In hoeverre zouden we patiënten met MASLD/MASH en F3 fibrose of F4 fibrose moeten surveilleren op HCC?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen studie beschikbaar waarin de toegevoegde waarde van surveillance op HCC bij patiënten met MASLD (F3 fibrose of F4 cirrose) wordt onderzocht. Hierdoor is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over waarde van HCC-surveillance in het voorkomen van HCC gerelateerde mortaliteit, de detectie van HCC in een vroeg stadium of in een stadium wanneer curatieve behandeling nog mogelijk is. Ook is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het aantal mensen dat gescreend zou moeten worden om een sterfgeval te voorkomen. De overall bewijskracht is hiermee zeer laag. Er is duidelijk sprake van een kennislacune.

De internationale richtlijnen van de EASL (2016; 2018), AASLD (Chalasani, 2018; Heimbach, 2017) en APASL (Eslam, 2020; Omata, 2017) bevelen HCC-surveillance aan in patiënten met een levercirrose op basis van MASLD/MASH. De EASL richtlijn voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom geeft daarnaast aan dat HCC surveillance ook bij patiënten met gevorderde leverfibrose (F3) kan worden overwogen. Een recente “clinical practice update” van de AGA over HCC-surveillance bij patiënten met MASLD doet een vergelijkbare aanbeveling: bij patiënten met MASH en een gevorderde leverfibrose (F3) op basis van non-invasieve diagnostiek wordt geadviseerd om HCC-surveillance te overwegen (Loomba, 2020) Het bewijs voor HCC-surveillance bij chronische leverziekten in het algemeen is echter beperkt en grotendeels gebaseerd op onderzoek bij patiënten met chronische virale hepatitis.

Er zijn twee gerandomiseerde trials uitgevoerd naar de effectiviteit van HCC-surveillance bij patiënten met chronische virale hepatitis. In een Chinese studie van 18.920 patiënten met chronische hepatitis B leidde HCC-surveillance (echo abdomen en alfafoetoproteïne (AFP) elke 6 maanden) tot een lagere HCC gerelateerde mortaliteit in de interventiegroep (83,2 vs 131,5/ 100.000 patient years; RR 0,63 (95%CI 0,41 tot 0,98), Zhang et al 2004). De opzet van de studie kent echter ernstige beperkingen, hetgeen de uitkomst van de studie in twijfel trekt: deelnemers van de controlegroep waren niet op de hoogte van de studie en werden niet actief gevolgd, er zijn weinig baseline gegevens beschikbaar waardoor bijvoorbeeld onduidelijk is of het risico op HCC hetzelfde was voor de interventie- en de controlegroep, er is geen informatie over de manier van randomisatie, en er is een risico op informatiebias door de afwezigheid van blindering. In de tweede gerandomiseerde trial, die ook in China plaatsvond, werden patiënten met chronische hepatitis B gerandomiseerd naar HCC-surveillance (AFP elke 6 maanden, zo nodig gevolgd door een echo abdomen bij hoge AFP-waarden, n = 3712) of “standard of care” (n = 1869) (Chen, 2003). In de interventiegroep hadden minder patiënten HCC-stadium III (19,8% vs 41,0%; geen p-waarde vermeld), maar HCC-gerelateerde mortaliteit was gelijk in beide groepen (Kansagara, 2014).

Het overige bewijs voor effectiviteit van HCC-surveillance is gebaseerd op observationele studies. In deze studies werden hoofdzakelijk patiënten met levercirrose of chronische virale hepatitis geïncludeerd. Voor de patiënten met levercirrose zijn deze studies recent samengevat in een meta-analyse (Singal, 2022). In deze studie was HCC-surveillance geassocieerd met een hogere kans op HCC-detectie in een vroeg stadium (OR 1,86; 95% CI 1,73 tot 1,98), een hogere kans op in opzet curatieve behandeling (OR 1,83; 95%CI 1,69 tot 1,97), en lagere kans op mortaliteit (HR 0,67; 95% CI 0,61 tot 0,72). Interpretatie van deze gegevens wordt echter beperkt door de kwaliteit van de geïncludeerde studies: Analyse toonde een potentiële publicatiebias voor negatieve studies. Er was een grote mate van heterogeniteit tussen de verschillende studies, die in subanalyses ook niet kon worden geëlimineerd. Daarnaast worden observationele studies naar surveillance per definitie beperkt door het optreden van lead-time bias, length-time bias en overdiagnosis-bias.  

