Follow-up na refertilisatie bij obstructieve azoöspermie

Beoordeeld: 28-01-2020

Uitgangsvraag

Hoe dient de follow-up eruit te zien na refertilisatie van de man met obstructieve azoöspermie, van een paar met kinderwens?

Deze uitgangsvraag bestaat uit de volgende subvragen:

Wanneer en hoe vaak dient de spermakwaliteit te worden gecontroleerd na refertilisatie?
Bij welke spermakwaliteit en op welk moment dient er te worden doorverwezen voor geassisteerde voortplanting?
Hoe lang dient een paar waarvan de man normospermie of ten hoogste milde oligospermie heeft na refertilisatie spontaan zwanger worden te proberen voordat vervolgbehandeling geindiceerd is?
Wanneer is postoperatief semen cryopreservatie geindiceerd?

Aanbeveling

Voer 3 maanden na de refertilisatie semenanalyse volgens de WHO manual uit:

Bespreek de medisch technische uitkomst van de behandeling. Zaadcellen in de sperma betekent dat de behandeling geslaagd is. Azoöspermie betekent dat de behandeling naar verwachting niet geslaagd is.
Bespreek de interpretatie van de uitslag van semenanalyse in het kader van de te verwachten tijd tot natuurlijke zwangerschap.
Herhaal de semenanalyse 6 weken tot 3 maanden na de voorlaatste semenanalyse in geval van postoperatieve azoöspermie na bilaterale vasovasostomie.
Herhaal de semenanalyse 6 maanden posteroperatief na initiele postoperatieve azoospermie na bilaterale vaso-epididymostomie

Bespreek bij persisterende postoperatieve azoöspermie de mogelijkheid van re-vasovasostomie/ vaso-epididymostomie/ chirurgisch verkrijgen van zaadcellen door middel van PESA/MESA/TESE, waarna ICSI verwijzing voor MESA/TESE-ICSI indien intraopeatief zaadcellen gecryopreserveerd zijn.

Herhaal in semenanalyse 6 maanden postoperatief, indien in de eerste postoperatieve semenanalyse sprake is van:

cryptozoöspermie (zaadcel concentratie < 1 x 106 /ml);
extreme oligozoöspermie (zaadcel concentratie <5 x 106 /ml) en/of
ernstige asthenozoöspemie (progressieve motiliteit < 20%) en/of
een VCM 0 tot 3.

Bespreek met het paar dat de kans op natuurlijke zwangerschap sterk verlaagd maar niet nihil is.

Overweeg verwijzing naar de gynaecoloog voor bespreking van timing van geassisteerde voortplanting.

Beslis samen met het paar wat de behandelstrategie wordt.

Bespreek de mogelijkheid van cryopreservatie met patiënt en partner, en bied het eventueel aan indien in de eerste postoperatieve semenanalyse sprake is van:

cryptozoöspermie (zaadcel concentratie < 1 x 106 /ml);
extreme oligozoöspermie (zaadcel concentratie < 5 x 106 /ml) en/of
ernstige asthenozoöspemie (progressieve motiliteit < 20%) en/of
een VCM 0 tot 3.

Overweeg spontane conceptie af te wachten, gedurende 6 tot 18 maanden als in de eerste postoperatieve semenanalyse sprake is van:

normospermie (volume > 1.5ml, zaadcel concentratie > 15 x 106 /ml, progressieve motiliteit > 32 %) en/of
een VCM > 10;
een VCM 3 tot 10.

Herhaal semenanalyse 6, 12, 18 en 24 maanden postoperatief bij uitblijven van natuurlijke zwangerschap.

Overweeg verwijzing naar de gynaecoloog voor geassisteerde voortplanting met zaadcellen uit het ejaculaat wanneer natuurlijke zwangerschap uitblijft.

Na 6 maanden onbeschermde coitus bij een VCM 3 tot 10.

Na 12 maanden onbeschermde coitus bij normospermie en/of een VCM > 10.

