• Wat moet de samenstelling van een moleculaire tumor board (MTB) zijn met betrekking tot advisering over doelgerichte behandeling van longkankerpatiënten met ongewone en/of zeldzame tumor specifieke genetische veranderingen?
• Hoe moet de toegankelijkheid van de MTB geregeld zijn?
• Tot welke patiënten moet de MTB zich beperken en welke patiënten kunnen bij de MTB ingebracht worden.

Samenstelling moleculaire tumor board

In eerdere richtlijnen NSCLC was er niets opgenomen over een MTB. In de literatuur is weinig beschreven over de vraag wat een optimale samenstelling moet zijn van een MTB. Daarbij moet ook opgemerkt worden dat veelal gesproken wordt over een ‘tumor board’. Deze laatste terminologie gebruiken wij in Nederland met name wanneer het gaat om een MDO. Hierin zijn vaak een (thorax)chirurg, radiotherapeut en beeldvormers genoemd als personen die aanwezig horen te zijn. De MTB is echter de plaats waar zeldzame en ongewone moleculaire veranderingen worden besproken (verder uitgewerkt in “Welke patiënten inbrengen bij de MTB?”).

De (thorax)chirurg, radiotherapeut en beeldvormers hebben volgens de werkgroep geen noodzakelijk adviserende rol in de MTB voor behandeling van longkankerpatiënten. In andere landen, zoals bijvoorbeeld de VS, is een MTB beschreven, waarin wel een radiotherapeut en chirurg genoemd worden, maar hun rol is niet helder (Harada, 2017; Schwaederle, 2014). In de MTB van het Johns Hopkins instituut hebben een oncoloog, een moleculair patholoog met next generation sequencing (NGS) expertise, een geneticus, een fase I onderzoeker en een patiënt advocate zitting (Dalton, 2017). In België en Frankrijk wordt een samenstelling van hun MTB voor de fase I unit beschreven met daarin een oncoloog, een moleculair patholoog, een moleculair bioloog, een bioinformaticus, een geneticus en een onderzoeksverpleegkundige (Basse, 2018; Rolfo, 2018). Als we bestuderen welke cases in de buitenlandse MTB besproken worden dan betreft dat meestal een overleg waarin alle moleculaire resultaten besproken worden inclusief de op dit moment vaak minder complexe moleculaire diagnostiek, en is daardoor dus eerder vergelijkbaar met ons multidisciplinair overleg (MDO).

In Nederland kennen we overigens de situatie met een moleculair patholoog niet, maar is er een aparte opleiding voor een klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP). De KMBP is verantwoordelijk voor de uitvoering van het predictief en diagnostisch testen, alsmede de moleculaire interpretatie en verslaglegging van de moleculaire resultaten (https://pathology.nl/wp-content/uploads/2021/11/Richtlijn-Verslaglegging-Moleculaire-Diagnostiek-2021_def.pdf; www.moloncopath.nl).

In Nederland is recent een voorstel gedaan voor deelnemers aan een MTB voor de Nederlandse situatie (van der Velden, 2017). Daarbij is vooral uitgegaan van een MTB met betrekking tot resultaten waarin whole exome sequencing (WES) en whole genome sequencing (WGS) data gebruikt worden. Dat is de reden dat wordt beschreven dat ten minste een oncoloog, hematoloog of long-oncoloog, een (moleculair) patholoog, een KMBP, een geneticus en een bioinformaticus zitting hebben in een dergelijke MTB.

Op dit moment wordt er echter voornamelijk gebruik gemaakt van targeted NGS (en niet van WES of WGS) en worden over het algemeen alleen diagnostische en predictieve tumor-specifieke genetische veranderingen besproken waarvoor targeted therapie beschikbaar is (Schuuring, 2017; Niemantsverdriet, 2018; Meedendorp, 2018). Daarom is de rol van een bioinformaticus op dit moment nog beperkt in de ogen van de werkgroep. Het advies is dan ook dat een MTB wel de mogelijkheid moet hebben expertise te vragen van een bioinformaticus, maar dat formeel zitting hebben in de MTB geen verplichting is. Een klinisch (moleculair) geneticus is onzes inziens ook niet noodzakelijk in de huidige MTB omdat in de huidige moleculaire diagnostiek op long tumorweefsel geen kiembaanmutaties getest mogen worden. Omdat sommige commerciële mutatie-panels wel deze informatie bevatten en het mogelijk is dat er moleculaire resultaten kunnen worden verkregen met erfelijke consequenties, acht de werkgroep van belang dat een MTB de mogelijkheid moet hebben expertise te vragen van een klinisch (moleculair) geneticus om tot een gedegen behandeladvies te komen, maar dat is daarom geen verplichting. Voorts ziet de werkgroep geen reden dat er een onderzoeksverpleegkundige verplicht aanwezig moet zijn. In de praktijk zal een onderzoeksverpleegkundige pas een rol in het zorgtraject hebben na een advies van de MTB om patiënt deel te laten nemen aan een studie.

