Uitgebreidheid resectie bij pancreascarcinoom
Uitgangsvraag
Wat is de uitgebreidheid van de resectie bij pancreascarcinoom en wat is de optimale reconstructie na resectie?
Aanbeveling
Verricht geen uitgebreide (truncus coeliacus of para-aortaal) lymfklierdissectie bij patiënten met een (borderline) resectabel pancreascarcinoom.
Verricht een pylorus resecerende of een pylorus sparende pancreatoduodenectomie, afhankelijk van de voorkeur en expertise van de chirurg.
Verricht een pancreaticojejunostomie (duct-to-mucosa of invaginatie) of een pancreaticogastrostomie afhankelijk van de voorkeur en expertise van de chirurg.
Overwegingen
Uitgebreide lymfklierdissectie
Een consensus statement van de International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS) adviseert om een standaard lymfklierdissectie te verrichten bij pancreasresecties voor pancreascarcinoom (Tol 2014). Bij een pancreatoduodenectomie gaat het hierbij om de lymfklier stations 5, 6, 8a, 12b1, 12b2, 12c, 13a, 13b, 14a, 14b, 17a en 17b. Bij een pancreascorpus of -staartresectie om de stations 10, 11 en 18.
Bij een uitgebreide lymfklierdissectie worden aanvullende lymfklieren verwijderd, waaronder klieren bij de truncus coeliacus en para-aortaal. Vijf RCT’s (totaal 724 patiënten) hebben niet laten zien dat de overleving beter was met een uitgebreide lymfklierdissectie: HR 1,01 (95% CI 0,77-1,34; p=0,92). Wel was de kans op complicaties hoger met een uitgebreide lymfklierdissectie: OR 1,5 (95% CI: 1,25-2,00; p=0,03) (Orci 2015)
Als intraoperatief verdachte klieren worden gevonden buiten het standaard lymfklier dissectiegebied dan is het advies om een vriescoupe van deze klieren te verrichten. Als een para-aortale of een truncus klier positief is voor maligniteit, dan is een pancreas resectie waarschijnlijk niet zinvol (Agalianos 2016). Als dergelijke klieren op preoperatieve beeldvorming verdacht zijn, verdient het overigens de voorkeur deze klieren middels EUS of percutaan aan te prikken. Het gaat hierbij om niet-regionale klieren die in de 8e editie van de AJCC staging geclassificeerd zijn als stadium IV (M1).
Historisch werd lang gedacht dat patiënten te genezen zijn of tenminste langer leven met uitgebreidere resecties zoals de radicale mastectomie volgens Halstedt of de regionale pancreatectomie van Fortner (Fortner 1973). Inmiddels weten we door talrijke studies dat een uitgebreidere resectie zelden tot een betere overleving leidt, maar wel tot meer complicaties. Als extraregionale lymfklieren negatief voor kanker blijken te zijn, had resectie uiteraard geen zin. Als extra-regionale lymfklieren positief voor kanker blijken te zijn, heeft resectie vrijwel zeker ook geen zin, omdat dit het topje van de ijsberg is en er nog talrijke occulte metastasen zijn die de prognose bepalen.
Samengevat, een uitgebreide lymfklierdissectie resulteert vrijwel zeker in meer complicaties en waarschijnlijk niet in een betere overleving.
Pylorus-sparend versus pylorus-resectie
Whipple verrichtte bij een pancreatoduodenectomie altijd een partiële resectie van het antrum, waarbij het antrum en de pylorus verwijderd werden met het preparaat (i.e. klassieke whipple). De klassieke whipple wordt niet meer verricht: bij pylorus resectie wordt tegenwoordig het antrum gespaard (ook wel pylorus ring resectie). Watson introduceerde de pylorus-sparende pancreatoduodenectomie in 1944, die vervolgens werd aanbevolen door Traverso en Longmire (1980). Veronderstelde nadelen van de klassieke whipple zijn dumping, reflux en gewichtsverlies. Sparen van de pylorus zou deze klachten mogelijk kunnen voorkomen. Echter, een pylorus-sparende operatie verhoogt mogelijk de kans op vertraagde maagontlediging (i.e. gastroparese) in een meta-analyse van 459 patiënten: RR 3,03 (95%CI: 1,05-8,70). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de pylorus gedenerveerd is van de nervus vagus en meestal ook gedevasculariseerd door doornemen van de arteria gastrica dextra. Echter, een recentere RCT van goede kwaliteit met 188 patiënten vond geen verschil in vertraagde maagontlediging: OR 1,53 (95% CI 0,79-2,98; p=0,21) (Hacktert 2018).
Samengevat, ondanks de talrijke RCT's weten we niet of een pylorus-sparende ingreep beter is dan een pancreatoduodenectomie met een pylorus resectie.
Pancreaticojejunostomie versus pancreaticogastrostomie
In een meta-analyse van 16 RCT's was de kans op een pancreasfistel vergelijkbaar voor invaginatie PJ (17,5%), duct-to-mucosa PJ (18,5%) en pancreaticogastrostomie (17,3%). Alleen de zogenaamde "binding" PJ had een fistel rate van 0% in 1 RCT; echter, deze resultaten zijn nooit bevestigd. De meta-analyse van studies die de ISGPS definitie voor pancreasfistel gebruikten vond een RR van 0,70 (95%CI: 0,35-1,39) voor pancreaticojejunostomie versus pancreaticogastrostomie.
Samengevat, we weten niet of een pancreaticojejunostomie beter is dan een pancreaticogastrostomie. Ook is geen verschil aangetoond tussen een duct-to-mucosa en een invaginatie techniek voor de pancreaticojejunostomie.
Arteriële resecties
De werkgroep adviseert in principe geen arteriële resectie en reconstructie (van truncus coeliacus, arteria hepatica of arteria mesenterica superior) te verrichten voor pancreascarcinoom. Een systematische review en meta-analyse vond een zeer hoge postoperatieve mortaliteit en slechte overleving na arteriële resectie (Mollberg 2011).
Onderbouwing
Achtergrond
De uitgebreidheid van de resectie voor pancreascarcinoom verschilt wereldwijd tussen centra; bijvoorbeeld, een standaard of uitgebreide lymfklierdissectie en het wel of niet sparen van de pylorus. Ook zijn er variaties in de reconstructie; bijvoorbeeld een pancreaticojejunostomie of een pancreaticogastrostomie. Deze module onderzoekt of deze verschillen een knelpunt zijn, of dat de praktijk variatie gerechtvaardigd is omdat er geen bewezen verschillen zijn in de uitkomsten van zorg.
Conclusies
PICO 1:
|
Redelijk GRADE |
Een uitgebreide lymfklierdissectie heeft waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op de overleving ten opzichte van een standaard lymfklierdissectie.
Bron: Orci 2015 |
|
Redelijk GRADE |
Een uitgebreide lymfklierdissectie is waarschijnlijk geassocieerd met meer postoperatieve complicaties dan een standaard lymfklierdissectie.
Bron: Orci 2015 |
|
Geen GRADE |
Er werd geen literatuur geïncludeerd die ziektevrije overleving of kwaliteit van leven als uitkomstmaat heeft geanalyseerd.
Bron: Orci 2015 |
PICO 2:
|
Laag GRADE |
Een pylorus sparende pancreatoduodenectomie zou mogelijk geen effect hebben op de overleving ten opzichte van een pylorus resecerende pancreatoduodenectomie.
Bron: Hüttner 2016 |
|
Redelijk GRADE |
Een pylorus resecerende pancreatoduodenectomie verkleint waarschijnlijk de kans op gastroparese ten opzichte van een pylorus sparende pancreatoduodenectomie.
Bron: Hüttner 2016 |
|
Laag GRADE |
Een pylorus-sparende pancreatoduodenectomie vermindert de postoperatieve complicaties wellicht niet ten opzichte van een pylorus-resecerende pancreatoduodenectomie.
Bron: Hüttner 2016 |
PICO 3:
|
Laag GRADE |
Een pancreaticogastrostomie lijkt geen of nauwelijks een effect te hebben op het risico op postoperatieve pancreas fistels ten opzichte van een pancreaticojejunostomie (invaginatie of ductus-naar-mucosa).
Bronnen: Cheng 2017; Wang 2018 |
|
Redelijk GRADE |
Een pancreaticogastrostomie vermindert het risico op postoperatieve complicaties waarschijnlijk niet ten opzichte van een pancreaticojejunostomie (invaginatie of ductus-naar-mucosa).