Neem kennis van de tijd tot natuurlijke conceptie na refertilisatie tot 18 maanden postoperatief.

Overwegingen

Hoe dient de follow-up eruit te zien na refertilisatie van de man met obstructieve azoöspermie, van een paar met kinderwens?

Subvragen

Wanneer en hoe vaak dient de spermakwaliteit te worden gecontroleerd na refertilisatie?
Bij welke spermakwaliteit en op welk moment dient er te worden doorverwezen voor geassisteerde voortplanting?
Wanneer is postoperatief semen cryopreservatie geindiceerd?
Hoe lang dient een paar waarvan de man normospermie of ten hoogste milde oligospermie heeft na refertilisatie spontaan zwanger worden te proberen voordat vervolgbehandeling geindiceerd is?

1. Wanneer en hoe vaak dient de spermakwaliteit te worden gecontroleerd na refertilisatie?

Op basis van expert opinion beveelt de werkgroep aan 3 maanden na de refertilisatie semenanalyse volgens de WHO manual te verrichten. Zowel het volume van het ejaculaat, de concentratie van zaadcellen, de progressieve motiliteit als de interpretatie van de uitslag moeten besproken worden met de patient en zijn partner.

De informatie overdracht van dit postoperatieve uitkomst consult moet zowel gericht zijn op een uitspraak over de medisch technische uitkomst van de behandeling, als ook de te verwachten tijd tot natuurlijke zwangerschap of benodigde acties om tot een gezonde zwangerschap en gezond kind te komen.

2. Bij welke spermakwaliteit en op welk moment dient er te worden doorverwezen voor geassisteerde voortplanting?

De werkgroep beveelt aan om bij azoöspermie (ontbreken van zaadcellen in het ejaculaat) 3 maanden na een vasovasostomie de ingreep als onsuccesvol te beschouwen. Verwijs het paar naar de gynaecoloog voor het bespreken van geassisteerde voortplanting, al dan niet met peroperatief gecryopreserveerde zaadcellen. De werkgroep beveelt aan om tijdens de work-up door de gynaecoloog semenanalyse te herhalen, 6 weken tot 3 maanden na de voorlaatste analyse. De kans op terugkeer van zaadcellen na initiele azoöspermie na vasovasostomie is zeer laag, maar niet nul. Een tweede semenanalyse afspreken 6 maanden na bilaterale vasovasotomie, leidt meestal tot onnodige vertraging.

Na bilaterale vaso-epididymostomie, is op basis van expert opinion verbetering van de semenkwaliteit na initiele azoospermie bij de eerste postoperatieve semenanalyse wel zeer gebruikelijk. De werkgroep beveel t aan om in dit geval semenanalyse 6 maanden postoperatief te herhalen.

De werkgroep beveelt dan ook aan om bij postoperatief persisteren van azoöspermie te bespreken dat de ingreep als niet succesvol moet worden beschouwd. Mogelijke behandelopties om tot een gezond zwangerschap en gezond te komen moeten tijdens dit consult besproken worden. De werkgroep beveelt aan, om in geval van persisterende postoperatieve azoöspermie te bespreken:

re-vasovasostomie;
vaso-epididymostomie;
chirurgisch verkrijgen van zaadcellen door middel van PESA/MESA/TESE, waarna ICSI verwijzing voor MESA/TESE-ICSI indien intraopeatief zaadcellen gecryopreserveerd zijn (zie de module “Peropeatief invriezen van zaadcellen”). Afhankelijk van de wensen van het paar, kan gekozen worden voor een re-vasovasostomie/vaso-epididymostomie of voor een ICSI behandeling met chirurgisch verkegen zaadcellen. Er moet rekening mee gehouden worden dat redo’s (zeker bij snelle occlusie van de vasa) niet altijd leiden tot een andere uitkomst dan de primaire operatie.

