope interventie om effectief de glucose- en vetmetabolismeroutes te reguleren die betrokken zijn bij de progressie van MASLD (Kawaguchi, 2021). En zoals eerder beschreven, verhogen van de activiteit zorgt voor vermindering van steatose en insuline-resistentie, afname van vetmassa en toename van spiermassa. Het starten van een leefstijltraject is relatief goedkoop als het vergeleken wordt met late(re) diagnostiek en intensieve medische behandeling.

Onderzoek op basis van een schatting van levenslange kosten en uitkomsten van een klinische interventie van 165 patiënten met MASLD en niet goed gereguleerde DM2, wees uit dat een multidisciplinaire, holistische leefstijlinterventie een klinisch effectieve en potentieel kosteneffectieve manier is om deze complexe patiëntengroep te begeleiden (Moolla, 2019).

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Aanvaardbaarheid

Er zijn in principe geen bezwaren voor het starten met leefstijlinterventies.

Volwassenen met obesitas en DM2 hebben een verhoogd risico op MASLD/MASH vanwege de onderliggende metabole aandoening. Zij komen vaak al in aanmerking voor leefstijlinterventie vanwege co-morbiditeit(en).

 

Haalbaarheid

  • Barrières:
    • Het volhouden van leefstijlverandering is moeilijk: velen vallen na korte of langere tijd terug in het oude leefpatroon.
    • Het is nodig dat de behandelaar en patiënt elkaar goed kunnen begrijpen/verstaan (subgroep: patiënten met een migratieachtergrond / met een taalbarrière).
    • Het is nodig dat er ‘chemie’ bestaat tussen de behandelaar en de patiënt; soms valt het aan te bevelen om over te stappen naar een andere behandelaar.
    • Leefstijlverandering is gedragsverandering. Degene die de verantwoording heeft gekregen over de begeleiding dient begeleiding te geven in de juiste fase van gedragsverandering van de patiënt (ontkenning, erkenning, verkenning, actie, volhouden en terugval), wil de interventie slagen (Evers, 2022). 
    • Er is voldoende tijd nodig om motiverende gesprekvoering toe te kunnen passen, taakdelegatie kan nodig zijn om dit goed in te richten in de praktijkvoering.
    • In Nederland is er niet voor iedereen gelijke toegang tot de gezondheidszorg (health equity); een personal coach is niet voor iedereen betaalbaar. Gecombineerde Leefstijl Interventie (GLI) is niet in alle woonplaatsen/steden beschikbaar en de invulling daarvan verschilt per gezondheidscentrum, de diëtist wordt voor 3 uur vergoed in het basispakket; voor vergoeding van fysiotherapie en psychologie is een aanvullende verzekering nodig.
  • Voorwaarden voor de haalbaarheid;
    • Betrokken professionals (huisarts, medisch specialist, physician assistant, verpleegkundig specialist, verpleegkundige, diëtist, fysiotherapeut, psycholoog, personal coach en gewichtsconsulent) hebben voldoende (medische) kennis en kunde betreft MASLD/MASH, psychologische kennis en inlevingsvermogen.
    • Er is een optimale samenwerking en afstemming tussen de betrokken professionals (zeker met oog op de vergoeding door zorgverzekeraars). Door met meerdere disciplines samen te werken en duidelijke afspraken te maken tussen zorgverleners (eerste en tweede lijn), zijn er korte lijnen en is makkelijker om snel met elkaar te overleggen.
    • Eenduidigheid in informatievoorziening naar de patiënt omtrent adviezen bij MASH/MASLD en praktische handvatten om aan de slag te gaan met leefstijlinterventies.

Implementatie

    • Vergoeding van leefstijlinterventie is minimaal. De vergoeding voor zorgprofessionals die patiënten begeleiden met leefstijlinterventies in de eerste lijn, is uitermate laag; zij moeten voldoen aan voorwaarden met betrekking tot het patiëntendossier, scholing, praktijkvoering, en declaratie. Fysiotherapie en psychologie wordt niet vergoed door de zorgverzekeraars, en diëtetiek maar 3 uur per jaar. Hierdoor zullen minder mensen gebruik maken van deze professionals. Indien de deelnemer mee doet met een GLI-programma, wordt de vergoeding pas na 2 jaar deelname uitgekeerd aan de behandelaar en is er een vereiste groepsgrootte van 20 personen. Uitkering van kosten door de zorgverzekeraar geschied alleen nadat de deelnemers het traject volbracht hebben.
    • Gezonde voedingsmiddelen kunnen duur zijn; voldoende bestedingsbudget voor boodschappen en sportbenodigdheden is van essentieel belang. Daarnaast is het ook mogelijk om te denken aan goedkopere alternatieven zoals wandelen, fietsen, zwemmen, hond uitlaten en sporten in de buitenlucht.
    • In iedere regio is er mogelijkheid voor het volgen van leefstijlinterventieprogramma’s en er zijn voldoende leefstijlcoaches werkzaam.