Voor de MTB waarin longkankerpatiënten besproken worden is er in Nederland geen reden dat er een medisch oncoloog aanwezig moet zijn, maar in de praktijk zal deze wel deel uitmaken van een bredere MTB, waar ook niet long-oncologische casus besproken worden. Een MTB moet echter wel de mogelijkheid hebben expertise te vragen van een medisch oncoloog o.m. met betrekking tot specifieke kennis omtrent doelgerichte therapie bij maligniteiten anders dan longkanker.

Aangezien de casuïstiek met name zeldzame of onbekende tumor-specifieke genetische veranderingen zullen betreffen (verder uitgewerkt in “Welke patiënten inbrengen bij de MTB?”), is expertise nodig van longoncologen die dagelijks werkzaam zijn met zeldzame mutaties. Datzelfde geldt voor de KMBP en longpatholoog.

Een nieuwe ontwikkeling op het gebied van het voorspellen van respons op doelgerichte therapie voor onbekende mutaties of combinaties van mutaties in hetzelfde eiwit, met name waarover geen gegevens en literatuur beschikbaar is, is het gebruik van bindingsaffinitieit berekeningen van beschikbare doelgerichte middelen met behulp van virtuele 3D modellen van “gemuteerde” eiwitstructuren. Deze nieuwe toepassing worden sinds kort zowel in vitro als in vivo getoetst (Boonstra, 2017; van Kempen, 2018). De aanwezigheid van een structureel bioloog ten behoeve van deze 3D-modelling en affiniteitsberekeningen is en zal in toenemende mate van toegevoegde waarde zijn voor bepaalde moleculaire veranderingen en een optimaal behandeladvies. Een MTB zou echter wel de mogelijkheid moeten hebben expertise te kunnen vragen van een structureel bioloog maar deze expertise wordt op dit moment niet als noodzakelijk geacht voor elke MTB.

De expertise van een apotheker kan soms gebruikt worden voor het optimaal regelen van medicatie in compassionate use of off-label gebruik. Deze persoon hoeft niet standaard bij de MTB aanwezig te zijn, omdat de apotheker vooral betrokken kan zijn na een advies van de MTB.

Al het bovenstaande maakt dat de werkgroep van mening is dat in een MTB waarin een behandeladvies van een longkankerpatiënt wordt besproken ten minste een longarts, een longpatholoog en een KMBP, alle drie werkzaam in een expertisecentrum voor zeldzame mutaties betreffende de behandeling van longkanker, aanwezig moeten zijn. Expertise moet ingeroepen kunnen worden van een geneticus, een medisch oncoloog, een bioinformaticus, een structureel bioloog en een apotheker.

Toegankelijkheid van de MTB

Aangaande de toegankelijkheid van de MTB wordt gesteld dat iedere longarts toegang moet kunnen hebben tot een MTB in de regio. Aannemelijk is dat dat samengaat met regionalisatie van zorg omtrent longkanker met zeldzame mutaties. Hierin kan gekozen worden voor consultering via teleconferencing of door het insturen van de casuïstiek naar de MTB. De werkgroep is van mening dat toegankelijkheid alleen kan door een vast aanspreekpunt of een algemeen mailadres te creëren per MTB. De MTB is verantwoordelijk voor een waarborging van de terugkoppeling van het besluit aan de behandelend longarts. Een advies dient binnen een redelijke termijn (7 tot 14 dagen) na het stellen van de vraag teruggekoppeld te worden.

Welke patiënten inbrengen bij de MTB?