Indien in de eerste postoperatieve semenanalyse sprake is van cryptozoöspermie (zaadcel concentratie < 1 x 10⁶ /ml) extreme oligozoöspermie (zaadcel concentratie < 5 x 10⁶ /ml) en/of ernstige asthenozoöspemie (progressieve motiliteit < 20%) en/of een VCM 0 tot 3 doet de werkgroep de volgende aanbevelingen:

3. Wanneer is postoperatief semen cryopreservatie geindiceerd?

Overweeg semen cryopreservatie van het ejaculaat als in de eerste postoperatieve semenanalyse sprake is van:

cryptozoöspermie (zaadcel concentratie < 1 x 10⁶ /ml);
extreme oligozoöspermie (zaadcel concentratie < 5 x 10⁶ /ml) en/of ernstige asthenozoöspemie (progressieve motiliteit < 20%) en/of een VCM 0 tot 3.

Overweging is dat na de eerste semenanalyse het verdere verloop van de semenkwaliteit onvoorspelbaar blijft. Gemiddeld slibt bij 10% van de mannen het vas deferens opnieuw dicht. De werkgroep heeft de indruk dat dit risico groter is, wanneer de eerste postoperatieve semenanalyse sterk afwijkend is.

Na de eerste semenanalyse is het verloop afwachten het makkelijkst: er wordt geen extra procedure uitgevoerd, er zijn geen extra kosten. Grootste nadeel hiervan is dat áls het vas opnieuw occludeert, er wél bijkomende procedures nodig zijn. Alternatief is het op voorhand veilig stellen van zoveel mogelijk opties, door het ejaculaat in te vriezen. Uiteraard alleen als patient en zijn partner geassisteerde voortplanting als alternatieve behandeling wensen.

Ga niet standaard over tot semencryopreservatie bij normospemie en/of een VCM > 10. Het invriezen van zaadcellen uit het ejaculaat lijkt in deze gevallen niet bijdragend of kosten effectief. Anderzijds kan bij uitblijven van spontane conceptie en restenose overgegaan worden tot intra uteriene inseminatie met gecryopreserveerde zaadcellen. Ga het gesprek met patient en zijn partner alleen op verzoek van het paar aan. Overwegingen hierbij kunnen zijn dat er reserve zaadcellen zijn voor als het vas toch dichtslibt op termijn: een PESA, MESA of TESE kunnen worden vermeden. Het is een makkelijke procedure, niet belastend of invasief. Anderzijds blijkt het vaak een overbodige handeling en worden onnodig kosten gemaakt.

4. Hoe lang dient een paar waarvan de man normospermie of ten hoogste milde oligospermie heeft na refertilisatie spontaan zwanger worden te proberen voordat vervolgbehandeling geindiceerd is?

Overweeg spontane conceptie af te wachten, gedurende 12 tot 24 maanden als in de eerste postoperatieve semenanalyse sprake is van:

normospermie (volume > 1.5ml, zaadcel concentratie > 15 x 10⁶ /ml, progressieve motiliteit > 32 %) en/of
een VCM > 10 en/of
een VCM 3 tot 10.

Overwegingen hierbij zijn dat VCM geen voorspellende waarde heeft voor natuurlijke zwangerschap, in deze paren. De werkgroep heeft desondanks toch voor deze aanbeveling gekozen, om houvast te bieden aan behandelaars.

Een belangrijke overweging is dat partners van patienten met behandelde obstructieve azoöspermie niet vergelijkbaar zijn met vrouwen die onderdeel zijn van een paar met onbegrepen subfertiliteit. De potentie om spontaan zwanger te worden na blootstelling aan zaadcellen is bij de indicatiestelling voor de refertilisatie vastgesteld. In praktijk blijkt dat natuurlijke zwangerschappen bij deze paren ook optreden bij afwijkende semenanalyse (Mazjoub, 2017). Ook bij gevorderde leeftijd kan natuurlijke zwangerschap na refertilisatie optreden (Kapadia, 2018).

Herhaal semenanalyse 6, 12, 18 en 24 maanden postoperatief bij uitblijven van natuurlijke zwangerschap.