In de referentielijst van deze meta-analyse worden twee studies genoemd die specifiek hebben gekeken naar de associatie tussen HCC-surveillance en klinische eindpunten bij patiënten met MASLD. Een studie is echter alleen als abstract gepubliceerd (Lo, 2016). De tweede studie betreft een Amerikaanse retrospectieve cohortstudie, waarin 99 patiënten in een tertiair centrum met een MASH cirrose en een HCC werden geïncludeerd in de periode van 2000 tot en met 2017. De patiënten werden onderverdeeld in drie groepen. De “complete surveillance” groep waren de patiënten bij wie in de 2 jaar voor de diagnose HCC elke 6 maanden een echo abdomen ± AFP was verricht (n = 11). De “incomplete surveillance” groep had tenminste een echo abdomen gehad in de twee jaar voor de diagnose HCC (n = 37). In de “no surveillance” groep was geen enkele echo abdomen verricht in de twee jaar voor de HCC diagnose (n = 51). De “complete surveillance” groep had op moment van HCC diagnose een gemiddeld kleinere tumordiameter vergeleken met de “incomplete surveillance” en “no surveillance” groep (2,1 ± 0,6; 3,1 ± 1,6; en 4,9 ± 4,1 cm; p=0,006). Er was geen statistisch significant verschil in type behandeling (p = 0,674) of mortaliteit gedurende follow-up (p = 0,468) tussen de verschillende groepen (Aby , 2019). In de meta-analyse wordt verder nog een subanalyse verricht, waarbij de verschillende studies worden onderverdeeld op basis van het aandeel van patiënten met MASLD in elke studie (<10%, 10-20%, >20%). Tussen deze subgroepen waren er geen verschillen in de associaties tussen HCC-surveillance en HCC-detectie in een vroeg stadium (RR 1,86; 2,23 en 2,04) en de kans op in opzet curatieve behandeling (RR 1,79; 2,06 en 2,02). HCC-surveillance was ook geassocieerd met een lagere mortaliteit in de subgroepen met <10% MASLD en 10-20% MASLD. Studies met meer dan 20% patiënten met MASLD rapporteerden geen mortaliteitsdata met hazard ratio’s en 95% betrouwbaarheidsintervallen, maar elke studie vermeldde wel een lagere mortaliteit in de groep die HCC-surveillance ontving.

Abdominale echografie wordt in de internationale richtlijnen aanbevolen als de primaire modaliteit voor HCC-surveillance. De sensitiviteit van een echo abdomen voor HCC-detectie is echter lager bij patiënten met overgewicht of een leverziekte op basis van een andere oorzaak dan chronische virale hepatitis. In een studie van 941 patiënten met een levercirrose werd bij 20% van de echo’s geconcludeerd dat deze modaliteit niet geschikt was voor adequate HCC-surveillance. Een hoger BMI en MASH cirrose waren beide geassocieerd met een hogere kans op een inadequate echo (Simmons, 2017).

HCC-surveillance kan daarnaast leiden tot schade of nadeel op verschillende vlakken. Het kan een psychologische belasting geven in de vorm van somberheid of angst. Het kan leiden tot financiële of fysieke schade ten gevolge van fout-positieve uitslagen van een echo abdomen, waardoor aanvullende diagnostiek in de vorm van een CT, MRI of leverbiopt nodig is. Het kan verder in theorie ook leiden tot overdiagnose en overbehandeling van HCCs die nooit tot een klinisch gevolg zou hebben geleid, omdat een patiënt bijvoorbeeld eerder zou komen te overlijden aan een eindstadium leverziekte of een andere aandoening, zoals cardiovasculaire aandoeningen in het geval van patiënten met MASLD.