Bronnen: Cheng 2017 |
Samenvatting literatuur
Description of studies PICO 1 (extended vs. standard lymphadenectomy)
Orci 2015 performed a meta-analysis comparing standard lymphadenectomy with uitgebreide lymfklierdissectie in RCTs. Standaard lymphadenectomy was defined as usual care. The extent of the resection in standaard lymphadenectomy varied between studies. Orci 2015 searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, and Embase up to an unclear date (the most recent included study was published in 2014). Studies were selected when the RCT compared outcomes of extended lymfklierdissectie with usual care. Sample sizes ranged from 79 to 294 participants from studies originated in Italy, USA, Japan, and South-Korea. It was not described how long the study’s follow-up was or for how many participants complete data was (or was not) available. Risk of bias of the included studies was assessed with the Jadad-scale (scale: 0[worst] to 5[best]) in the systematic review and the scores of the included studies ranged from 2 to 5. Because the total score from the Jadad-scale does not show in what domains risks of bias lie, all individual RCTs in Orci 2015 were critically re-appraised using a risk-of-bias tool for RCTs; Blinding of participants and outcome assessors were not described in the included RCTs and blinding of the care provider (i.e. the surgeon performing the procedure) was not possible. Bias due to breaking the allocation concealment was unlikely in 3 of the RCTs and were described unclearly in the other 2 RCTs. Furthermore, there were no other concerns for risk of bias.
Description of studies PICO 2 (pylorus-preserving vs. pylorus-resecting)
Meta-analyses comparing pylorus-preserving to pylorus-resecting (or classic) pancreatoduodenectomies were conducted by Hüttner 2016 with 8 included RCTs. On 18 August 2015 Hüttner updated their earlier searches (in 2006, 2011, and 2014) and searched the databases of the Cochrane Library (CENTRAL, CDSR, DARE), Medline, and Embase. They hand-searched two journals (i.e. Gastroenterology and Gut) from 1995 up to 2010. Studies were selected when it was a RCT and patients underwent pylorus-preserving or pylorus-resecting (or classic) pancreatoduodenectomy. Follow-up in the studies ranged from a minimal of 60 weeks to a maximum of 144 months. It was unclear for how many participants there was incomplete outcome data, however the risk of bias assessment indicated that 2 studies were at risk for attrition bias (due to incomplete data). Most studies had an unclear risk of bias on most of the assessed domains in the Cochrane risk of bias-tool.
Description of studies PICO 3 (pancreaticojejunostomy (PJ) vs. pancreaticogastrostomy (PG))
Cheng 2017 included 10 RCTs in a meta-analysis. Databases were searched up till February 2017 and included the Cochrane Library, Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, PubMed, and the trial registers ClinicalTrials.gov and WHO ICTRP. All included studies compared PJ with PG after a pancreatoduodenectomy. The sample size of the included studies varied from 90 to 440 participants. Risk of bias assessment indicated that four of the included studies were at risk for attrition bias (due to incomplete data). Three studies were at high risk of bias for blinding outcome assessors, while this had an unclear risk of bias for 5 RCTs. Overall, there were no concerns regarding the randomization procedure, allocation of concealment, selective reporting or other biases in the 10 included RCTs.
Wang 2018 included 16 RCTs in the systematic review for a network meta-analysis. Studies were selected from a search by the end of March 2017 in Embase, PubMed, and the Cochrane Library. A manual search of reference lists was conducted as well. PJ procedures were divided in ‘duct to mucosa’ and ‘invagination’. The meta-analysis allowed for four direct comparisons: PG vs. PJ by duct to mucosa (4 RCTs), PG vs. PJ by invagination (4 RCTs), PJ by duct to mucosa vs. PJ by invagination (7 RCTs), and PJ by invagination vs. binding PJ (1 RCT). The network analysis allowed for one indirect comparison between PG and binding PJ (5 RCTs). Heterogeneity of direct and indirect evidence was assessed with node-splitting and no significant differences between direct and indirect evidence was found. Patient characteristics from the included studies were limited to descriptions of the sample size and pancreatic texture. Follow-up and incomplete data were not reported in the systematic review. Risk of bias was assessed within a GRADE assessment. In the GRADE assessments there were no reasons for downgrading provided.
Results PICO 1 (extended vs. standard lymphadenectomy)
Survival
Orci 2015 compared the survival of all included participants undergoing extended lymfklierdissectie with patients receiving standard lymphadenectomy and found no significant differences between groups with a HR of 1.01 (95%CI: 0.77-1.34). Survival of participants with positive lymph nodes undergoing extended versus standard lymphadenectomy was assessed as well and no significant differences between groups were found with a HR of 0.98 (95%CI: 0.66-1.46) was reported for participants with positive lymph nodes. Similarly, survival was assessed for participants with negative lymph nodes. No significant differences were found between groups and a HR of 1.06 (95%CI: 0.69-1.64) was reported.
Post-operative complications
Orci 2015 reported several meta-analyses for morbidities. When comparing extended lymfklierdissectie to standard lymphadenectomy for overall post-operative complications a pooled estimate was calculated from 4 studies, showing an OR of 1.45 (95%CI: 1.05-2.02, fixed effects model, I2: 36%, unclear number of events, n=645), favoring standard lymphadenectomy. Furthermore, for post-operative pancreatic fistula 4 studies were included in the meta-analysis. A pooled OR of 1.56 (95%CI: 0.92-2.65, fixed effects model, I2: 0%, nusual care[events/total]=25/309, nextended[events/total]=38/314) was reported, favoring standard lymphadenectomy.
Results PICO 2 (pylorus preserving vs. classic pancreatoduodenectomy)
Delayed Gastric Emptying
Seven studies were pooled by Hüttner 2016 to assess delayed gastric emptying in patients undergoing a pylorus-preserving or pylorus-resecting (or classic) pancreatoduodenectomy. A pooled OR of 3.03 (95%CI: 1.05-8.70, I2: 73%, random effects model, nPPPD[events/total]=72/229, nCPD[events/total]=54/230) was found, favoring pylorus-resecting pancreatoduodenectomy.
Survival
Hüttner 2016 compared the overall survival of participants undergoing a pylorus-preserving with a pylorus-resecting (or classic) pancreatoduodenectomy. Three studies (npylorus=146, nclassic=138) were included in the analysis resulting in a HR of 0.84 (95%CI: 0.61-1.16, random effects model, I2: 9%).
Post-operative complications
Seven studies were included for meta-analysis in Hüttner 2016 to assess the post-operative pancreatic fistula rate when comparing pylorus-preserving and pylorus-resecting pancreatoduodenectomy. A pooled OR of 0.95 (95%CI: 0.49-1.84, I2: 0%, random effects model, nPPPD[events/total]=21/232, nCPD[events/total]=22/236) was reported.
Results PICO 3 (pancreaticojejunostomy vs. pancreaticogastrostomie)
Post-operative pancreatic fistula
For clinically significant post-operative pancreatic fistula (grade B and C), 7 RCTs were pooled in Cheng 2017. An RR of 1.51 (95%CI: 0.92-2.47, random effects model, I2: 60%, nPJ[events/total]: 112/581, nPG[events/total]: 77/603) was reported for clinically significant fistula when PJ was compared to PG.
Wang 2018 found in the 16 included RCTs a post-operative pancreatic fistula rate of 17.3% (117/676) for PG, 17.5% (153/874) for PJ by invagination, 18.5% (137/740) for PJ by duct-to-mucosa, and 0% (0/106) for binding PJ (0/106). A pooled RR of 0.69 (95%CI: 0.38-1.23) was reported for PG compared to PJ by invagination. For the comparison of PG with PJ by duct to mucosa, a pooled RR of 0.66 (95%CI: 0.37-1.19) was reported. In 11 RCTs that used the ISGPF 2005 definition of pancreatic fistula, the postoperative pancreatic fistula rate was 17.9% (108/603) for PG, 22.7% (117/516) for PJ by invagination and 21.9% (124/565) for PJ by duct-to-mucosa). The RCT reporting on binding PJ did not define pancreatic fistulas following the ISGPF definition. When comparing PG with PJ by invagination while using the ISGPS 2005 definition (although not reported, it seems likely that all fistula grades were included for analysis), a pooled RR of 0.70 (95%CI: 0.35-1.39) was reported. For PG compared to PJ by duct to mucosa, the pooled RR was 0.58 (95%CI: 0.30-1.10). The indirect comparison of binding PJ and PG was studied in 1 RCT and resulted in a pooled RR of 0.00 (95%CI: 0.00-0.04).
Mortality
Cheng 2017 included 8 RCTs for their meta-analysis of mortality data. From the 8 RCTs, data from the time-point closest to 90 days were selected for analysis. This resulted in a pooled RR of 0.84 (95%CI: 0.53-1.34, random effects model, I2: 0%, nPJ[events/total]: 31/803, nPG[events/total]: 40/826) when PJ was compared to PG.
Wang 2018 compared the overall mortality in patients undergoing PG with patients undergoing PJ and separated the PJ procedures for the comparisons (i.e. by invagination, by duct to mucosa, or by binding PJ). For PG compared to PJ by invagination a pooled RR of 0.96 (95%CI: 0.39-2.35) was found. Comparing PG with PJ by invagination, an RR of 1.02 (95%CI: 0.41-2.37) was reported. An RR of 0.42 (95%CI: 0.05-2.94) was reported for the indirect comparison of PG with binding PJ.