Overweeg verwijzing naar een gynaecoloog om geassisteerde voortplanting met zaadcellen uit het ejaculaat te bespreken wanneer natuurlijke zwangerschap uitblijft na 6 of meer maanden onbeschermde coitus bij een VCM 3 tot 10 na 12 of meer maanden onbeschermde coitus bij normospermie en/of een VCM >10.

De werkgroep constateert dat de tijd tot natuurlijke zwangerschap na refertilisatie plateau bereikt na 18 maanden (Valerie, 2018). De werkgroep beveelt aan in shared decision making met de patient en zijn partner te snel over gaan tot geassisteerde voortplanting af te wegen tegen verder oplopende leeftijd van de vrouw. Anderzijds, benadrukt de werkgroep dat literatuur die onderbouwt dat de kans op zwangerschap bij hogere leeftijd van de vrouw hoger is bij geassisteerde voortplanting ontbreekt.

Overige afwegingen

Bij het nemen van behandelbeslissingen kunnen de volgende zaken meewegen. Sommige paren wensen geen IVF-behandeling om welke reden dan ook. De leeftijd van de vrouw laat IVF-behandeling niet meer toe. Zie de module “Wat te bespreken tijdens het eerste consult”.

Gekozen beleid hangt ook af van aantal kinderen dat een paar hoopt te krijgen. Bij wens tot meerdere kinderen kan sneller gekozen worden voor postoperatieve cryopreservatie.

Er is geen bewijs dat snel of na 18 maanden over gaan tot geassisteerde voortplanting tot betere resultaten leidt. Bespreek altijd de voor en nadelen van elke behandelstrategie met het paar.

Onderbouwing

Achtergrond

Momenteel bestaat er één consensus: drie maanden na het uitvoeren van de vasovaso-stomie of vaso-epididymostomie wordt een semenanalyse uitgevoerd. Daarna volgt, zowel bij een goed als bij een minder geslaagd resultaat, een tijdszone waarin de arts naar eigen inzicht en in overleg met het paar kan beslissen welke route te volgen. In deze module beveelt de werkgroep op basis van expert opinion aan, waar goede follow-up van de man na refertilisatie aan dient te voldoen.

Knelpunten zijn dat een standaard protocol niet bij alle paren tot eenzelfde uitkomst zal leiden en dat keuzes beïnvloed kunnen worden door de mogelijkheden die (in het ziekenhuis/de regio) voorhanden zijn.

Zoeken en selecteren

Er is geen literatuursearch verricht voor deze uitgangsvraag, omdat de werkgroep van mening is dat deze uitgangsvraag zich niet goed laat vangen door een literatuursearch.

Referenties

Kapadia, A. A., Anthony, M., Acevedo, A. M., Fuchs, E. F., Hedges, J. C., & Ostrowski, K. A. (2018). Reconsidering vasectomy reversal over assisted reproduction in older couples. Fertility and sterility, 109(6), 1020-1024.
Majzoub, A., Agarwal, A., Cho, C. L., & Esteves, S. C. (2017). Sperm DNA fragmentation testing: a cross sectional survey on current practices of fertility specialists. Translational Andrology and Urology, 6(Suppl 4), S710.
Valerie, U., De Brucker, S., De Brucker, M., Vloeberghs, V., Drakopoulos, P., Santos-Ribeiro, S., & Tournaye, H. (2018). Pregnancy after vasectomy: surgical reversal or assisted reproduction?. Human Reproduction, 33(7), 1218-1227.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-01-2020

Laatst geautoriseerd : 28-01-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Follow-up na refertilisatie

NVU

2020

2025

Elke 5 jaar

NVU, Werkgroep Andrologie/

1^ste auteur of opvolger

Wijzigingen in literatuur of technieken semenpreservatie

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Urologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Urologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Urologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Vereniging voor Klinische Embryologie
Freya