In de meta-analyse van Singal (2022) wordt ook gekeken naar fysieke surveillance gerelateerde schade. Het gaat hierbij specifiek over aanvullende diagnostiek bij patiënten met een fout-positieve uitkomst van een echo abdomen. Er zijn in deze meta-analyse vier studies geïncludeerd met in totaal 2578 patiënten met levercirrose. Schade was in deze studies gedefinieerd als aanvullende diagnostische beeldvorming (mild tot matige schade) of een aanvullend diagnostisch leverbiopt (ernstig). Tijdens de follow-up van deze studies (18 tot 36 maanden) liep het aantal patiënten met surveillance gerelateerde schade uiteen van 8,8 tot 27,5%, waarbij het merendeel van de schade mild tot matig was. Data over het effect van HCC-surveillance op de kwaliteit van leven en de psychologische belasting voor patiënten zijn er niet.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Bij de keuze om te starten met HCC-surveillance moet het voordeel van geruststelling en potentiële gezondheidswinst opwegen tegen de belasting, mogelijke complicaties en de kans op overdiagnose. Levensverwachting, vitaliteit en comorbiditeit van de patiënt, hoe de patiënt in het leven staat en de voorkeuren van patiënt spelen een belangrijke rol in deze afweging. Richtlijnen laten ruimte voor een betekenisvolle afweging van deze voor- en nadelen van HCC-surveillance. De keuze tot het starten, voortzetten of beëindigen van HCC-surveillance dient gemaakt te worden in gesprek met de individuele patiënt (Samen Beslissen). 

De voorkeur van patiënten met betrekking tot HCC-surveillance is onderzocht in een Australische studie uit 2011. In deze studie werden 205 patiënten met levercirrose gevraagd deel te nemen aan een gerandomiseerde studie naar de effectiviteit van HCC-surveillance. Patiënten werden hiervoor uitgebreid geïnformeerd over de potentiële voor- en nadelen van HCC-surveillance. 204 (99,5%) patiënten weigerden uiteindelijk deelname aan deze studie, waarvan vervolgens 181 patiënten opteerden voor actieve surveillance middels een echo abdomen elke zes maanden en AFP-bepaling elke drie maanden (Poustchi, 2011). 

Patiënten overschatten in het algemeen zowel de kans op overlijden ten gevolge van kanker als het nut van surveillance en screening. Zo schatten vrouwen de kans om te overlijden aan borstkanker twintig keer te hoog in en de absolute sterftereductie door screening meer dan honderd keer te hoog (Domenighetti, 2003). De volgende zaken dienen daarom met de patiënt te worden besproken, zodat een patiënt een geïnformeerde keuze kan maken over het al dan niet starten met HCC-surveillance:

• Deelname aan leverkankersurveillance is een keuze, omdat het nut onduidelijk is en het zowel voor- als nadelen kent;
• Van de 1000 patiënten met een ernstige leverziekte op basis van MASLD hebben 10-15 patiënten leverkanker na een jaar;
• Het is niet duidelijk of leverkankersurveillance leidt tot een betere behandeling van leverkanker of ervoor zorgt dat minder patiënten dood gaan door leverkanker;
• Ongeveer 1-2 van de 10 mensen die deelnemen aan leverkankersurveillance zullen een keer “vals alarm” krijgen binnen drie jaar. Dit kan leiden tot stress en onnodige extra onderzoeken.

HCC-surveillance is daarnaast alleen zinnig, indien vroegtijdige diagnose leidt tot een behandeling voor HCC die potentiële gezondheidswinst voor de patiënt oplevert. Er is echter geen onderzoek beschikbaar die deze patiëntengroep definieert. De AASLD-richtlijn geeft aan dat bij patiënten in een slechte algemene conditie en/of een beperkte levensverwachting ten gevolge van een belastende comorbiditeit het onwaarschijnlijk is dat HCC-surveillance overlevingswinst zal opleveren. HCC-surveillance moet bij deze patiënten daarom worden afgeraden. De AASLD-richtlijn beveelt specifiek bij patiënten met een gedecompenseerde levercirrose Child Pugh C die niet in aanmerking komen voor levertransplantatie, aan om af te zien van HCC-surveillance.