De predictieve en diagnostische moleculaire pathologie is een belangrijk onderdeel van diagnostiek van longkankerpatiënten geworden. Zoals beschreven in module ‘predictieve testen’ van onder meer deze richtlijn zijn er momenteel meerdere predictieve en diagnostische moleculaire biomarkers bekend die een directe consequentie hebben voor een keuze tot doelgerichte therapie bij longkanker (zie ook Lindeman, 2018; Garinet, 2018). Over het algemeen betreft dit slechts een klein aantal predictieve biomarkers die relatief frequent (gemiddeld >5%) in late-stage NSCLC beschreven zijn (bijvoorbeeld EGFR-exon19del, EGFR-p.(L858R) en KRAS-codon12/13 mutaties). Echter een aanzienlijk deel van de klinisch-relevante biomarkers hebben een detectie-frequentie van <5% zoals ALK-fusies (<3%) en ROS-fusies (<1%) waarvoor echter wel geregistreerde therapie beschikbaar is (Tsao 2016).

Het is bekend uit meerdere internationale studies waarin een moleculair profiel gemaakt is van grotere series tumor-biopten van longkankerpatiënten, dat er nieuwe genetische veranderingen in andere genen of in actieve domeinen van reeds bekende predictieve markers (m.n. kinase domeinen) aanwezig zijn. Deze studies tonen dat in gevorderde stadia NSCLC vele potentiële nieuwe markers worden waargenomen maar met in bijna alle voorkomende gevallen een frequentie van <1% (Tsao, 2016; Garinet, 2018; Jordan, 2017; CGARN, 2014; Barlesi, 2016; CLCGP, 2013). Ondanks het feit dat deze groep biomarkers uitstekende targets zouden kunnen zijn voor doelgerichte therapie, zullen er in de meeste gevallen op de korte termijn onvoldoende gegevens uit klinische studies voorhanden komen gezien de zeer kleine aantallen patiënten met deze zeldzame mutaties op basis waarvan we een consensus respons op enige therapie zouden kunnen bepalen. Parallel wordt er door de farmaceutische industrie heel regelmatig gerapporteerd over nieuwe geneesmiddelen gericht tegen een zeer breed scala aan specifieke genetische veranderingen of tegen tumor-specifieke geactiveerde pathways niet beperkt tot longkanker maar die weldegelijk in individuele casus ook aangedaan kan zijn (zie bijvoorbeeld review door Tsao, 2016; Simon, 2013). Tevens zijn er steeds meer verschillende doelgerichte middelen beschikbaar tegen genetische veranderingen in dezelfde genmutatie hotspots zoals bijvoorbeeld 5 drugs gericht tegen mutaties in codon 1151 tot 1268 in ALK geassocieerd met ALK-TKI-resistentie (Gainor, 2016; Yoda, 2018) en tientallen anti-EGFR-TKI (naast erlotinib, gefintib, afatinib en osimertinib) voor de 3 mutatie-hotspots (G719x, exon19del en L858R) (Ohashi, 2013; Loong, 2018). Zonder expliciete kennis is deze informatie onbruikbaar en onthouden we longkankerpatiënten een hele serieuze mogelijkheid op een optimalere therapie met goede respons en geringe bijwerking versus palliatieve standaardtherapie, een taak die expliciet de taak van de MTB moet zijn.

Door gebruik te maken van biologische kennis en ervaring over functionele domeinen, wetenschappelijke klinische studies, in-vitro studies, 3D-modeling en eiwit-drug-bindingsstudies dan wel door het doorzoeken van beschikbare databases zoals bijvoorbeeld google, cosmic, mycancergenome, ClinVar, cBioPortal, OncoKB en vele anderen (Deans, 2017; Cree, 2013; Li, 2017), bepalen de MTB-experts in gezamenlijk overleg of er voldoende gegevens zijn in directe relatie met de klinische toestand en status van therapie tot nu toe van betreffende patiënt om af te wijken van palliatieve (niet curatieve) standaard chemotherapie. Vanzelfsprekend betreft het alleen tumor-specifieke genetische veranderingen waarvoor op dit moment binnen Nederland ook doelgerichte therapie (niet beperkt tot longkanker) te verkrijgen is. Het is daarom van uiterst belang dat de MTB-experts up-to-date en uitgebreid op de hoogte zijn van alle lopende klinische trials in Nederlands (bijvoorbeeld via NVALT-website) maar juist ook door hun bestaande netwerken met farmaceutische bedrijven en connecties met verschillende MTB (zie https://www.netwerk-path.nl). Dit dient niet beperkt te zijn tot longkanker gezien er juist ook bij de andere maligniteiten vergaande continue ontwikkelingen zijn op dit gebied en daarbij ook de medisch oncoloog in de MTB een essentiële rol kan spelen.