Rationale/balans tussen de argumenten voor en tegen

Leefstijl heeft een grote rol in het ontstaan van MASLD/MASH en aanpassing van de leefstijl is dan ook de eerste behandelstrategie van keuze. Bijkomend voordeel is dat gezonder eten en meer bewegen vrijwel geen bijwerkingen hebben, maar er juist voor zorgen dat deelnemers zich fitter en energieker voelen. Om langdurige leefstijlaanpassing te bewerkstelligen is gedragsverandering nodig. Leefstijlinterventie bestaat uit verandering van het ongezonde leefpatroon. Uit de literatuuranalyse kwam naar voren dat er sprake is van een zeer lage bewijskracht van de resultaten met betrekking tot de effectiviteit van de verschillende leefstijlinterventies op MASLD-uitkomstmaten steatose, fibrose, cirrose, HCC en kwaliteit van leven (Buzzetti, 2021).  Er is onvoldoende duidelijkheid over welke interventie de beste is. Ondanks deze teleurstellende uitkomsten is uit andere literatuur bekend dat zelfs een langdurige gewichtsvermindering van 5% betekenisvolle klinische verbetering geeft van de triglyceriden en de bloedglucose. Of het langdurig volhouden van een isocalorisch mediterraan dieet of een hypocalorisch dieet met onverzadigd vet ook gunstige uitkomsten heeft op steatose en transaminasen moet worden aangetoond in grote cohort studies. Maar over het algemeen wordt in de behandeling van MASLD/MASH gestreefd naar een gewichtsverlies van minstens 7-10% vanwege het gunstige effect op steatose en fibrose. Dit kan bereikt worden met diverse diëten die meestal een reductie van de energie-inname inhouden. Ook toename van lichamelijke activiteit (zowel krachttraining als cardiotraining) lijkt effectief in het verminderen van levervet en het verlagen van de risico’s op de andere metabole ziekten zoals hart- en vaatziekten, DM2 en obesitas. Gezien de toenemende prevalentie en toename van ernstige stadia van MASLD/MASH en het belang van leefstijlaanpassing in het tegengaan hiervan, dient een intensief leefstijlprogramma beschikbaar en toegankelijk te zijn voor elke patiënt met MASLD/MASH. De werkgroep doet hiertoe een sterke aanbeveling omdat de lage bewijskracht van Buzzetti (2021) in dit geval goed verklaarbaar is vanwege kleine aantallen studies per vergelijking, grote verschillen tussen vergelijkingen; grote verschillen in patiëntengroepen, dieetinterventies (type, duur, en inhoud) en beweeginterventies (type, duur, soort en frequentie), verschil in looptijd van de onderzoeken, verschillen in uitkomstmaten, en matig tot hoog risico op bias. Daarbij is het volksgezondheidsbelang zeer groot en bestaat er tot op heden geen farmacotherapie voor patiënten met MASLD/MASH, wat de urgentie verhoogt. De aanbeveling is tot stand gekomen door de gegevens uit de studies te combineren met de ervaringen vanuit de huidige praktijk van ondersteuning en zorg voor volwassenen met obesitas en DM2, waarvan bekend is dat zij ook een hoog risico hebben op MASLD/MASH vanwege de onderliggende metabole aandoening. 

Onderbouwing

MASLD (Metabole-disfunctie geAssocieerde Steatotische Leverziekte) en MASH (Metabole-disfunctie geAssoceerde Steatohepatitis) zijn net als overgewicht/obesitas voornamelijk het gevolg van overvoeding, een inactieve leefstijl met gebrek aan lichaamsbeweging. Genetische factoren kunnen een rol spelen in een beperkt aantal patiënten in de ontwikkeling van MASLD. Het aanpassen van de leefstijl is de eerste aangewezen stap in de behandelstrategie van MASLD/MASH.

De belangrijkste onderdelen van de leefstijlverandering zijn een gevarieerd vezelrijk eetpatroon volgens de Richtlijnen Goede Voeding en het verhogen van de lichamelijke activiteit, gericht op gewichtsverlies waardoor ook de hoeveelheid levervet vermindert. Er bestaan vele verschillende diëten, in het algemeen berustend op een beperking van de calorie-inname. Dat kan door het veranderen van de balans in vetten, eiwitten en koolhydraten. Een voorbeeld is het mediterrane dieet, dat bestaat uit ruim gebruik van groente en fruit, vis, gevogelte, noten, zaden en olijfolie. Naast de combinatie van aanpassing van het eetpatroon en de dagelijkse activiteit, is het ook mogelijk om een van beiden te veranderen. Als ervoor gekozen wordt alleen de lichaamsactiviteit te verhogen dan kan daarmee ook de hoeveelheid levervet verminderen, onafhankelijk van de mate van gewichtsverlies. Hetzelfde geldt voor enkel aanpassing van het eetpatroon. Echter, de combinatie van aanpassing van het eetpatroon en de dagelijkse lichamelijke activiteit lijkt het meest effectief.

Een grote groep patiënten verandert op eigen initiatief de leefwijze, anderen kunnen worden gestimuleerd of worden begeleid door één of meerdere coaches, zoals een personal coach, gewichtsconsulent, diëtist, fysiotherapeut of psycholoog, (GLI = gecombineerde leefstijl interventie).

In deze module wegen wij het bewijs voor deze belangrijke behandelmodaliteit voor MASLD/MASH.

MASH and weight loss

No

GRADE

Buzzetti (2021) did not report on the outcome measure weight loss. In addition, none of the included studies reported on the outcome measure MASH.

Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of lifestyle interventions on those outcome measures in patients with MASLD.

 

Steatosis

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of specific lifestyle interventions on the resolution of fatty liver disease in patients with MASLD, when 1) compared to other lifestyle interventions or 2) compared to no active intervention.

 

Sources: Buzzetti, 2021 (Bacchi, 2013; Hickman, 2013; Wong, 2013; Dong, 2016; Rezende, 2016; Cheng, 2017; Misciagna, 2017; Roy, 2017; Chan, 2018; Properzi, 2018; Monica Dinu, 2017; Wang, 2008; Nourian, 2020)

 

Fibrosis

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of specific lifestyle interventions on fibrosis (using the MASLD fibrosis score) in patients with MASLD, when 1) compared to other lifestyle interventions or 2) compared to no active intervention.