Kosten (middelenbeslag)

De huidige internationale richtlijnen en de meeste reviews over HCC-surveillance geven aan dat HCC-surveillance kosteneffectief is, indien het risico op HCC groter is dan 1.5% per jaar. Dit is terug te voeren op een simulatiestudie uit 1996 (Sarasin, 1996). Daarnaast wordt door de EASL-richtlijn voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom aangegeven dat surveillance bij patiënten met gevorderde leverfibrose (F3) per individu moet worden afgewogen. Dit laatste heeft ongetwijfeld te maken met het feit dat bij patiënten met MASLD geassocieerde HCC in 15-30% er nog geen sprake is van een cirrose. Dit percentage ligt hoger vergeleken met andere oorzaken van een chronische leverziekte (Mittal, 2015 ; Kanwal, 2018; Gawrieh, 2019). Tevens ligt de grens voor kosteneffectiviteit van HCC-surveillance lager bij patiënten zonder levercirrose, omdat er voor deze patiëntengroep meer curatieve behandelopties beschikbaar zijn dan voor patiënten met cirrose. De EASL-richtlijn voor de behandeling van HCC suggereert dat HCC-surveillance kosteneffectief is voor patiënten zonder cirrose, indien het risico op HCC groter is dan 0.2% per jaar. Dit is gebaseerd op de meningen van experts (EASL, 2018).

De incidentie van HCC in patiënten met MASLD geassocieerde levercirrose is ongeveer 10-15 per 1000 persoonsjaren. In patiënten met MASLD zonder cirrose ligt dit veel lager en loopt het uiteen van 0,08 tot 0,63 per 1000 persoonsjaren (Ioannou, 2021). De incidentie van HCC bij patiënten met een histologisch bewezen MASH is lastiger in te schatten, omdat deze studies vaak gebaseerd zijn op een geselecteerde populatie bij wie een leverbiopt was verricht en gecontroleerd werd in een tertiair centrum. Dit leidt waarschijnlijk tot een overschatting van de gerapporteerde incidentie in deze studies. In een meta-analyse uit 2016 wordt de incidentie geschat op 5,29 (95% CI 0,75 tot 37,56) per 1000 persoonsjaren (Younossi, 2016). De incidentie van HCC ligt daarmee voor patiënten met MASLD zonder cirrose onder de drempel voor HCC-surveillance om kosteneffectief te kunnen zijn.  Voor patiënten met een histologisch bewezen MASH zonder cirrose ligt de incidentie mogelijk boven de grens van 0,2% per jaar, maar heeft de geschatte incidentie een zeer ruim betrouwbaarheidsinterval en is er waarschijnlijk sprake van een overschatting van de incidentie op basis een geselecteerde studiepopulatie.

De kosteneffectiviteitsstudie naar HCC-surveillance uit 1996 gaat uit van een halfjaarlijkse echo abdomen en serum AFP. Abdominale echografie is ook nog steeds de primaire modaliteit die door de internationale richtlijnen wordt aanbevolen voor HCC-surveillance. Een kleine gerandomiseerde studie naar surveillance met CT-abdomen in 163 patiënten met levercirrose toonde geen verbetering in vroege HCC-detectie of HCC gerelateerde mortaliteit vergeleken met surveillance met echo abdomen, terwijl de kosten per gedetecteerde HCC wel significant hoger waren ($ 57.383 vs $ 17.041) (Pocha, 2013). Een Aziatische observationele studie in voornamelijk patiënten met een hepatitis B geassocieerde levercirrose toonde aan dat surveillance met een MRI wel een significant hogere sensitiviteit had dan surveillance met echografie voor vroege detectie van HCC (83,7% vs. 25,6%) (Kim, 2017). Aanvullende studies naar patiënten met MASLD en de kosteneffectiviteit zijn echter nodig, voordat de MRI kan worden aanbevolen als de standaard modaliteit voor surveillance. Een praktische beperking is verder de beschikbare radiologische capaciteit. MRIs met verkorte protocollen lijken ook een zeer acceptabele sensitiviteit te hebben en zouden hiermee een potentiële oplossing kunnen zijn voor de kosten en beperkte capaciteit (Willemssen, 2022).

Tumormarkers en biochemische markerpanels zijn vooralsnog niet geschikt voor HCC-surveillance. Het serum AFP is nog het meest onderzocht, als primaire test of in aanvulling op abdominale echografie. In combinatie met echografie leidt het tot een hogere sensitiviteit vergeleken met echografie alleen, maar dit gaat wel ten koste van de specificiteit (Tzartzeva, 2018). Andere panels zoals GALAD laten redelijke resultaten zien in fase II studies, maar dienen nog wel gevalideerd te worden in grotere fase III studies (Berhane, 2016).  