Post-operative complications
Cheng 2017 compared the overall surgical complications of PJ and PG, by using data from the included studies closest to a 30-day time-point. A pooled RR of 1.03 (95%CI: 0.90-1.18, random effects model, I2: 27%, nPJ[events/total]: 347/746, bPG[events/total]: 341/767) was found when PJ was compared to PG. PJ was favored while comparing the rate of post-operative bleeding, with a pooled RR of 0.69 (95%CI: 0.51-0.93, I2: 0%, nPJ[events/total]: 63/681, nPG[events/total]: 97/705) for the rate of post-operative bleeding. For the rate of intra-abdominal abscesses a pooled RR of 1.77 (95%CI: 1.11-2.81, random effects model, I2: 34%, nPJ[events/total]: 82/559, nPG[events/total]: 45/562) was reported, favoring PG.
Wang 2018 included 14 RCTs in its network meta-analysis to compare the overall post-operative complication rate from PG with three separate techniques in PJ (i.e. invagination, duct to mucosa, and binding). When comparing PJ by invagination with PG a pooled RR of 1.45 (95%CI: 0.74-2.69) was found. For the comparison between PJ by duct to mucosa and PG a pooled RR of 0.98 (95%CI: 0.62-1.58) was presented. In the indirect comparison of binding PJ with PG a pooled RR of 0.52 (95%CI: 0.20-1.43) was reported.
Bewijskracht van de literatuur PICO 1 (extended vs. standard lymphadenectomy)
De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving (survival) is met 1 niveau verlaagd vanwege de inconsistentie tussen de twee kwalitatief hoogwaardigste RCTs (Riall 2005 en Nimura 2012, zie onderstaande tabel) waardoor er hoogstwaarschijnlijk imprecisie ontstaat.
|
Auteur, jaartal |
5-year survival results |
|
Pedrazolli 1998 |
Latest time-point was 4 year survival: Overall survival of 7.4% (no statistical significant differences between groups) Standard: 335 (95%CI: 252-418) days median survival Extended: 500 (95%CI: 353-647) days median survival |
|
Riall 2005 |
Standard: 13% (20 months median survival) Extended: 29% (22 months survival) |
|
Farnell 2005 |
Standard: 16% Extended: 17% |
|
Nimura 2012 |
Standard: 15.7% (n=8/51) Extended: 6% (n=3/50) |
|
Jang 2014 |
Overall survival of 18.8% with no between-group differences (no details reported) |
De bewijskracht voor de uitkomstmaat postoperatieve complicaties (post-operative complications) is met 1 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: blindering van deelnemers en beoordelaars niet of nauwelijks beschreven.). Er is niet afgewaardeerd voor imprecisie. Ondanks dat het aantal patiënten gering is, overschrijdt het betrouwbaarheidsinterval de ondergrens voor klinische besluitvorming niet.
Bewijskracht van de literatuur PICO 2 (pylorus preserving vs. classic pancreatoduodenectomy)
De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving (survival) is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: randomisering en blindering voor allocatie werd in de meeste studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling, selectieve uitkomst rapportage werd in alle studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling) en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: het geringe aantal deelnemers, het betrouwbaarheidsinterval overschrijdt een grens van klinische besluitvorming [0.75]).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat gastroparese (delayed gastric emptying) is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: randomisering en blindering voor allocatie werd in de meeste studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling, de blindering van deelnemers/assessors/zorgverleners werden in alle studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling, selectieve uitkomst rapportage werd in alle studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling). Er is niet afgewaardeerd voor imprecisie. Ondanks dat het aantal patiënten gering is, overschrijdt het betrouwbaarheidsinterval [1.05-8.70] de ondergrens [0.90] voor klinische besluitvorming niet.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat postoperatieve complicaties (post-operative complications) is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: randomisering en blindering voor allocatie werd in de meeste studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling, de blindering van deelnemers/assessors/zorgverleners werden in alle studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling, selectieve uitkomst rapportage werd in alle studies als onduidelijk [unclear] beoordeeld in de risk of bias beoordeling); en de imprecisie (1 niveau voor imprecisie: de betrouwbaarheidsintervallen overlappen de grens van klinische besluitvorming [i.e. 1]).
Bewijskracht van de literatuur PICO 3 (PJ vs. PG)
De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit (mortality) is met 1 niveau verlaagd gezien de imprecisie (betrouwbaarheidsintervallen overlappen de grens van klinische besluitvorming [i.e. 1]).
Postoperatieve pancreas fistels
De bewijskracht voor de uitkomstmaat pancreas fistels (pancreatic fistula) is met 2 niveaus verlaagd gezien de tegenstrijdige resultaten (1 niveau voor inconsistentie: Significante Chi2 en I2=52-60% voor de meta-analyses van Cheng 2017); en de imprecisie (1 niveau voor imprecisie: betrouwbaarheidsinterval overlapt 1.25 [of 0.75 wanneer de risicovergelijking werd omgedraaid]).
Postoperatieve complicaties
De bewijskracht voor de uitkomstmaat postoperatieve complicaties (post-operative complications) is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: geen of onduidelijke blindering van uitkomst assessoren in de individuele studies volgens de risk of bias beoordeling). Wanneer de PJ-technieken (i.e. invaginatie en ductus-naar-mucosa) afzonderlijk vergeleken worden met pancreaticogastrostomie, daalt de bewijskracht van deze vergelijkingen verder met 2 niveaus naar ‘Zeer laag’ gezien de imprecisie (2 niveaus voor imprecisie: de betrouwbaarheidsintervallen [0.74-2.69 en 0.62-1.58] overschrijden de beide grenzen van klinische besluitvorming [0.75-1.25]).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
1. Wat zijn de (on)gunstige effecten van uitgebreide lymfklierdissectie ten opzichte van standaard lymfklierdissectie op de overleving, morbiditeit en kwaliteit van leven bij patiënten met pancreascarcinoom?
P: Patiënten met pancreascarcinoom die al dan niet (neo)adjuvante chemo- of radiotherapie hebben ontvangen
I: Uitgebreide lymfklierdissectie
C: Standaard lymfklierdissectie
O: Overleving, ziektevrije overleving, postoperatieve complicaties, kwaliteit van leven
2. Wat zijn de (on)gunstige effecten van een pylorus-sparende ten opzichte van een pylorus-resecerende pancreatoduodenectomie op de overleving, morbiditeit, gastroparese en pancreas fistels bij patiënten met pancreascarcinoom?
P: Patiënten met pancreascarcinoom die al dan niet (neo)adjuvante chemo- of radiotherapie hebben ontvangen
I: Pylorus-sparende pancreatoduodenectomie
C: Pylorus-resecerende pancreatoduodenectomie
O: Overleving, algehele postoperatieve complicaties, gastroparese
3. Wat zijn de (on)gunstige effecten van een pancreaticojejunostomie ten opzichte van pancreaticogastrotomie op de mortaliteit, pancreas fistels en postoperatieve complicaties bij patiënten met pancreascarcinoom die een pancreatoduodenectomie hebben ondergaan?
P: Patiënten met pancreascarcinoom die een pancreatoduodenectomie hebben ondergaan
I: Pancreaticojejunostomie
C: Pancreaticogastrostomie
O: Mortaliteit, pancreas fistels, postoperatieve complicaties
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte (ziektevrije) overleving en postoperatieve complicaties de voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten in PICO 1; en kwaliteit van leven een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.
De werkgroep achtte gastroparese een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat in PICO 2; en algehele postoperatieve complicaties een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.
De werkgroep achtte pancreas fistels een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat in PICO 3; en mortaliteit en algehele postoperatieve complicaties de voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
PICO 1:
De werkgroep definieerde voor de (ziektevrije) overleving een absoluut verschil van 5% na 5 jaar of de grenzen 0.90 en 1.10 (dichotome uitkomst) als een klinisch (patiënt) relevant verschil. De werkgroep stelde voor postoperatieve complicaties de grens voor klinische besluitvorming op 1 voor dichotome uitkomstmaten. A priori verwachtte de werkgroep meer complicaties bij de uitgebreide lymfklierdissectie ten opzichte van de standaard lymfklierdissectie. Alleen wanneer zou blijken dat er minder postoperatieve complicaties optraden na een uitgebreide lymfklierdissectie, vond de werkgroep dit een resultaat ten faveure van de uitgebreide lymfklierdissectie en zouden zij hun klinisch besluit hierop aanpassen.
PICO 2:
De werkgroep definieerde voor gastroparese (wel/niet) een absoluut verschil van 5% of de grenzen 0.90 en 1.10 (dichotome uitkomst) als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Voor postoperatieve complicaties werd, in lijn met de redenatie gegeven onder PICO 1, de grens voor klinische besluitvorming op 1 vastgesteld voor dichotome uitkomstmaten.