 

Sources: Buzzetti, 2021 (Dong, 2016; Kaliora, 2016; Houghton, 2017; Oh, 2017; Katsagoni, 2018; Properzi, 2018)

 

Cirrhosis

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of specific lifestyle interventions on cirrhosis in patients with MASLD, when 1) compared to other lifestyle interventions or 2) compared to no active intervention.

 

Sources: Buzzetti, 2021 (Hickman, 2013; Wong, 2013; Axley, 2017; Misciagna, 2017; Monica Dinu, 2017;  Schattenberg, 2017; Properzi 2018)

 

Hepatocellular carcinoma

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of specific lifestyle interventions on hepatocellular carcinoma in patients with MASLD, when 1) compared to other lifestyle interventions or 2) compared to no active intervention.

 

Sources: Buzzetti, 2021 (Hickman, 2013; Axley, 2017; Misciagna, 2017; Monica Dinu, 2017; Properzi 2018)

 

Quality of life

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of specific lifestyle interventions on quality of life in patients with MASLD, when 1) compared to other lifestyle interventions or 2) compared to no active intervention.

 

Sources: Buzzetti, 2021 (Properzi 2018)

Description of studies

Buzzetti (2021) performed a systematic review and network meta-analysis to evaluate the role of different lifestyle interventions in the treatment of MASLD. The databases CENTRAL, MEDLINE, Embase, Science Citation Index Expanded, Conference Proceedings Citation Index - Science, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform and trial registers were searched until February 2021 to identify RCTs on the effectiveness of lifestyle interventions in people with MASLD. They included RCTs on (combinations of) several lifestyle interventions (e.g. supervised physical activity, rationed or special diets, general dietary advice, lifestyle modifications on sleep promotion) in patients with MASLD, irrespective of method of diagnosis, age, presence of diabetes and/or MASH. Buzzetti (2021) included 28 RCTs (N=1942) in their quantitative analysis. The follow-up of the studies ranged between 1 and 24 months. Network meta-analysis uses information from both direct and indirect comparisons between interventions. It is however important to consider that results which are (partly) based on indirect comparisons might be less reliable. Combined interventions were considered as separate nodes in the analysis. No active intervention was used as the reference. Random effect models and fixed models were applied to synthesize the data. In case of similar results, the fixed model is presented. If not, the random effects model is reported. Trials that could not be connected to the network, were excluded from the network meta-analysis and where only included in the direct pairwise meta-analysis. Results of both analyses are included in our literature analysis. Risk of bias was assessed following the guidance in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011).

 

Results

MASH and weight loss

Buzzetti (2021) did not report on the outcome measure weight loss. Besides, none of the included studies reported on the outcome measure MASH.

 

Steatosis

Buzzetti (2021) reported on the outcome measure resolution of fatty liver disease. The working group checked the definition of this outcome measure in all individual studies to determine whether this data can be translated to results on the outcome measure steatosis. In almost all studies resolution of fatty liver disease was defined as steatosis. Therefore, it was concluded that data on resolution of fatty liver disease as reported by Buzetti (2021) can be considered as data on the outcome measure steatosis. Steatosis was measured differently in the studies, by e.g. liver ultrasound or magnetic resonance spectroscopy.

Thirteen studies reported on the outcome measure resolution of fatty liver disease, which was defined as time to resolution of fatty liver disease at maximum follow-up (Wang, 2008; Bacchi, 2013; Hickman, 2013; Wong, 2013; Dong, 2016; Rezende, 2016; Cheng, 2017; Misciagna, 2017; Monica Dinu, 2017; Roy, 2017; Chan, 2018; Properzi, 2018; Nourian, 2020). The studies included fourteen interventions (aerobic exercise, calorie-restricted diet, dietary exercise plus exercise advice, resistance exercise, supervised aerobic exercise, fat-restricted diet, Mediterranean diet, dietary advice, aerobic exercise plus dietary advice, aerobic exercise plus calorie- and fat- restricted diet, supervised aerobic exercise plus calorie-restricted diet, Khorasan wheat-based diet, organic semi-wholegrain wheat-based diet, and no active intervention). The follow-up ranged between one and 24 months. Resolution of fatty liver disease occurred among 6.8% of the patients.

 

Network meta-analysis

Ten studies (Bacchi, 2013; Hickman, 2013; Wong, 2013; Dong, 2016; Rezende, 2016; Cheng, 2017; Misciagna, 2017; Roy, 2017; Chan, 2018; Properzi ,2018) including 853 patients were included in the network meta-analysis. The interventions included in the network meta-analysis were aerobic exercise, calorie-restricted diet, dietary exercise plus exercise advice, resistance exercise, supervised aerobic exercise, fat-restricted diet, Mediterranean diet, aerobic exercise plus dietary advice, supervised aerobic exercise plus calorie-restricted diet, and no active intervention. Results at maximum follow-up are shown in the bottom half of the Table 1. Hazard ratios (95%CI) ranged from 0.07 (0.00 to 564.53) to 15.71 (0.00 to 268337.29). Part of the presented differences were considered clinically relevant (HR>1.25). Those hazard ratios are indicated in grey.

 

Direct comparisons

Two of the three remaining studies were not included in the network meta-analysis, because of no events in both treatment groups (Wang, 2008 and Nourian, 2020). The study of Monica Dinu (2017) was not included in the network meta-analysis but could be included in the direct comparisons. The results on the direct comparisons are presented in the top half of Table 1. Hazard ratios (95%CI) ranged from 0.96 (0.22 to 4.28) to 7.48 (0.08 to 5831.33). Part of the presented differences were considered clinically relevant (>1.25/<0.8). Those hazard ratios are indicated in grey.

 

Table 1: Effect of lifestyle interventions on steatosis (HR, 95% CI) in patients with MASLD at maximal follow-up, adapted from Buzetti (2021).