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft tot doel te komen tot een uniforme en zo mogelijk evidence based aanpak van de behandeling van mannen met obstructieve azoöspermie, die onderdeel zijn van een paar met een kinderwens. Dit betreft de intake en behandeling van zowel patiënt als de partner. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de follow-up na refertilisatie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor mannen met obstructieve azoöspermie, die onderdeel zijn van een paar met en een kinderwens. Deze richtlijn geldt dus voor urologen, gynaecologen, fertiliteitsartsen en klinisch embryologen. Huisartsen en klinisch chemici kunnen de richtlijn raadplegen. Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) heeft gesteld dat het formuleren van kwaliteitsnormen voor de behandeling van obstructieve azoöspermie buiten de expertise van de huisarts ligt. Het NHG heeft om die reden in de voorbereidende fase van de richtlijn geen adhesieverklaring afgegeven en evenmin een huisarts afvaardigt in de werkgroep.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met obstructieve azoöspermie.

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. M. (Marij) Dinkelman-Smit, uroloog-androloog, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVU (voorzitter)
Dr. J.H. (Herman) van Roijen, uroloog-androloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NVU
Dr. K.W.M. (Kathleen) D’Hauwers, uroloog-androloog, Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen, NVU
Dr. A. (Andreas) Meißner, uroloog-androloog, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC te Amsterdam, NVU
Dr. K. (Kathrin) Fleischer, gynaecoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, te Nijmegen, NVOG
Dr. Ir. G.W. (Godfried) van der Heijden, klinisch embryoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen, KLEM

Namens patiëntenvereniging Freya

J. (José) Knijnenburg, patiënt vertegenwoordiger

Met ondersteuning van

Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Dr. A. (Anne) Bijlsma-Rutte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Getekend op*
*Knijnenburg*	Directeur bij Freya, de patiëntenvereniging voor mensen met een vruchtbaarheidsprobleem	Als patiëntvertegenwoordiger betrokken bij div. onderzoek met name via NVOG consortium, onbetaald Als patiëntvertegenwoordiger betrokken bij project Beslist Samen van NVZ en Patiëntenfederatie, betaald (aan Freya)	Nee	Nee	Nee	Boegbeeldfunctie bij patiëntenorganisatie	Nee	18-8-2017
*D'Hauwers*	Staflid urologie, 0.9fte, hoofd sectie andrologie, Radboud Universiteit Medisch Centrum	Zitting in andere werkgroepen, onbetaald. Deze hebben geen invloed op de huidige zitting.	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Geen	Neen	20-8-2017
*Van der Heijden*	Klinisch embryoloog Radboudumc, voorheen Erasmus MC	Geen	Geen	Nee	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Nee	24-8-2017
*Dinkelman-Smit*	Uroloog-Androloog, Erasmus MC	onbetaald commissie werk: wetenschappelijke commissie NVU, panel member Pancare Life Oncofertility guideline, associate member EAU male hypogonadisme guideline, associate member section of Andrology EAU (ESAU), bestuurslid SIG Andrologie (NVOG)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	7-9-2017
*Meißner*	Uroloog - Androloog bij Amsterdam UMC, locatie AMC Staflid afdeling Urologie en Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde	Lid van de Commissie "Antiinfektiva, Resistenz und Therapie" des Robert-Koch-Instituts, Berlin – onbetaald werkgroep “Infectiologie en Hygiëne” zoals “ICT” Deutsche Gesellschaft für Urologie – onbetaald, panel member Pancare Life Oncofertility guideline – onbetaald, bestuurslid SIG Andrologie (NVOG) -onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	12-9-2017
*Fleischer*	Gynaecoloog Radboud UMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	22-9-2017
*Ket*	Medisch informatiespecialist/literatuuronderzoeker, medische Bibliotheek, Universiteitsbibliotheek, Vrije Universiteit Amsterdam	Docent voor commissie bij en nascholing, werkgroep biomedische informatie van de KNVI (beroepsvereniging bibliotheken) betaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	30-1-2018
*Delvaux*	Medisch informatiespecialist Maxima Medisch Centrum, Veldhoven	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	30-1-2018
*Van Roijen*	Uroloog-Androloog ETZ Tilburg	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	7-2-2019