PICO 3:
De werkgroep definieerde voor pancreasfistel (wel/niet) de grenzen 0.90 en 1.10 (dichotome uitkomst) als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Voor mortaliteit werd, in lijn met de redenatie gegeven onder PICO 1, de grens voor klinische besluitvorming op 1 vastgesteld voor dichotome uitkomstmaten.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 30-05-2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde studies (RCTs). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 377 titels/abstracts op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
PICO1:
- (Een systematische review met) vergelijkend gerandomiseerd onderzoek
- De steekproef betreft patiënten met pancreascarcinoom
- Er werd een uitgebreide lymfklierdissectie vergeleken met een standaard lymfklierdissectie
- Er werd ten minste één van de volgende uitkomstmaten gerapporteerd: (ziektevrije) overleving, postoperatieve complicaties, kwaliteit van leven
PICO2:
- (Een systematische review met) vergelijkend gerandomiseerd onderzoek
- De steekproef betreft patiënten met pancreascarcinoom
- Er werd een pylorus-sparende pancreatoduodenectomie vergeleken met een pylorus-resecerende pancreatoduodenectomie.
- Er werd ten minste één van de volgende uitkomstmaten gerapporteerd: overleving, postoperatieve complicaties, gastroparese
PICO3:
- (Een systematische review met) vergelijkend gerandomiseerd onderzoek
- De steekproef betreft patiënten met pancreascarcinoom
- Er werd een pancreaticojejunostomie reconstructie vergeleken met een pancreaticogastrostomie reconstructie
- Er werd ten minste één van de volgende uitkomstmaten gerapporteerd: mortaliteit, pancreas fistels, postoperatieve complicaties
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 57 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 53 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 4 studies definitief geselecteerd.
De 4 studies die werden opgenomen betroffen systematische reviews. Voor PICO1 werd 1 systematische review opgenomen die 5 RCTs includeerde. Voor PICO2 werd 1 systematische review opgenomen die 8 RCTs includeerde. Voor PICO3 werden er 2 systematische reviews opgenomen die gezamenlijk 11 unieke RCTs includeerden. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- Agalianos C, Gouvas N, Papaparaskeva K, et al. Positive para-aortic lymph nodes following pancreatectomy for pancreatic cancer. Systematic review and meta-analysis of impact on short term survival and association with clinicopathologic features. HPB (Oxford). 2016;18(8):633-41.
- Cheng Y, Briarava M, Lai M, et al. Pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy reconstruction for the prevention of postoperative pancreatic fistula following pancreaticoduodenectomy. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD012257.
- Fortner JG. Regional resection of cancer of the pancreas: a new surgical approach. Surgery. 1973;73(2):307-20.
- Hackert T, Probst P, Knebel P, et al. Pylorus resection does not reduce delayed gastric emptying after partial pancreatoduodenectomy: A blinded randomized controlled trial (PROPP Study, DRKS00004191). Annals of surgery. 2018;267(6):1021-1027.
- Hüttner FJ, Fitzmaurice C, Schwarzer G, et al. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (pp Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2016;16;2:CD006053.
- Mollberg N, Rahbari NN, Koch M, et al. Arterial resection during pancreatectomy for pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2011;254(6):882-93.
- Orci LA, Meyer J, Combescure C, et al. A meta-analysis of extended versus standard lymphadenectomy in patients undergoing pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. HPB (Oxford). 2015;17(7):565-72.
- Tol JA, Gouma DJ, Bassi C, et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: a consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery. 2014;156(3), 591-600.
- Traverso LW en Longmire Jr WP. Preservation of the pylorus in pancreaticoduodenectomy a follow-up evaluation. Annals of surgery. 1980;192(3), 306.
- Wang W, Zhang Z, Gu C, et al. The optimal choice for pancreatic anastomosis after pancreaticoduodenectomy: A network meta-analysis of randomized control trials. Int J Surg. 2018;57:111-116.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Orci 2015 [PICO1]
[individual study characteristics deduced from Orci 2015]
|
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to [unclear]
A: Pedrazzoli 1998 B: Riall 2005 C: Farnell 2005 D: Nimura 2012 E: Jang 2014
Study design: All RCTs
Setting and Country: A: Italy B: USA C: USA D: Japan E: South Korea
Source of funding: SR was funded by the Artères Foundation. Support from the Ligue Genevoise contre le cancer, and the Dr Henri Dubois-Ferrière/Dinu Lipatti Foundation. Support by the Swiss national science foundation. Unclear for individual included studies. |
Inclusion criteria SR: Published RCT with an English abstract, standard vs extended lymphadenectomy
Exclusion criteria SR: quasi randomized trials, secondary analyses of preliminary results, not providing survival estimates beyond the early postoperative period
5 studies included
Important patient characteristics at baseline:
Nextended/Nstandard A: 41/40 B: 148/146 C: 39/40 D: 50/51 E: 86/83
Sex: Unclear
Groups comparable at baseline? Unclear, not enough characteristics were given. |
Describe intervention:
A: Extended lymphadenectomy B: Extended lymphadenectomy C: Extended lymphadenectomy D: Extended lymphadenectomy E: Extended lymphadenectomy
|
Describe control:
A: standard lymphadenectomy B: standard lymphadenectomy C: standard lymphadenectomy D: standard lymphadenectomy E: standard lymphadenectomy |
End-point of follow-up: Unclear, however survival was calculated to a maximum of 60 months.
For how many participants were no complete outcome data available? Unclear
|
Overall morbidity Effect measure: OR [95% CI]: A: 0.63 (0.26-1.55) B: 1.89 (1.16-3.06) D: 1.16 (0.44-3.03) E: 1.57 (0.84-2.93)
Pooled effect (fixed effects model): 1.45 [95% CI 1.05 to 2.02] favoring Standard lymphadenectomy Heterogeneity (I2): 36% N ext: 325 N std: 320 Unclear number of events.
Morbidity: Post-operative pancreatic fistula Effect measure: OR [95% CI]: A: 0.55 (0.12-2.48) B: 2.24 (0.98-5.14) C: 1.81 (0.40-8.17) E: 1.38 (0.52-3.61)
Pooled effect (fixed effects model): 1.56 [95% CI 0.92 to 2.65] favoring Standard lymphadenectomy Heterogeneity (I2): 0% N ext (events/total): 38/314 N std (events/total): 25/309
Morbidity: Bile leaks Effect measure: OR [95% CI]: B: 2.37 (0.60-9.33) C: 5.74 (0.64-51.54)
Pooled effect (fixed effects model): 3.14 [95% CI 1.00 to 9.91] favoring Standard lymphadenectomy Heterogeneity (I2): 0% Unclear number of events
Morbidity: lymphoceles Effect measure: OR [95% CI]: B: 4.03 (0.44-36.47) C: 7.77 (0.39-155.50)
Pooled effect (fixed effects model): 5.21 [95% CI 0.89 to 30.37] favoring Standard lymphadenectomy Heterogeneity (I2): 0% Unclear number of events
Morbidity: Delayed Gastric Emptying Effect measure: OR [95% CI]: B: 2.95 (1.32-6.58) C: 1.48 (0.57-3.83) E: 0.58 (0.18-1.85)
Pooled effect (random effects model): 1.47 [95% CI 0.60 to 3.60] favoring Standard lymphadenectomy Heterogeneity (I2): 61% Unclear number of events
Morbidity: Cholangitis Effect measure: OR [95% CI]: B: 1.49 (0.25-9.05) C: 1.03 (0.14-7.68)
Pooled effect (fixed effects model): 1.26 [95% CI 0.33 to 4.81] favoring Standard lymphadenectomy Heterogeneity (I2): 0% Unclear number of events
Survival: All patients Defined as survival of all patients, extended vs standard
Effect measure: HR [95% CI]: HR: 1.01 [95% CI 0.77 to 1.34] favoring Standard lymphadenectomy No significant difference between groups (p=0.923)
Survival: lymph positive Defined as survival of patients with lymph positive nodes, extended vs standard
Effect measure: HR [95% CI]: HR: 0.98 [95% CI 0.66 to 1.46] favoring Extended lymphadenectomy Heterogeneity (I2): 50% No significant difference between groups (p=0.913)
Survival: lymph negative Defined as survival of patients with lymph negative nodes, extended vs standard
Effect measure: HR [95% CI]: HR: 1.06 [95% CI 0.69 to 1.64] favoring Standard lymphadenectomy No significant differences between groups (p=0.793)
|
Facultative:
Standard lymphadenectomy was defined as the usual care (the extent of the resection in standard lymphadenectomy may vary between studies). |
|
Hüttner 2016 [PICO2]
[individual study characteristics deduced from Hüttner 2016]
|
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to August 2015
A: Bloechle 1999 B: Lin 1999 C: Paquet 1998 D: Seiler 2005 E: Srinarmwong 2008 F: Taher 2015 G: Tran 2004 H: Wenger 1999
Study design: All RCTs
Setting and Country: A: Germany B: Taiwan C: Germany D: Germany E: Thailand F: Bangladesh G: Netherlands H: Germany
Source of funding: [commercial / non-commercial / industrial co-authorship]
|
Inclusion criteria SR:
Exclusion criteria SR:
8 studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age intervention / control: A: 44, 69y/67y B: 33, 64.5y/66.7y C: unknown D: 130, 64.8y/65y E: 27, 61.8y/63.3y F: 20, 50.3y/44y G: 170, 64y/62y H: 48, 61.2y/61.6y
Sex ratio m÷f, intervention / control: A: 1.6 / 1.5 B: 2.5 / 2.2 C: unknown D: 1.29 / 1 E: 2.5 / 1.6 F: 5.66 (total) G: 2.32 / 1.35 H: 1 / 1
Groups comparable at baseline? Unclear |
Describe intervention:
A: Pylorus Preserving Pancreaticoduodenectomy (PPPD) B: PPPD C: PPPD D: PPPD E: PPPD F: PPPD G: PPPD H: PPPD
|
Describe control:
A: Classic pancreaticoduodenectomy (CPD) B: CPD C: CPD D: CPD E: CPD F: CPD G: CPD H: CPD
|
End-point of follow-up:
A: 18 months (range: 12-30 months) B: unknown C: min 24 months, max 144 months D: median 63.1 months (range 4-93 months) E: min 24 months, max 60 months F: unknown G: median 18.5 months (range: 1-115 months) H: 60 weeks (median and range unknown)
For how many participants were no complete outcome data available? Unclear, however 2 studies (A, B) were at risk for attrition bias due to incomplete data.
|
Pancreatic fistula rate Different between-study definitions (PPPD vs CPD).