De werkgroep is daarom van mening dat de bespreking van een behandeladvies voor doelgerichte therapie beperkt moet worden tot de volgende longkankerpatiënten:

1. Patiënten met zeldzame of onbekende tumor-specifieke genetische veranderingen (<1%) anders dan de mutatie-hotspots van de predictieve markers genoemd in deze richtlijn.
   Denk hierbij bv aan EGFR-mutaties buiten de 3 mutatie-hotspots (G719x, exon19del en L858R) die samen ~85% van alle mutaties in exon 18-21 van EGFR gen coderend voor het actieve tyrosine-kinase-domein, dekken. In de andere 15% van NSCLC worden >3000 andere verschillende mutaties gevonden met elk een frequentie van <0.1% en enkele slechts <1% (data van cosmic-database).
2. Patiënten met zeldzame of onbekende tumor-specifieke genetische veranderingen (<1%) in combinatie met een verandering in een van de predictieve markers genoemd in deze richtlijn.
   Anders dan beschreven onder a is momenteel niet bekend wat het effect van deze secundaire onbekende EGFR mutatie is bij standaard EGFR-TKI-therapie vanwege een therapie-gevoelige mutatie in EGFR-hotspot regio. Behalve T790M als bekend resistentie mechanisme bij met name erlotinib en gefitinib (de eerste beschikbare EGFR-TKI) (Loong 2018) is er weinig bekend over vele van >3000 verschillende EGFR mutaties. Er worden momenteel steeds meer andere EGFR-TKI gebruikt waarvan de effecten en resistentie-mechanisme helemaal nog niet bekend zijn.
3. Patiënten met ongewone of onbekende (combinaties van) moleculaire genetische veranderingen (over het algemeen <1%) waarvan bekend is dat ze mogelijk predictief of diagnostisch zijn in maligniteiten anders dan longkanker.
   In andere maligniteiten zijn klinisch-relevante predictieve moleculaire biomarkers in combinatie met vaak heel effectieve doelgerichte therapie (al dan niet geregistreerd/off-label) beschreven zoals bijvoorbeeld in melanoom (BRAF-mutaties anders dan V600E), colorectaalcarcinoom (NRAS-mutaties), GIST (KIT-/PDGFRA-mutaties), ovarium (CCNE1-amplificatie), hersentumoren (NTRK1/2/3-fusies) en mammacarcinoom (HER2-activatie en PIK3CA).
4. Patiënten met zeldzame resistentie-mechanismen (met bekende en onbekende mutaties) in weefselbiopten of celvrij-plasma bij klinische progressie op (doelgerichte) therapie.
   Over dergelijke resistentie-mechanismen is momenteel weinig bekend en laat vaak onbekende genetische veranderingen zien waarbij voor de benadering de gangbare weg is zoals in b-c beschreven. Tevens komen er steeds meer verschillende doelgerichte middelen beschikbaar tegen genetische veranderingen in dezelfde genmutatie-hotspots zoals bijvoorbeeld >5 middelen tegen resistentie-mutaties in ALK (Gainor, 2016; Yoda, 2018). Hierbij krijgt 3D-modeling van gemuteerde eiwitten en virtuele binding van beschikbare doelgerichte middelen steeds meer toepassing.
5. Patiënten met een NSCLC met mutatie-tumor-heterogeniteit.
   Door het predictief testen van verschillende delen uit hetzelfde tumorbiopt, het testen van verschillende tumoren uit verschillende locaties of het parallel testen van plasma DNA wordt ook bij longkanker tumor-heterogeniteit zichtbaar.
6. Patiënten met een NSCLC waarin een genetische verandering wordt gevonden die ook bekend zijn als een (mogelijke) kiembaan-mutatie.
   Meerdere commerciële tumor-mutatie-panel testen onder meer ook voor BRCA1/2 (bijvoorbeeld www.illumina.com).
7. Patiënten met ongewone moleculaire bevindingen.
   Voorbeelden van deze categorie zijn:

• Mutaties in het kader van het klinische beloop gedurende behandeling (bv mutaties in eerdere biopten of juist in recidieven).
• Bespreken van opties in geval van te weinig neoplastische cellen m.b.t. inzetten van alternatieve hoog-sensitieve testen of andere materiaal zoals plasma, urine of liquor.
• Bespreken van opties bij onbegrepen respons op doelgerichte therapie
• Bespreken van testen die uitgevoerd zijn in kader van research en resultaten tonen die mogelijk van invloed kunnen zijn op standaard therapiekeuze