Steatosis

(defined as resolution of fatty liver disease by Buzetti (2021))

No active intervention

Aerobic exercise

Calorie restricted diet

Dietary and exercise advice

Resistance exercise

Supervised aerobic exercise

Fat restricted diet

Mediterranean diet

Aerobic exercise plus dietary advice

Supervised aerobic exercise plus calorie restricted diet

No active intervention

 

-

5.07 (1.22 to 37.41)

6.90 (0.22 to 616.46)

-

7.48 (0.08 to 5831.33)

-

0.96 (0.22 to 4.28)

4.72 (2.69 to 8.83)

5.45 (1.36 to 40.13)

Aerobic exercise

8.50 (0.00 to 159532.03)

 

1.71 (0.18 to 16.40)

-

1.04 (0.22 to 5.71)

-

-

-

-

-

Calorie restricted diet

14.06 (0.03 to 13974.65)

1.71 (0.00 to 1811.66)

 

-

-

0.26(0.05 to 0.90)

-

-

-

1.09 (0.43 to 2.81)

Dietary and exercise advice

7.49 (0.20 to 718.38)

0.90 (0.00 to 29732.62)

0.54 (0.00 to 1158.64)

 

-

-

-

-

-

-

Resistance exercise

8.86 (0.00 to 1591201.58)

1.05 (0.00 to 970.68)

0.62 (0.00 to 9966.65)

1.19 (0.00 to 250196.03)

 

-

-

-

-

-

Supervised aerobic exercise

8.84 (0.07 to 6457.52)

1.09 (0.00 to 20994.17)

0.62 (0.00 to 610.33)

1.14 (0.00 to 1954.72)

1.01 (0.00 to 172818.99)

 

-

-

-

4.17 (1.24 to 20.27)

Fat restricted diet

3.82 (0.00 to 55826.28)

0.45 (0.00 to 215345.72)

0.27 (0.00 to 19633.65)

0.51 (0.00 to 11395.80)

0.43 (0.00 to 1077333.97)

0.43 (0.00 to 13835.60)

 

0.26(0.05 to 0.91)

-

-

Mediterranean diet

0.97 (0.00 to 835.47)

0.11 (0.00 to 8982.20)

0.07 (0.00 to 564.53)

0.13 (0.00 to 226.56)

0.11 (0.00 to 55826.28)

0.11 (0.00 to 317.35)

0.25 (0.00 to 224.30)

 

 

 

Aerobic exercise plus dietary advice

4.83 (0.01 to 3893.25)

0.57 (0.00 to 44801.64)

0.34 (0.00 to 2654.47)

0.65 (0.00 to 1090.07)

0.55 (0.00 to 268337.29)

0.55 (0.00 to 1611.63)

1.27 (0.00 to 144350.55)

5.03 (0.00 to 67507.91)

 

 

Supervised aerobic exercise plus calorie restricted diet

15.47 (0.03 to 15914.72)

1.88 (0.00 to 27173.57)

1.08 (0.00 to 873.06)

1.99 (0.00 to 4125.74)

1.79 (0.00 to 242801.62)

1.76 (0.00 to 697.15)

3.94 (0.00 to 597195.61)

15.71 (0.00 to 268337.29)

 

 

For the net-work meta-analysis, estimates can be extracted by searching for the intervention in the rows in the first column (yellow color) vs the interventions in the column (blue color). For direct comparisons, this is exactly the opposite. If a cell is empty, look at the rows in the interventions in white color and the column in the interventions in blue color and take the inverse of this number (i.e. 1/number for hazard ratio and change signs for mean differences). Hazard ratios that are considered clinically relevant are indicated in grey.

 

Liver fibrosis

None of the trials reported on the effects of lifestyle intervention on the outcome measure liver histology. However, six trials (N=491) reported on the non-invasive MASLD proxy NAFLD Fibrosis Score (NFS) (Dong, 2016; Kaliora, 2016; Houghton, 2017; Oh, 2017; Katsagoni, 2018; Properzi, 2018). NFS is used to classify the probability of fibrosis. A score of < -1.5 indicates low probability, > -1.5 to < 0.67 intermediate probability, and > 0.67 high probability. The follow-up of studies ranged from three to 24 months. Eleven treatments were compared with each other (aerobic exercise, dietary advice plus exercise advice, dietary advice, resistance exercise, fat restricted diet, Mediterranean diet, raisins plus dietary advice, Mediterranean diet plus dietary advice, Mediterranean diet plus dietary advice plus exercise advice, supervised aerobic exercise plus resistance exercise, and no active intervention).

 

Network meta-analysis

Two studies were included in the final network meta-analysis (Dong, 2016; Houghton, 2017). Dietary advice plus exercise advice, supervised aerobic exercise plus resistance exercise, and no active intervention were compared with each other in the network meta-analysis. Results at maximum follow-up are shown in the bottom half of the Table 2. Mean changes in fibrosis scores ranged from -0.02 (-0.57 to 0.54) to -0.52 (-1.51 to 0.47).

 

Direct comparisons

Four studies were excluded from the network meta-analysis as they could not be connected to the network (Kaliora 2016; Oh 2017; Katsagoni 2018; Properzi 2018). Therefore, those studies were only included in the direct comparisons. The results on the direct comparisons are presented in the top half of Table 2. Mean changes in fibrosis scores (95%CI) ranged from -0.02 (-0.58 to 0.54) to -0.52 (-1.50 to 0.46).

 

Table 2: Effect of lifestyle intervention on mean fibrosis score (95% CI) at maximum follow-up (3 or 24 months) in patients with MASLD, adapted from Buzetti (2021).