Effect measure: OR [95% CI]: B: 1.38 (0.08-24.23) C: 0.66 (0.05-7.89) D: 5.32 (0.25-113.00) E: 1.25 (0.25-6.23) F: 2.22 (0.08-61.40) G: 0.86 (0.36-2.06) H: 0.13 (0.01-2.57)
Pooled effect (random effects model): 0.95 [95% CI 0.49 to 1.84] favoring Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy Heterogeneity (I2): 0% N PPPD (events/total): 21/232 N CPD (events/total): 22/236
Morbidity: Delayed gastric emptying (DGE) DGE (PPPD vs CPD)
Effect measure: OR [95% CI]: A: 5.07 (0.93-27.48) B: 29.82 (1.50-591.35) C: 12.00 (1.28-112.42) D: 0.55 (0.27-1.12) E: 9.90 (1.54-63.69) F: 3.50 (0.31-39.15) G: 0.99 (0.48-2.06)
Pooled effect (random effects model / fixed effects model): 3.03 [95% CI 1.05 to 8.70] favoring Classic pancreaticoduodenectomy Heterogeneity (I2): 73% N PPPD (events/total): 72/229 N CPD (events/total): 54/230
Morbidity: Biliary Leakage Effect measure: OR [95% CI]: B: Not estimable D: 0.34 (0.01-8.46) E: 5.40 (0.24-123.81) F: 0.15 (0.01-1.84) G: 4.88 (0.23-103.24)
Pooled effect (random effects model): 0.96 [95% CI 0.15 to 6.17] favoring Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy Heterogeneity (I2): 37% N PPPD (events/total): 5/191 N CPD (events/total): 4/189
Morbidity: Pulmonary complications Pulmonary complications after PPPD or CPD
Effect measure: OR [95% CI]: C: 0.66 (0.05-7.89) D: 0.69 (0.24-1.93) G: 0.64 (0.10-4.20)
Pooled effect (random effects model): 0.67 [95% CI 0.29 to 1.58] favoring Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy Heterogeneity (I2): 0% N PPPD (events/total): 10/105 N CPD (events/total): 15/113
Survival Overall survival (PPPD vs CPD)
Effect measure: HR [95% CI]: C: 0.56 (0.25-1.24) D: 0.73 (0.43-1.26) G: 1.03 (0.69-1.53)
Pooled effect (random effects model): 0.84 [95% CI 0.61 to 1.16] favoring Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy Heterogeneity (I2): 9% N PPPD: 138 N CPD: 146 |
Facultative:
|
|
Cheng 2017 [PICO3]
individual study characteristics deduced from Cheng 2017 |
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to February 2017
A: Bassi 2005 B: Duffas 2005 C: El Nakeeb 2014 D: Fernández-Cruz 2008 E: Figueras 2013 F: Grendar 2015 G: Keck 2016 H: Topal 2013 I:Wellner 2012 J: Yeo 1995
Study design: All RCTs
Country: A: Italy B: France C: Egypt D: Spain E: Spain F: Canada G: Germany H: Belgium I: Germany J: USA
Source of funding: [commercial / non-commercial / industrial co-authorship]
|
Inclusion criteria SR: RCT design, comparing PG vs PJ, persons undergoing PD
Exclusion criteria SR: non-randomized
10 studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: 163, 57.2y B: 149, 58.4y C: 90, 55.5y D: 108, 63y E: 123, 66.3y F: 98, 65.9y G: 440, 68y H: 329, 66.5y I: 116, 66y J: 146, 61.9y
Sex: A: 62.9% male B: 57.7% male C: 55.6% male D: 62% male E: 65.9% male F: 50% male G: 58.7% male H: 58.1% male I: 48.3% male J: 49% male
Classic / pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy: A: 9.9% / 90.1% B: 75.8% / 24.2% C: 100% / 0% D: 0% / 100% E: 52.8% / 47.2% F: Not reported G: 79.7% / 20.3% H: 39.2% / 60.8% I: 7.8% / 92.2% J: 17.9% / 82.1%
Groups comparable at baseline? Unclear |
Describe intervention:
A: Pancreaticojejunostomy (PJ) B: PJ C: PJ D: PJ E: PJ F: PJ G: PJ H: PJ I:PJ J: PJ
|
Describe control:
A: Pancreaticogastrostomy (PG) B: PG C: PG D: PG E: PG F: PG G: PG H: PG I: PG J: PG
|
End-point of follow-up: Follow-up was not described in the SR.
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 7.4% drop-out B: 0% drop-out C: 0% drop-out D: 0% drop-out E: 0% drop-out F: 0% drop-out G: 27.3% drop-out H: 0% drop-out I: 0% drop-out J: 0% drop-out Only post-randomization drop-out was described. Missing or incomplete data at follow-ups were not described.
According to the risk of bias table in the SR, the following studies were at risk for attrition bias (incomplete data): A, E, G, J.
|
Overall postoperative fistula Overall postoperative fistula rate (fistula grade A,B,C)
Effect measure: RR [95% CI]: A: 1.22 [0.55-2.67] B: 1.28 [0.65-2.54] C: 0.90 [0.40-2.00] D: 3.21 [0.94-11.03] E: 2.24 [1.15-4.39] F: 0.72 [0.33-1.55] G: 0.79 [0.58-1.08] H: 1.56 [1.07-2.27]
Pooled effect (random effects model): 1.19 [95% CI 0.88 to 1.62] favoring Pancreaticogastrostomy Heterogeneity (I2): 52% Chi2: p=0.04 PJ events/n: 181/746 PG events/n: 164/767
Clinically significant postoperative fistula Overall postoperative fistula rate (fistula grade B,C)
Effect measure: RR [95% CI]: C: 0.57 [0.18-1.82] D: 4.82 [1.11-20.97] E: 3.04 [1.38-6.71] F: 0.72 [0.27-1.92] G: 1.11 [0.73-1.70] H: 2.46 [1.35-4.51] I: 1.21 [0.43-3.38]
Pooled effect (random effects model): 1.51 [95% CI 0.92 to 2.47] favoring Pancreaticogastrostomy Heterogeneity (I2): 60% PJ events/n: 112/581 PG events/n: 77/603
Overall surgical complications Overall surgical complications (time point closest to 30 days)
Effect measure: RR [95% CI]: A: 1.35 [0.85-2.13] B: 1.03 [0.73-1.46] C: 0.82 [0.46-1.46] D: 1.93 [1.08-3.45] E: 1.04 [0.80-1.35] F: 0.79 [0.55-1.15] G: 1.24 [0.90-1.71] H: 0.96 [0.81-1.14] J: 0.87 [0.61-1.24]
Pooled effect (random effects model): 1.03 [95% CI 0.90 to 1.18] favoring Pancreaticogastrostomy Heterogeneity (I2): 27% PJ events/n: 347/746 PG events/n: 341/767
Rate of postoperative bleeding Overall rate of postoperative bleeding (time point closest to 30 days)
Effect measure: RR [95% CI]: A: 1.68 [0.44-6.48] B: 0.82[0.38-1.81] C: 0.50 [0.10-2.59] D: 0.96 [0.06-15.01] E: 0.60 [0.26-1.41] G: 0.54 [0.32-0.92] H: 0.79 [0.43-1.43] I: 0.69 [0.21-2.32]
Pooled effect (random effects model): 0.69 [95% CI 0.51 to 0.93] favoring Pancreaticojejunostomy Heterogeneity (I2): 0% PJ events/n: 63/681 PG events/n: 97/705
Rate of intra-abdominal abscess Overall rate of intra-abdominal abscess (time point closest to 30 days)
Effect measure: RR [95% CI]: A: 2.64 [1.20-5.82] B: 1.73 [0.86-3.48] D: 3.85 [0.86-17.32] E: 2.24 [0.81-6.18] H: 2.26 [1.07-4.79] I: 0.44 [0.12-1.63] J: 0.51 [0.10-2.68]
Pooled effect (random effects model): 1.77 [95% CI 1.11 to 2.81] favoring Pancreaticogastrostomy Heterogeneity (I2): 34% PJ events/n: 82/559 PG events/n: 45/562
Postoperative mortality Postoperative mortality (time point closest to 90 days)
Effect measure: RR [95% CI]: A: 2.53 [0.10-61.13] B: 0.83 [0.34-2.07] C: 0.75 [0.18-3.16] D: NA E: 1.12 [0.24-5.34] F: 0.48 [0.04-5.12] G: 0.50 [0.21-1.19] H: 1.94 [0.60-6.32] I: 1.04 [0.07-16.16] J: NA
Pooled effect (random effects model): 0.84 [95% CI 0.53 to 1.34] favoring Pancreaticojejunostomy Heterogeneity (I2): 0% PJ events/n: 31/803 PG events/n: 40/826 |
Facultative:
|
|
Wang 2018 [PICO3]
individual study characteristics deduced from Wang 2018 (unless stated otherwise) |
SR and network meta-analysis of RCTs
Literature search up to march 2017
A: Bai 2016 B: Bassi 2003 C: Berger 2009 D: Chou 1996 E: El Nakeeb 2015 F: Han 2009 G: Langrehr 2005 H: Grendar 2015 I: El Nakeeb 2014 J: Figueras 2013 K: Wellner 2012 L: Fernandez-Cruz 2008 M: Yeo 1995 N: Peng 2007 O: Keck 2015 P: Topal 2013
Study design: RCTs
Setting and Country: A: China B: Italy C: USA D: China E: Egypt F: China G: Germany H: Canada I: Egypt J: Spain K: Germany L: Spain M: USA N: China O: Germany P: Belgium
Source of funding: Unclear for all SRs
|
Inclusion criteria SR: RCT published as abstract / peer-reviews article/ letter to the editor, PG vs PJ as control/ intervention arms, fistula / morbidity/ overall mortality/ delayed gastric emptying as outcome
Exclusion criteria SR: Patients with metastatic hepatocellular carcinoma / total pancreaticoduodenectomy / other operation.