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Zowel de AASLD als de EASL-richtlijn beveelt HCC-surveillance aan in elke patiënt met een levercirrose (Child Pugh A/B), ongeacht de etiologie. De meeste zorgverleners in Nederland zullen deze aanbeveling naar verwachting ook volgen

Een recente meta-analyse daarentegen ziet dat bij minder dan 30% van de patiënten met een levercirrose HCC-surveillance daadwerkelijk plaatsvindt. Zowel arts- als patiëntgerelateerde factoren spelen hierbij een rol. Patiënten met een levercirrose die niet bij een medisch specialist onder behandeling zijn, krijgen minder vaak adequate HCC-surveillance.  HCC-surveillance lijkt ook minder vaak plaats te vinden bij patiënten met en alcoholische of MASLD geassocieerde levercirrose (Wolf, 2021).

In Nederland zullen de meeste patiënten met een bekende MASLD-levercirrose onder behandeling zijn bij een medisch specialist. Het identificeren van MASLD-patiënten met een levercirrose lijkt hier de meest beperkende factor te zijn. Hiervoor worden elders in de richtlijn aanbevelingen gedaan. Optimale informatievoorziening naar de patiënt en gezamenlijke besluitvorming kunnen verder de deelname aan HCC-surveillance verbeteren (Wolf, 2021).

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De internationale richtlijnen van de EASL, AASLD en APASL bevelen HCC-surveillance aan bij patiënten met een levercirrose ongeacht de etiologie. Deze aanbeveling wordt in het algemeen ook ondersteund en gevolgd door de meeste medisch specialisten. Het bewijs voor het nut van HCC-surveillance bij patiënten met een levercirrose of specifieke patiëntgroepen zonder levercirrose is echter van zeer lage bewijskracht. In het geval van MASLD is er zelfs geen studie beschikbaar waarin de toegevoegde waarde van surveillance op HCC bij patiënten met MASLD (F3 fibrose of F4 cirrose) wordt onderzocht. Er is daarom door de werkgroep ook gekeken naar de incidentie van HCC bij patiënten met MASLD. HCC-surveillance zou kosteneffectief zijn bij een risico op HCC ≥ 1,5% per jaar bij patiënten met cirrose en ≥ 0,2% per jaar bij patiënten zonder cirrose . De incidentie van HCC bij patiënten met een MASLD geassocieerde levercirrose ligt rond de 1,5%. Bij patiënten met MASLD zonder cirrose ligt de incidentie van HCC daarentegen beduidend onder de drempel voor HCC-surveillance om kosteneffectief te kunnen zijn. Voor patiënten met een histologisch bewezen MASH zonder cirrose ligt de incidentie mogelijk boven de grens van 0,2% per jaar, maar heeft de geschatte incidentie een zeer ruim betrouwbaarheidsinterval en is er waarschijnlijk sprake van een overschatting van de incidentie op basis een geselecteerde studiepopulatie.

De meest onderzochte en primaire modaliteit voor HCC-surveillance is abdominale echografie elke zes maanden. De sensitiviteit van echografie bij patiënten met MASLD-cirrose is echter lager vergeleken met patiënten met een andere chronische leverziekte. In specifieke gevallen kan daarom worden gekozen voor een andere beeldvormende modaliteit, alhoewel het nut en de kosteneffectiviteit hiervan verder onderzocht dient te worden. Hiervoor verwijzen we u naar de module over HCC-surveillance uit de richtlijn Hepatocellulair carcinoom. In deze module wordt de Lirads echografie classificatie volgens het American College of Radiology (ACR) aanbevolen om een uitspraak te doen over de beoordeelbaarheid van het onderzoek. In geval van uitgesproken visualisatie score C dient er aanvullend MRI-onderzoek gedaan te worden.

Daarnaast moet patiënten in een slechte algemene conditie en/of met een beperkte levensverwachting worden afgeraden deel te nemen aan surveillance. Dit geldt bijvoorbeeld voor patiënten met een gedecompenseerde levercirrose Child Pugh C die niet in aanmerking komen voor levertransplantatie