Fibrosis score

No active intervention

Dietary advice plus exercise advice*

Supervised aerobic exercise and resistance exercise#

No active intervention

 

-0.02 (-0.58 to 0.54)

-0.52 (-1.50 to 0.46)

Dietary advice plus exercise advice*

-0.02 (-0.57 to 0.54)

 

-

Supervised aerobic exercise and resistance exercise#

-0.52 (-1.51 to 0.47)

-0.50 (-1.63 to 0.64)

 

*Follow-up 24 months. # Follow-up 3 months. For the net-work meta-analysis, estimates can be extracted by searching for the intervention in the rows in the first column (yellow color) vs the interventions in the column (blue color). For direct comparisons, this is exactly the opposite. If a cell is empty, look at the rows in the interventions in white color and the column in the interventions in blue color and take the inverse of this number (i.e. 1/number for hazard ratio and change signs for mean differences).

 

Cirrhosis

Seven studies reported on the outcome measure cirrhosis among 411 patients (Hickman, 2013; Wong, 2013; Axley, 2017; Misciagna, 2017; Monica Dinu, 2017; Schattenberg, 2017; Properzi, 2018). The follow-up of the studies ranged between three and twelve months. A total of ten different interventions were compared with each other (aerobic exercise, calorie-restricted diet, dietary advice, dietary advice plus exercise advice, dietary advice plus aerobic exercise, fat-restricted diet, Mediterranean diet, Khorasan wheat-based diet, organic semi- wholegrain-based diet, and no active intervention). In six studies, none of the 390 patients developed liver cirrhosis at maximum follow-up (Wong 2013; Axley 2017; Misciagna 2017; Monica Dinu 2017; Schattenberg 2017; Properzi 2018). In the study of Hickman (2013), 2/13 (15.4%) patients developed liver cirrhosis after a six months follow-up in the aerobic exercise group (Hickman 2013), compared to none of the patients in the calorie-restricted diet group.

 

Hepatocellular carcinoma

Five studies reported on the outcome measure HCC among 229 patients (Hickman, 2013; Axley, 2017; Misciagna, 2017; Monica Dinu, 2017; Properzi, 2018). The follow-up of the studies ranged between three and six months. In total, eight different interventions were compared to each other (aerobic exercise, calorie-restricted diet, dietary exercise plus exercise advice, fat-restricted diet, Mediterranean diet, Khorasan wheat-based diet, organic semi- wholegrain-based diet and no active intervention). None of the patients developed HCC.

 

Quality of life

One study reported on the outcome measure quality of life, which was measured with the Assessment of Quality of Life (AQoL)-8D questionnaire (Properzi, 2018). They compared Mediterranean diet and fat-restricted diet. After three months follow-up, the mean difference (95%CI) in quality of life between the two interventions was -2.89 (−7.25 to 1.41), which was in favor of the fat-restricted diet.

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence is determined per comparison and outcome measure, using the GRADE methodology, and is based on results from RCTs and therefore starts at level high. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.

 

MASH and weight loss

Buzzetti (2021) did not report on the outcome measure weight loss. Besides, none of the included studies reported on the outcome measure MASH.

Therefore, no conclusions can be drawn on the effect of lifestyle interventions on MASH and weight loss in patients with MASLD.

 

Steatosis and the resolution of fatty liver disease

The level of evidence for the outcome measure steatosis comes from RCTs and therefore started at high. The level of evidence was downgraded to very low, because of risk of bias and imprecision. There was high risk of bias in the included studies (e.g. due to lack of (double) blinding, selective reporting, variation between studies on intervention, and duration of the follow-up, downgraded 2 levels). Furthermore, the effect estimate (95%CI) crossed the thresholds for clinical relevance (imprecision, downgraded 2 levels).

 

Fibrosis

The level of evidence for the outcome measure fibrosis comes from RCTs and therefore started at high. The level of evidence was downgraded to very low, because of risk of bias and imprecision. There was high risk of bias in the included studies (e.g. due to lack of (double) blinding, selective reporting, variation between studies on intervention, and duration of the follow-up, downgraded 2 levels). Furthermore, the effect estimate (95%CI) crossed the thresholds for clinical relevance (imprecision, downgraded 2 levels).

 

Cirrhosis

The level of evidence for the outcome measure cirrhosis comes from RCTs and therefore started at high. The level of evidence was downgraded to very low, because of risk of bias and serious imprecision. There was high risk of bias in the included studies (e.g. due to lack of (double) blinding, selective reporting, variation between studies on intervention, and duration of the follow-up, downgraded 2 levels). Furthermore, number of events was very low (serious imprecision, downgraded 2 levels).

 

Hepatocellular carcinoma

The level of evidence for the outcome measure hepatocellular carcinoma comes from RCTs and therefore started at high. The level of evidence was downgraded to very low, because of risk of bias and imprecision. There was high risk of bias in the included studies (e.g. due to lack of (double) blinding, selective reporting, variation between studies on intervention, and duration of the follow-up, downgraded 2 levels). Furthermore, there were no events in both study groups (serious imprecision, downgraded 2 levels).

 

Quality of life

The level of evidence for the outcome measure quality of life comes from RCTs and therefore started at high. The level of evidence was downgraded to very low, because of risk of bias and imprecision. There was high risk of bias in the included studies (e.g. due to lack of (double) blinding, downgraded 2 levels). Furthermore, the effect estimate (95%CI) crossed the thresholds for clinical relevance (imprecision, downgraded 2 levels).

No systematic literature search was performed because a recent Cochrane systematic review (Buzetti, 2021) was published which matched the following research question: What are the (un)favorable effects of lifestyle intervention programs compared to usual care in adults with MASLD?