8 studies included for PG vs PJ, 16 in total
Important patient characteristics at baseline:
Nintervention/Ncontrol: A: 64/68 B: 72/72 C: 97/100 D: 47/46 E: 53/54 F: 32/32 G: 56/57 H: 48/50 I: 45/45 J: 65/58 K: 59/57 L: 53/55 M: 73/72 N: 106/111 O: 171/149 P: 162/167
Sex: Not deducible from study characteristics
Groups comparable at baseline? Unclear |
Describe intervention:
A: Pancreaticojejunostomy (PJ) duct to mucosa B: PJ duct to mucosa C: PJ duct to mucosa D: PJ duct to mucosa E: PJ duct to mucosa F: PJ duct to mucosa G: PJ duct to mucosa H: Pancreaticogastrostomy (PG) I: PG J: PG K: PG L: PG M: PG N: binding PJ O: PG P: PG
|
Describe control:
A: Pancreaticojejunostomy (PJ) invagination B: PJ invagination C: PJ invagination D: PJ invagination E: PJ invagination F: PJ invagination G: PJ invagination H: PJ invagination I: PJ invagination J: PJ duct to mucosa K: PJ duct to mucosa L: PJ duct to mucosa M: PJ invagination N: PG invagination O: PJ duct to mucosa P: PJ invagination
|
End-point of follow-up: Not deducible from characteristics.
For how many participants were no complete outcome data available? Not deducible from characteristics.
|
Overall post-operative pancreatic fistula rate Defined as all reported post-operative pancreatic fistula
Incidence, intervention vs control: A: 18/64 vs 21/68 B: 9/72 vs 11/72 C: 23/97 vs 12/100 D: 2/47 vs 7/47 E: 11/53 vs 8/54 F: 2/32 vs 6/32 G: 2/56 vs 2/57 H: 12/48 vs 9/50 I: 10/45 vs 9/45 J: 10/65 vs 20/58 K: 6/59 vs 7/57 L: 3/53 vs 10/55 M: 9/73 vs 8/72 N: 0/106 vs 8/111 O: 34/171 vs 33/149 P: 33/162 vs 52/167
Pooled effect (random effects model): PG vs PJ invagination: RR 0.69 (95%CI: 0.38-1.23), favouring PG PG vs PJ duct to mucosa: RR 0.66 (95%CI: 0.37-1.19), favouring PG Heterogeneity: direct and indirect evidence do not differ significantly (node-splitting)
ISGPF 2005 post-operative pancreatic fistula rate Defined as reported post-operative pancreatic fistula following ISGPF 2005 criteria
Incidence, intervention vs control: A: 18/64 vs 21/68 C: 23/97 vs 12/100 E: 11/53 vs 8/54 F: 2/32 vs 6/32 H: 12/48 vs 9/50 I: 10/45 vs 9/45 J: 10/65 vs 20/58 K: 6/59 vs 7/57 L: 3/53 vs 10/55 O: 34/171 vs 33/149 P: 33/162 vs 52/167
Pooled effect (random effects model): PG vs PJ invagination: RR 0.70 (95%CI: 0.35-1.39), favouring PG PG vs PJ duct to mucosa: RR 0.58 (95%CI: 0.30-1.10), favouring PG BPJ vs PG[indirect]: RR 0.00 (95%CI: 0.00-0.04), favouring BPJ Heterogeneity: direct and indirect evidence do not differ significantly (node-splitting)
Overall mortality
Effect measure: RR, RD, mean difference [95% CI]: A: 0/64 vs 1/68 B: 1/72 vs 0/72 C: 2/97 vs 0/100 D: 3/47 vs 4/47 E: 3/53 vs 5/54 F: 1/32 vs 1/32 H: 2/48 vs 1/50 I: 4/45 vs 3/45 J: 3/65 vs 3/58 K: 1/59 vs 1/57 N: 3/106 vs 7/111 O: 10/171 vs 8/149 P: 4/162 vs 8/167
Pooled effect (random effects model): PG vs PJ invagination: RR 0.96 (95%CI: 0.39-2.35), favouring PG PG vs PJ duct to mucosa: RR 1.02 (95%CI: 0.41-2.37), favouring PJ BPJ vs PG[indirect]: RR 0.42 (95%CI: 0.05-2.94), favouring BPJ Heterogeneity: direct and indirect evidence do not differ significantly (node-splitting)
Post-operative complications: overall morbidity Defined as incidence of delayed gastric emptying
Incidence, intervention vs control: A: 30/64 vs 38/68 B: 39/72 vs 38/72 C: 53/97 vs 49/100 D: 13/47 vs 21/47 E: 21/53 vs 15/54 F: 9/32 vs 15/32 G: 40/56 vs 38/57 H: 29/48 vs 24/50 I: 17/45 vs 14/45 J: 41/65 vs 38/58 L: 12/53 vs 24/55 M: 36/73 vs 31/72 N: 26/106 vs 41/111 P: 100/162 vs 99/167
Pooled effect (random effects model): PG vs PJ invagination: RR 1.05 (95%CI: 0.70-1.57) PJ duct to mucosa vs PG: RR 0.98 (95%CI: 0.62-1.58) BPJ vs PG[indirect]: RR 0.52 (95%CI: 0.20-1.43)
Heterogeneity: direct and indirect evidence do not differ significantly (node-splitting) |
Facultative:
|
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?