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Freya en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in Module 6 “Organisatie van zorg”. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen. Wel onderstreept de werkgroep het belang van systematisch bijhouden van behandelingen en uitkomsten. De werkgroep beveelt aan de patency na VVS/VES, Sperm Retrieval Rate na PESA/MESA/TESE en levend geborenen na refertilisatie en PESA/MESA/TESE-ICSI te bespreken in de SIG Andrologie.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference). Vanwege het lage aantal aanmeldingen (één vanuit de V&VN, 2 vanuit Freya) is de bijeenkomst geannuleerd en een schriftelijke knelpuntenanalyse georganiseerd. Er zijn schriftelijk een knelpunten aangedragen door de V&VN en Freya (zie Knelpuntanalyse bij de aanverwante producten).

De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. (zie Knelpuntanalyse bij de aanverwante producten)

Enquête

De werkgroep stelde een enquête op, welke werd uitgezet onder leden van de NVU.

De uitgangsvragen bij het ontwerp van de enquête waren:

Wat doet de Nederlandse uroloog; aantal refertilisaties per jaar? Ervaringsjaren? Welke operatie techniek; microchirurgisch, loep bril of blote oog?
Welke factoren bij man of vrouw spelen een rol bij de keuze voor het type refertilisatie of de keuze over t gaan tot geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?
Hoe prioriteert de Nederlandse uroloog bestaande knelpunten (top 3), eventueel aangevuld met eigen knelpunten?

De werkgroep discussieerde over manieren om onder patiënten te toetsen wat voor hen als knelpunten in de zorg werd ervaren. Wat hadden patiënten willen weten voordat ze een behandelbeslissing namen? In samenspraak met de vertegenwoordiger van de patiëntenvereniging Freya werd besloten geen patiënten enquête te ontwikkelen, maar wel een patiënten voorlichting brochure.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Aanvullend op het plan van aanpak bij de aanverwante producten, hieronder de beoogde vragen en richtlijnmodules:

1. Literatuuronderzoek, waarbij middels een gestructureerde systematische review gepoogd wordt gegevens te vergaren om evidence-based de volgende conceptvragen (de uiteindelijke vragen volgen pas na de invitational conference en knelpuntenanalyse) te kunnen beantwoorden en uit te werken volgens de gestelde kwaliteitscriteria zoals beschreven in richtlijnen 2.0:

a) Wat is de kans op succesvolle refertilisatie en zwangerschap van chirurgische reconstructie ten opzichte van geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?

b) Wat is de prognostische waarde van leeftijd van de vrouw bij refertilisatie versus geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?

c) Hoe belangrijk is het obstructie interval in de beslissing chirurgische refertilisatie versus geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?

d) Hoe snel na een sterilisatie is de kans op epididymale disfunctie of obstructie dermate groot dat rekening gehouden moet worden met vaso-epididymostomie (VES) in plaats van vasovasostomie (VVS)?

e) Wanneer is intra-operatief opslaan van MESA/TESE-materiaal tijdens chirurgische reconstructie geïndiceerd?

f) Welke ervaring/opleiding is nodig om vaso-vasostomieen (VVS) te kunnen verrichten ?

2. Opstellen van evidence-based richtlijn module(s) op de volgende beoogde gebieden:

a) Indicatiestelling tot refertilisatie door middel van VVS/VES versus geassisteerde voortplanting door middel van ICSI met chirurgisch verkregen zaadcellen.

b) Minimale vereisten voor urologen die chirurgische reconstructies uitvoeren (VVS, VES).

c) Indicatie voor behandeling in voortplantingscentra met microchirurgische.

Expertise/chirurgische zaadcelwinning met ICSI/invriezen van zaadcellen capaciteit

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënten perspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Richtlijnendatabase

Obstructieve azoöspermie