 

P (Patients): Patients diagnosed with MASLD, including patients with MASH and fibrotic stages of MASH (F1-F4)

I (intervention): Lifestyle programs (diet, exercise or diet + exercise)

C (Comparison): Usual care                                         

O (Outcomes): Reduction of steatosis, MASH, fibrosis, resolution of fatty liver disease, cirrhosis, hepatocellular carcinoma, weight loss, health-related quality of life

                                              

Relevant outcome measures

The guideline development group considered reduction of steatosis, MASH, fibrosis, resolution of fatty liver disease, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) as critical outcomes and health related quality of life and weight loss, as important outcome for decision making.

 

The working group did not define a minimal clinically (patient) important difference for all outcomes. Therefore, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used: a 25% difference in relative risk (RR< 0.8 or RR>1.25) for dichotomous outcomes, and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes. However, for the outcome measure HCC, the working group defined a difference of at least 10% in relative risk as a clinically relevant difference (RR < 0.91/RR > 1.10).

 

Search and select (Methods)

No systematic search was performed, since the working group members recalled the recent Cochrane systematic review (Buzetti, 2021) which fulfilled our selection criteria. Therefore, this Cochrane systematic review was adopted.

 

Results

One systematic review was included in the literature analysis (Buzetti, 2021). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. The risk of bias tables of the individual studies were adapted from Buzzetti (2021).

  1. Åberg, F., Puukka, P., Salomaa, V. et al (2020). Risks of light and moderate alcohol use in fatty liver disease: follow?up of population cohorts. Hepatology, 71(3), 835-848.
  2. Bischoff, S. C., Bernal, W., Dasarathy, S. et al (2020). ESPEN practical guideline: Clinical nutrition in liver disease. Clinical nutrition, 39(12), 3533-3562.
  3. Buzzetti, E., Linden, A., Best, L. M. et al (2021). Lifestyle modifications for nonalcohol?related fatty liver disease: a network meta?analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).
  4. Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E. et al (2018). The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 67(1), 328-357.
  5. Cordain, L., Eaton, S. B., Sebastian, A. et al (2005). Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century. The American journal of clinical nutrition, 81(2), 341-354.
  6. Duarte, S. M. B., Stefano, J. T., Vanni, D. S. et al (2019). Impact of current diet at the risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Arquivos de gastroenterologia, 56, 431-439.
  7. van Erk, M., van Winkelhof, M., van’t Land, K., & Kiefte-de Jong, J. (2019). Wetenschappelijk bewijs leefstijlgeneeskunde. H. Molema (Ed.). Lifestyle4Health.
  8. Evers, A., van Empelen, P., Adriaanse, M. et al (2022) Gedragsexpertise is de sleutel. Lifestyle4Health, geraadpleegd op 22 augustus 2022 via Lifestyle4Health-Gedragsexpertise-is-de-sleutel.pdf
  9. Ezpeleta, M., Gabel, K., Cienfuegos, S. et al (2023). Effect of alternate day fasting combined with aerobic exercise on non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. Cell Metabolism, 35(1), 56-70.
  10. Francque, S. M., Marchesini, G., Kautz, A. et al (2021). Non-alcoholic fatty liver disease: A patient guideline. JHEP Reports, 3(5), 100322.
  11. Gepner, Y., Shelef, I., Komy, O. et al (2019). The beneficial effects of Mediterranean diet over low-fat diet may be mediated by decreasing hepatic fat content. Journal of hepatology, 71(2), 379-388.
  12. Houttu, V., Boulund, U., Grefhorst, A. et al (2020). The role of the gut microbiome and exercise in non-alcoholic fatty liver disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology, 13, 1756284820941745.
  13. Houttu, V., Bouts, J., Vali, Y. et al (2022). Does aerobic exercise reduce NASH and liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease? A systematic literature review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology, 2701.
  14. Houttu, V., Csader, S., Nieuwdorp, M., Holleboom, A. G., & Schwab, U. (2021). Dietary interventions in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition, 8, 716783.
  15. Ivancovsky-Wajcman, D., Fliss-Isakov, N., Webb, M., Bentov, I., Shibolet, O., Kariv, R., & Zelber-Sagi, S. (2021). Ultra-processed food is associated with features of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver, 41(11), 2635–2645.
  16. Kawaguchi, T., Charlton, M., Kawaguchi, A. et al (2021). Effects of Mediterranean diet in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression analysis of randomized controlled trials. In Seminars in Liver Disease (Vol. 41, No. 03, pp. 225-234). Thieme Medical Publishers, Inc..
  17. Kotronen, A., Peltonen, M., Hakkarainen, A. et al (2009). Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors. Gastroenterology, 137(3), 865-872.
  18. MacLean, C., Dillon, J., Babraj, J. A., & Vollaard, N. B. (2018). The effect of low volume sprint interval training in patients with non-alcoholic fatty liver disease. The Physician and Sportsmedicine, 46(1), 87-92.
  19. Marchesini, G., Bugianesi, E., Burra, P. et al (2022). Non-alcoholic fatty liver disease in adults 2021: A clinical practice guideline of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF), the Italian Society of Diabetology (SID) and the Italian Society of Obesity (SIO). Digestive and Liver Disease, 54(2), 170-182.
  20. Moolla, A., Motohashi, K., Marjot, T. et al (2019). A multidisciplinary approach to the management of NAFLD is associated with improvement in markers of liver and cardio-metabolic health. Frontline gastroenterology, 10(4), 337-346.
  21. Promrat, K., Kleiner, D. E., Niemeier, H. M. et al (2010). Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 51(1), 121-129.
  22. Ryan, M. C., Itsiopoulos, C., Thodis, T. et al (2013). The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, 59(1), 138-143.
  23. Sargeant, J. A., Gray, L. J., Bodicoat, D. H. et al (2018). The effect of exercise training on intrahepatic triglyceride and hepatic insulin sensitivity: a systematic review and meta?analysis. Obesity Reviews, 19(10), 1446-1459.
  24. Vilar-Gomez, E., Martinez-Perez, Y., Calzadilla-Bertot, L. et al (2015). Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology, 149(2), 367-378.
  25. Yurtdas, G., Akbulut, G., Baran, M., & Y?lmaz, C. (2022). The effects of Mediterranean diet on hepatic steatosis, oxidative stress, and inflammation in adolescents with non?alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. Pediatric Obesity, 17(4), e12872.