Yes/no/unclear |
|
Orci 2015 [PICO1] |
Yes
Reason: PICO elements are deducible from the aim (however outcomes could be more specified) |
Unclear
The search strategy was described (complete strategy in a supplement) and multiple sources were searched. The authors did not state the date of last search. |
Yes
Reason: describes in a flow chart, however excluded articles were not referenced. |
No
Reason: minimal characteristics described (only the sample size, country and the number of nodes resected in standard or extended lymphadenectomy were reported as relevant characteristics) |
NA
Reason: All included studies were RCTs |
Yes
Reason: Jadad score was provided, however it is not transparent how the score was achieved. |
Unclear
Reason: too little information provided. |
No
Reason: No mention of a publication bias assessment. No funnel plots were constructed or statistical tests were performed |
No
Reason: only for the review’s authors, not for the authors of the included studies. |
|
Hüttner 2016 |
Yes
Reason: most PICO elements were deducible from the objective (outcomes not stated) |
Yes
Reason: Search in multiple databases. Search strategy accessible in appendix. No hand search. |
Yes
Reason: referenced and reasons for exclusion provided. |
Yes
Reason: provided. |
NA
Reason: All included studies were RCTs |
Yes
Reason: Risk of bias table and GRADE assessments (with footnotes) provided |
Yes
Reason: population and intervention seem reasonable to combine. Not much other variables were reported. |
Yes
Reason: Publication bias addressed in GRADE and funnel plots were constructed. |
No
Reason: only for the review’s authors, not for the authors of the included studies. |
|
Cheng 2017 [PICO3] |
Yes
Reason: The objective was clearly stated and all PICO elements are considered. |
Yes
Reason: Search in multiple databases, other resources and grey literature. MeSH keywords provided in appendix. |
Yes
Reason: included studies described in a flow chart and reasons for exclusion with references were given for excluded studies. |
Yes
Reason: provided. |
NA
Reason: All included studies were RCTs |
Yes
Reason: Risk of bias assessment and GRADE assessment provided. |
Unclear
Reason: There is some heterogeneity in the meta-analyses. For PJ different techniques were combined in the meta-analyses (duct to mucosa and invagination). |
Yes
Reason: Publication bias was addressed in the GRADE assessment, however the authors state that no funnel plot was constructed due to the small number of included studies. |
No
Reason: Only CoI from the review authors were reported and not for the included studies. |
|
Wang 2018 [PICO3] |
No
Reason: From the objective it is unclear what anastomosis techniques are of interest, which comparisons will be made, and what outcomes are of interest. |
Yes
Reason: Search in multiple databases and hand search of reference lists. |
No
Reason: Not referenced and no reasons provided |
Yes
Reason: provided. |
NA
Reason: All included studies were RCTs |
Yes
Reason: The risk of bias assessments are not transparent, however a GRADE assessment was made. |
Yes
Reason: PJ techniques were grouped and compared. However, there are different definitions of pancreatic fistula |
Unclear
Reason: Risk of publication bias is not addressed in the manuscript, however it is part of the GRADE assessment. The risk of publication bias is not transparently reported. |
No
Reason: none found in the manuscript (Accepted manuscript) |
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
Research question:
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation |
Bias due to inadequate concealment of allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?
(unlikely/likely/unclear) |
|
Pedrazoli 1998
[in Orci 2015] |
Patients were stratified based on tumor size and allocated to intervention or control by random numbers generated on a computer |
Unclear
Reason: it was not described who had access to the allocation scheme on the computer or how the scheme was implemented for use. |
Unclear
Reason: it was not described how or if participants were blinded. |
Likely
Reason: The surgeon cannot be blinded for the surgical procedure. |
Unclear (other than survival and mortality)
Reason: it is not described who the outcome assessors were and if they were blinded. |
Unclear
Reason: No end-points defined in the methods section. No referral to a trial protocol. |
Unlikely
Reason: No loss-to-follow-up other than due to expected deaths |
Unlikely
Reason: Four patients died (2 in each group) postoperatively and were not analysed in the survival data. However, it is unlikely this produced bias. |
|
Unlikely (overall survival and mortality)
Reason: it is unlikely that overall survival and mortality are affected by inadequate blinding of outcome assessors |
||||||||
|
Riall 2005
[in Orci 2015] |
After a PPPD resection the participants were randomized to intervention or control by using a computer generated random number scheme |
Unlikely
Reason: The concealment was probably broken in the operation room, right before the (control) intervention was conducted. However, it remains unclear who had access to the randomly generated allocation scheme beforehand. |
Unclear
Reason: it was not described how or if participants were blinded |
Likely
Reason: the surgeon cannot be blinded for the surgical procedure. |
Unclear (other than overall survival)
Reason: it was not described if and how outcome assessors were blinded |
Unlikely
Reason: outcomes of interest were reported. However hospital stay was defined as a primary end point and was not reported. Secondary outcomes were not defined. |
Unlikely
Reason: 5 persons were lost to follow-up. It is unlikely 5 participants caused bias due to loss-to-follow-up |
Unlikely
Reason: although ITT was violated (5 persons lost-to-follow-up were not analysed), it is unlikely 5 persons caused significant bias. |
|
Unlikely (survival)
Reason: it is unlikely that overall survival is affected by inadequate blinding of outcome assessors. |
||||||||
|
Farnell 2005
[in Orci 2015] |
Patients were stratified by tumor size and randomization was performed at the time of exploration after the surgeon determined that the tumor was resectable. |
Unclear
Reason: Allocation concealment seems to be broken intraoperatively after the surgeon determined that the tumor was resectable, however it is unclear who had access to the allocation scheme (and where it was stored, etc.) |
Unclear
Reason: it was not described how or if patients were blinded |
Likely
Reason: the surgeon cannot be blinded for the surgical procedure. |
Unlikely (overall survival and mortality)
Reason: it is unlikely that overall survival and mortality are affected by inadequate blinding of outcome assessors |
Unlikely
Reason: outcomes of interest were stated in the methods and reported. |
Unlikely
Reason: 1 person lost-to-follow-up is unlikely to induce bias. However, no reason was provided. |
Unclear
Reason: ITT violated as less participants were analysed for survival then there were randomized (12.8% PD/ELND group vs. 5% in PD group not analyzed). No reasons provided. Unclear if bias was introduced. |
|
Unclear (other)
Reason: it was not described if outcome assessors were blinded |
||||||||
|
Nimura 2012
[in Orci 2015] |
The surgeon telephoned a central office after determination of resectability to receive the randomly generated assignment. |
Unlikely
Reason: concealment was broken after determining the resectability by contacting a central office for information on allocation. |
Unclear
Reason: it was not described how or if patients were blinded. |
Likely
Reason: the surgeon cannot be blinded for the surgical procedure. |
Unlikely (overall survival and mortality)
Reason: it is unlikely that overall survival and mortality are affected by inadequate blinding of outcome assessors |
Unlikely
Reason: outcomes of interest were stated in the methods and reported. |
Unlikely
Reason: no loss-to-follow-up was seen. |
Unlikely
N=11 (n=5 control, n=6 intervention, 9.8% vs 12%) were excluded form analyses due to a different diagnosis at a later stage. |
|
Unclear (other)
Reason: it was not described if outcome assessors were blinded |
||||||||
|
Jang 2014
[in Orci 2015] |
Randomization (1:1) through a webbased system just before surgery. Allocation sequence was generated and randomly stratified by surgeon. |
Unlikely
Reason: just before the operation the concealment was broken through a web-based system indicating the allocation. |
Unclear
Reason: The blinding of participants is only mentioned once in the manuscript. Although no details are provided and therefore the adequacy of blinding cannot be judged. |
Likely
Reason: the surgeon cannot be blinded for the surgical procedure |
Unlikely (overall survival and mortality)
Reason: it is unlikely that overall survival and mortality are affected by inadequate blinding of outcome assessors |
Unlikely
Reason: outcomes of interest were reported and there is a referral to the protocol. |
Unlikely
Reason: 17.8% (n=18) vs. 13% (n=13) loss to follow-up due to rule violation, other pathologies, inadequate case record forms. Unlikely this introduced bias. |
Unlikely
Reason: ITT was violated (15% was not analysed, i.e. 17.8% vs 13%). Number of excluded patients relatively similar in each group and similar reasons. |
|
Unclear (other)
Reason: it was not described if outcome assessors were blinded |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-06-2019
Laatst geautoriseerd : 03-06-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
Op modulair niveau moet in 2019 gekeken worden of de module ‘Screening' herzien moet worden naar aanleiding van het uitkomen van de update van de internationale consensus guideline over pancreassurveillance (Canto 2013). De module ‘Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom’ moet worden beoordeeld zodra de resultaten van de PREOPANC-1 studie zijn gepubliceerd. De module ‘Adjuvante therapie’ moet worden beoordeeld zodra de lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem) zijn gepubliceerd.