Evidencetabellen

 

Research question: What are the (un)favorable effects of lifestyle intervention programs compared to usual care in adults with MASLD?

 

Evidence table for systematic reviews

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Buzzetti,

2021

 

SR and meta-analysis of RCTs (network meta-analysis)

 

Literature search up to february 2021.

 

59 studies in network meta-analysis.

 

Study design:

RCT (parallel or cross-over)

 

Setting and Country:community or primary care

adults, and children. Africa, Asia, Europe and America.

 

Source of funding and conflicts of interest:

The systematic review was funded by University CollegeLondon,UK, the National Institute for Health Research (NIHR) Systematic Reviews Programme (project number 16/114/17) and was supported by the Complex Reviews Support Unit, also funded by the National Institute for Health Research.

The source of funding of the individual studies: four trials was industrial organisations who would benefit from the results of the study (Axley 2017; Schattenberg 2017; Properzi 2018; Shidfar 2018); study; The source of funding for the remaining 16 trials was unclear.

 

Conflicts of interest: none.

 

 

 

Inclusion criteria: Ranndomised clinical trials (including cross-over and cluster-randomised clinical trials, but not quasi-randomised studies) for this network meta-analysis, irrespective of  age, language, publication status, or date of publication

 

 

Exclusion criteria:

 

Studies of other design than an RCT or RCTs in which participants had previously undergone liver transplantation

 

 

N total at baseline: 3631

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

mean/median ranged 13-65 years.

 

See table characteristics of included studies (page 43) for the individual studies.

 

Sex:

See table characteristics of included studies (page 43) for the individual studies.

 

 

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

 

 

-Supervisedphysicalactivity(forexample,exerciseclasses);

-Generalphysicalactivityadvice
-Rationed diet (for example, daily or weekly rations of different

foods, calorie-restricted diet);
-Special diets (forexample, Mediterranean diet, Atkin'sdiet, high-

fibre diet, or diet with high fruit and vegetable content);

- General dietary advice (forexample, information on the fat or carbohydrate content of different foods);

- Lifestyle modifications that promote sleep (for example, nicotine and caffeine restriction)

-No active intervention (including sham or placebo interventions).

 

See table characteristics of included studies (page 43) for the individual studies.

 

 

Describe control:

 

No active intervention (including sham or placebo interventions)

For details on individual studies see table characteristics of included studies (page 43).

 

Length of follow-up:

 

1-24months

 

Loss-to-follow-up:

For details on individual studies see table ccharacteristics of included studies (page 43).

 

Outcome measures and effect size (include 95% CI and p-value if available):

 

Cirrhosis

Intervention: no events

Control: no events

 

Hepatocellular carcinoma

Intervention: no events

Control: no events

 

Fibrosis score at maximum follow-up

Intervention (Dietary advice plus exercise advice) vs control (no intervention) after 24 months:

-0.02(-0.57,0.54)

 

Intervention (Supervised aerobic exercise and resistance exercise) vs control (no intervention) after 3 months:

-0.52(-1.51,0.47)

 

Authors conclusion: The evidence indicates considerable uncertainty about the effects of the lifestyle interventions compared with no additional intervention (to general public health advice) on any of the clinical outcomes after a short follow-up period of 2 months to 24 months in people with MASLD.

 

Personal remarks: There is a wide variation in follow-up time, and on the type of intervention.

 

 

 

Risk of bias table

 

Risk of bias table for systematic reviews

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Buzzetti, 2021

Yes

Yes*

 

Yes*

Yes*

 

Not applicable

Yes*

 

Unclear

Yes*

 

Yes*

 

*Relevant databases were searched; list of included and excluded studies is provided, also reporting the reason for exclusion (see Buzetti (2021) page 117); Cochrane risk of bias tool was used to assess risk of bias (tables on individual studies available), which indicates a high risk of performance bias and reporting bias in most of the studies, unclear sequence generation and allocation concealment in large part of the studies and detection bias and attrition bias (see figure 2 Buzetti (2021)); network heterogeneity was not performed; publication bias was not assessed; source of funding was reported for the systematic review of Buzetti (2021) and all of the included studies (see Buzetti (2021) page 43).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 19-03-2024

Laatst geautoriseerd  : 19-03-2024

Geplande herbeoordeling  : 01-12-2027

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. De werkgroep heeft per module een inschatting gemaakt van de periode waarbinnen de modules beoordeeld zouden moeten worden voor eventuele herziening.

 

Module

Uiterlijk jaar voor beoordeling

Identificatie MASLD-fibrose

2027

Leefstijlinterventies

2027

Medicamenteuze behandeling

2025

Bariatrische chirurgie

2027

Cardiovasculair risicomanagement

2027

Monitoring progressie van leverfibrose

2027

HCC-surveillance

2025

Organisatie van zorg

2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MASLD/MASH.