De NVvH is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
|
Module |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
|
Screening |
2020 |
|
Diagnostische strategie |
2024 |
|
Screening en diagnostiek voedingstoestand |
2024 |
|
Indicatie resectie |
2024 |
|
Voeding in het peri-operatieve beleid |
2024 |
|
Peri-operatief gebruik Somatostatine (analogen) |
2024 |
|
Uitgebreidheid resectie |
2024 |
|
Follow-up na resectie |
2024 |
|
Pancreasenzymen, vitaminen, omega-3 vetzuren en kurkuma |
2024 |
|
Pathologie |
2024 |
|
Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom |
2021 of na publicatie PREOPANC-1 studie |
|
Adjuvante therapie |
2021 of na publicatie van lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem) |
|
Behandeling van lokaal gevorderd pancreascarcinoom |
2024 |
|
Behandeling voor patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom |
2024 |
|
Preoperatief en palliatief stenten |
2024 |
|
Behandelvoorkeur bij pijnbestrijding voor lokaal uitgebreid pancreascarcinoom |
2024 |
|
Voeding in de palliatieve fase |
2024 |
|
Psychosociale zorg |
2024 |
|
Voorlichting en communicatie |
2024 |
|
Organisatie van zorg |
2024 |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van de richtlijn is om het beleid bij patiënten te standaardiseren en af te stemmen op de wensen van deze patiënten in alle fasen van hun ziekte en aanbevelingen zo te formuleren dat zij implementeerbaar zijn.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom, zoals chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, maag-darm-leverartsen, radiologen, nucleair-geneeskundigen, pathologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers, diëtisten en psychologen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een pancreascarcinoom.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch, HPB chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam (voorzitter)
- C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (vanaf 1/5/2018)
- dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens, patholoog, UMC Utrecht, Utrecht en RadboudUMC, Nijmegen
- prof. dr. M.J. (Marco) Bruno, afdelingshoofd MDL, Erasmus MC, Rotterdam
- L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn, verpleegkundig specialist, Maastricht UMC, Maastricht
- prof. dr. P. (Paul) Fockens, hoofd afdeling MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam
- dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, HPB chirurg en epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam
- drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven, abdominaal radioloog, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
- dr. C. (Casper) Jansen, klinisch patholoog, LabPON, Hengelo
- de heer L. (Leo) Kwakkenbos, ervaringsdeskundige
- M. (Marjan) Mullers MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Maastricht UMC, Maastricht
- dr. J.J. (Joost) Nuyttens, radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam
- drs. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, LUMC, Leiden
- dr. M.W.J. (Martijn) Stommel, HPB chirurg, Radboudumc, Nijmegen
- drs. G. (Geertjan) van Tienhoven, radiotherapeut oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
- drs. J. (Judith) de Vos – Geelen, medisch oncoloog, Maastricht UMC, Maastricht
- dr. J.W. (Hanneke) Wilmink, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
- J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (tot 1/5/2018)
Met ondersteuning van
- Dr. J.S. (Julitta) Boschman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- M. (Michiel) Oerbekke MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. W.A. (Annefloor) van Enst, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- J. (Jill) Heij, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch |
HPB chirurg |
Geen andere betaalde functies |
Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)
Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Audit (DPCA bij DICA)
Lid toetsingscommissie dataverificatie DPCA
Coördinator bij PancreasParel, biobanking bij Parelsnoer Instituut |
Geen acties ondernomen |
|
dr. B. (Bas) Groot Koerkamp |
HPB chirurg Epidemioloog |
Bestuurslid Wetenschappelijke vereniging van de DPCG (Ducth Pancreas Cancer Group), onbetaald |
Subsidie van ZonMW (300.000 Euro) voor fase 3 trial naar neoadjuvante FOLFIRINOX versus direct opereren en adjuvante chemotherapie voor patiënten met (borderline) resectabel pancreascarcinoom.
Subsidie van KWF (600.000 Euro) voor fase 3 trial naar intra-arteriele chemotherapie met een pomp voor patiënten resectabele colorectale levermetastase. |
Geen acties ondernomen |
|
dr. M.W.J. (Martijn) Stommel |
HPB chirurg |
Geen nevenfuncties |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. J.W. (Hanneke) Wilmink |
Internist-oncoloog |
Geen nevenfuncties |
Bestuurslid van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)
Heeft extern gefinancierd onderzoek, maar de financier daarvan heeft geen belang bij resultaat van het onderzoek |
Geen acties ondernomen |
|
drs. J. (Judith) de Vos – Geelen |
Medisch oncoloog |
Lid van de wetenschappelijke commissie DPCG |
Lid adviescommissie Celgene, Baxalta en Ipsen. Geen directe financiële belangen in een farmaceutisch bedrijf. |
Geen acties ondernomen |
|
dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens |
Patholoog |
Geen nevenfuncties |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. C. (Casper) Jansen |
Klinisch patholoog |
Geen nevenfuncties |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven |
Abdominaal radioloog |
Geen nevenfuncties |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
prof. dr. P. (Paul) Fockens |
Hoofd afdeling MDL |
Geen nevenfuncties |
Consultancy op onregelmatige basis voor biomedische bedrijven. In de afgelopen 2 jaar voor Boston Scientific, Cook, Fujifilm, Medtronic en Olympus.
Geen financiele belangen in biomedische bedrijven
Externe financiering van wetenschappelijk onderzoek naar complicaties van pancreatitis door Bosont Scientific |
Geen acties ondernomen |
|
prof. dr. M.J. (Marco) Bruno |
MDL-arts |
- Lecturer en consultant Boston Scientific - Lecturer en consultant Cook Medical - Lecturer 3M - Lecturer Pentax Medical - Consultant Mylan
|
Lid van de Wetenschappelijke Advies Raad (WAR), commissie Care & Cure, Zorginstituut Nederland
Committee member Scientific Committee of United European Gastroenterology (UEG)
ZonMw NutsOhra financiering voor studie naar effect ERCP en papillotomie voorspelt ernstige pancreatitis
Financiering Cook Medical voor investigator initiated studie naar optimalisatie van EUS geleide weefselbiopten (oa pancreaskanker) en training en kwaliteit van ERCP
Financiering Boston Scientific voor investigator initiated studie naar nut en effect van pancreatoscopische behandeling van pacreasstenen bij chronische pancreatitits
Deelname aan verschillende industry initiated ERCP en/of EUS gerelateerde device/accessoires studies
Studie naar infectie prevalentie ERCP scopen gefinancieerd door ministerie van VWS
Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door 3M
Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door Pentax Medical |
Geen acties ondernomen |
|
dr. J.J. (Joost) Nuyttens |
Radiotherapeut |
Onbekend |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
drs. G. (Geertjan) van Tienhoven |
Radiotherapeut oncoloog |
Geen nevenfuncties |
Onderzoek gefinancierd door (onafhankelijk) KWF |
Geen acties ondernomen |
|
drs. T.P. (Thomas) Potjer |
Klinisch geneticus i.o. |
PhD student erfelijk pancreascarcinoom / melanoom (betaald) |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn |
Verpleegkundig Specialist HPB-Chirurgie |
Geen nevenfuncties |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
M. (Marjan) Mullers MSc |
Diëtist |
Geen nevenfuncties |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc |
Diëtist |
Geen nevenfuncties |
Heeft voedingsonderzoek uitgevoerd rondom IRE van pancreascarcinoom (PAN-NUTRIENT studie), gefinancierd door Nationaal Fonds tegen Kanker. De financierder heeft geen belangen bij de resultaten. |
Geen acties ondernomen |
|
C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc |
Diëtist |
Geen nevenfuncties |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
|
L. (Leo) Kwakkenbos |
Ervaringsdeskundige |
Voorzitter WijkNogLeuker
PACO-lid KWF
Lid Voorzittersoverleg Adviesraad KWF
Bestuurslid DPCG (betaald)
Bestuurslid (voorzitter) Living With Hope (Landelijk Patiënten Platform Alvleesklier kanker) (tot januari 2019)
Overige functies zijn onbetaald |
Geen belangen |
Geen acties ondernomen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van patiëntvertegewoordigers aan de invitational conference (zie verslag invitational conference bij de aanverwante producten) en deelname van dhr. Leo Kwakkenbos (ervaringsdeskundige) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Living With Hope Foundation.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Pancreascarcinoom (IKNL 2011) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van:
- Klinische relevantie.
- De beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit.
- De te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Gebruik van beschikbare evidence Belgische richtlijn Pancreascarcinoom
Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en het College voor Oncologie publiceerden in 2017 een selectieve update van hun klinische richtlijn uit 2009 over de diagnose en behandeling van pancreascarcinoom. Het KCE concentreerde zich op drie vragen:
- Wat is de waarde van de volgende onderzoeken bij de diagnose van pancreascarcinoom: ultrasonografie (US), computertomografie (CT), beeldvorming door magnetische resonantie (MRI), endoscopische ultrasonografie (EUS) + fijnenaaldaspiratie (FNA) van de primaire tumor, positronemissietomografiescan (PET-scan), endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), dosering van tumormarkers en analyse van cystevocht?
- Gaat toediening van een neoadjuvante behandeling met chemotherapie, radiotherapie of beide gepaard met een betere overleving, reseceerbaarheid en kwaliteit van leven (QoL) en met minder complicaties: a) bij patiënten met een reseceerbaar pancreascarcinoom? b) bij patiënten met lokaal invasieve borderlin e reseceerbaar pancreascarcinoom?
- Wat is de optimale behandelingsstrategie bij patiënten met recidief pancreascarcinoom?
De Nederlandse werkgroep beoordeelde de kwaliteit van:
- de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur;
- het beoordelen van de methodologische kwaliteit van de studies en
- de literatuursamenvattingen
als hoog en heeft er daarom voor gekozen om de literatuursamenvattingen van KCE te gebruiken (na instemming van KCE) bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen voor de modules Diagnostiek, Neoadjuvante behandeling en Behandeling gemetastaseerd pancreascarcinoom. De literatuursamenvattingen, -resultaten, -beoordelingen en -conclusies van de eerder genoemde modules werden door het KCE in het Engels opgesteld en werden niet vertaald voor het gebruik in de huidige richtlijn. Tevens koos de werkgroep ervoor om de literatuurbeschrijvingen en -resultaten (inclusief evidence tabellen) voor enkele modules in het Engels op te stellen om deze eventueel internationaal te kunnen uitwisselen.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De literatuurspecialist zocht aan de hand van specifieke zoektermen naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is i.p.v. ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DPCA indicatoren.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. (2010) AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ, 182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. (2008) Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ, 336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ, 336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, Holger J. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. (2016) How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc, 104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.