 

Werkgroep

  • Dr. M.E. Tushuizen (voorzitter), MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Dr. A.G. Holleboom, internist-endocrinoloog en vasculaire geneeskunde, Amsterdam UMC, NIV
  • Dr. J.G.P. Reijnders (vice-voorzitter), MDL-arts, HagaZiekenhuis, NVMDL
  • Dr. M.M.J. Guichelaar, MDL-arts, Medisch Spectrum Twente, NVMDL
  • Dr. J. Blokzijl, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Groningen, NVMDL
  • Dr. G. H. Koek, MDL-arts en leefstijlcoach, Maastricht UMC+, NVMDL
  • Dr. S. Simsek, internist-endocrinoloog en vasculaire geneeskunde, Noordwest Ziekenhuisgroep, NIV
  • Prof. dr. M.E. Numans, hoogleraar huisartsengeneeskunde/huisarts, NHG
  • T.A. Korpershoek, Verpleegkundig specialist MDL, Albert Schweitzer ziekenhuis, V&VN MDL
  • Drs. L.C. te Nijenhuis-Noort, Diëtist, NVD
  • Drs. J.A. Willemse, Directeur/patiëntvertegenwoordiger, NLV

Klankbordgroep

  • Prof. dr. J. Verheij, patholoog, Amsterdam UMC, NVVP

 Met ondersteuning van

  • H. Olthuis-van Essen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • H.J. van der Hart, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. M.E. Tushuizen (voorzitter)

MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum

Geen

Ontwikkeling screening NAFLD bij DM2, projectleider, financier: Novo Nordisk; Ontwikkeling zorgpad NAFLD/NASH, geen projectleider, financier: Gilead; Ontwikkeling zorgpad NAFLD/NASH, projectleider, financier MLDS; Internationaal onderwijsprogramma, projectleider, financier: Pfizer.

Vicevoorzitter aangesteld, voor module over medicamenteuze behandeling en module over CVRM. Daarmee restricties ten aanzien van besluitvorming bij de betreffende modules.

Dr. J.G.P. Reijnders (vice-voorzitter)

MDL-arts, HagaZiekenhuis, Erasmus MC (vanaf sept 2023)

Lid Raad Kwaliteit NVMDL (onbetaald); Lid clinical board DGEA/DRCE/PRISMA netwerk

Geen

Geen restricties

Dr. M.M.J. Guichelaar

MDL-arts, Medisch Spectrum Twente

Lid Kwaliteitsvisitatie commissie-audits;

Lid Auto-immuun hepatitis werkgroep (onbetaald);

Secretaris NAFLD/ NASH werkgroep (onbetaald)

Ontwikkeling Serious game voor NAFLD, financier: MLDS

Geen restricties

Dr. J. Blokzijl

MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Extracellular vesicles: towards personalized monitoring NAFLD, geen projectleider, financier MLDS

Geen restricties

Dr. G. Koek

MDL-arts, Maastricht UMC+, onderzoeker NUTRIM Universiteit Maastricht

Lid adviesraad NLV

Nieuwe medicatie bij NASH, projectleider, financier: Boehringer Ingelheim; Genfit Resolve-it trial, projectleider, financier Convance/Genfit; Onderzoek semaglutide, projectleider, financier: Novo Nordisk; ontwikkeling Happi Lever App, rol als projectleider, financier MLDS

Restricties ten aanzien van besluitvorming bij de module over medicamenteuze behandeling.

Dr. A.G. Holleboom

Internist-endocrinoloog en vasculaire geneeskunde en assistant professor Amsterdam UMC; staflid vasculaire geneeskunde

Betaald adviseurschap Novo Nordisk (neergelegd)

Studie naar autophagic turnover of lipid droplets in NASH, projectleider, financier: Gilead; Ontwikkeling zorgpad NAFLD/NASH, geen projectleider, financier: Gilead; onderzoek naar non-invasieve proxies en Fibroscan in NAFLD in Helius study population, financier: Novo Nordisk.

Restricties ten aanzien van besluitvorming bij de module over medicamenteuze behandeling.

Dr. S. Simsek

Internist-endocrinoloog Noordwest Ziekenhuisgroep en Amsterdam UMC

Voorzitter wetenschapscommissie NWZ;

Begeleider promovendi

Onderzoek naar semaglutide, participatie, financier: Novo Nordisk

Restricties ten aanzien van besluitvorming bij de module over medicamenteuze behandeling.

Prof. dr. M.E. Numans

hoogleraar huisartsengeneeskunde LUMC

Huisarts in Utrecht (betaald); voorzitter Autorisatiecommissie Standaarden NHG (vacatiegelden);

Bestuurslid stichting SALTRO2 Diagnostic Living Lab (vacatiegelden);

Adviesraad Leefstijl Norgine (onbetaald)

Geen

Geen restricties

T.A. Korpershoek

Verpleegkundig specialist MDL, Albert Schweitzer ziekenhuis; flex-docent HAN-MDL opleiding

Bestuurslid V&VN MDL; Voorzitter netwerk VS MDL V&VN MDL (vacatiegelden)

Geen

Geen restricties

Drs. L.C. te Nijenhuis-Noort

Diëtist/Klinisch epidemioloog

Lid Netwerk MDL diëtisten (onbetaald); Lid Commissie Voeding NVMDL (onbetaald)

Geen

Geen restricties

Drs. J.A. Willemse

Directeur NLV

Board member Liver Patients International (onbetaald); Member management board ERN RARE LIVER (patient advocate, (onbetaald); lid diverse internationale expert groups NAFLD/NASH (onbetaald)

 

Geen restricties

 

Klankbordgroep

lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. dr. J. Verheij

Patholoog, Amsterdam UMC

Geen

Geen

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kopje waarden en voorkeuren van patiënten). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging en de aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Leefstijlinterventies

Geen financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MASLD/MASH. Tevens zijn er (aanvullende) knelpunten aangedragen door de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Volgende:
Medicamenteuze behandeling