Histologisch onderzoek bij IBD
Uitgangsvraag
Welke histologische onderzoeken dienen te worden uitgevoerd bij een kind dat wordt verdacht van een inflammatoire darmziekte?
Aanbeveling
Accuraat histopathologisch onderzoek in het kader van de ZvC en CU vereist:
- Het nemen van multipele biopten (ten minste twee) van de diverse segmenten van het colon (coecum, colon transversum, colon descendens en rectum), alsmede het ileum.
- Het nemen van biopten voordat therapie wordt gestart.
- Het uitvoeren van een gastroduodenoscopie met nemen van biopten.
- Het niet alleen nemen van biopten van de aangetaste mucosa maar ook van de endoscopisch normale mucosa.
- Het bewaren van de biopten in verschillende goedgelabelde recipiënten, overeenkomend met verschillende lokalisaties.
- Correcte klinische informatie met specificatie of de biopten onder therapie zijn genomen.
Overwegingen
Het anatomo-pathologisch onderzoek gebeurt op formaline-gefixeerde biopten, die worden bewaard in verschillende recipiënten, zodat de exacte lokalisatie van het biopt kan worden gespecificeerd. Dit laatste is belangrijk, omdat een belangrijk diagnostisch kenmerk van chronische inflammatoire darmziekten de distributie van het ontstekingsproces is. Deze informatie gaat immers verloren als colonbiopten van verschillende lokalisaties in één recipiënt worden gefixeerd. De biopten worden op verschillende niveaus aangesneden, zodat subtiele afwijkingen, zoals focale aantasting van de architectuur, in dat licht kunnen worden gesteld. De studie van Surawicz et al. (1981) heeft aangetoond dat semi-seriële sneden van rectumbiopten de kans op het vinden van granulomen significant verhogen bij patiënten met de ZvC, zowel in biopten afkomstig van een endoscopisch normale rectummucosa als een endoscopisch afwijkende mucosa. Hierbij maakt men gebruik van een standaardkleuring, de hematoxyline/eosinekleuring. Tot nu toe zijn er geen histochemische of immunohistochemische kleuringen bekend die de diagnostische accuraatheid verbeteren.
Onderbouwing
Achtergrond
De ZvC en CU zijn beide chronische inflammatoire darmziekten van onbekende etiologie. Het anatomo-pathologisch onderzoek van biopten is essentieel in de diagnostiek van deze inflammatoire pathologie. Biopten zijn niet alleen belangrijk bij de differentiatie van andere ontstekingsprocessen, maar ook bij de evaluatie van de ernst van de chronische inflammatoire darmziekte en de opsporing van premaligne letsels.
Conclusies
|
Niveau 2 |
Het is aannemelijk dat de diagnostische accuraatheid van een rectoscopie met afname van biopten significant lager is dan een totale ileocolonoscopie met afname van biopten in het kader van de diagnostiek van chronische inflammatoire darmziekten.
B Bentley 2002, Escher 2002, Geboes 1998 |
|
Niveau 3 |
Er zijn aanwijzingen dat de kwaliteit van het anatomo-pathologisch onderzoek wordt bepaald door het aantal biopten: de diagnostische accuraatheid is hoger bij het nemen van segmentele biopten, dan bij het nemen van twee biopten over het hele colon.
B Dejaco 2003 |
|
Niveau 2 |
Het lijkt aannemelijk dat een gastroduodenoscopie de diagnostische accuraatheid van chronische inflammatoire darmziekten, met name voor wat betreft de ZvC, kan verbeteren.
B Abdullah 2002, Parente 2000, Castellaneta 2004, Kundhal 2003 |
|
Niveau 3 |
Er zijn aanwijzingen dat de correlatie tussen endoscopisch normale mucosa en biopten van deze zones niet altijd concordant is. Anatomo-pathologisch onderzoek kan pathologische afwijkingen, die kenmerkend zijn voor een chronische inflammatoire darmziekte, aantonen.
B Sanderson 1986 C Mashako 1989 |
|
Niveau 3 |
Het lijkt waarschijnlijk dat therapie met anti-inflammatoire geneesmiddelen een variatie veroorzaakt in intensiteit van het ontstekingsproces in het colon.
B Bernstein 1995 |
Samenvatting literatuur
De kwaliteit van het histologisch onderzoek wordt bepaald door de plaats van afname van biopten en het aantal biopten. De studie van Bentley et al., uitgevoerd bij een heterogene populatie voornamelijk bestaande uit volwassenen, toont aan dat de diagnostische accuraatheid van rectumbiopten beperkt is. In geval van een ileocoloscopie met biopten is de diagnostische accuraatheid significant hoger (62%) dan bij een rectoscopie met biopten (18%) bij het stellen van de diagnose ZvC. De studie van Escher et al. (2002), bestaande uit een studiepopulatie van kinderen, bevestigt deze resultaten. Zelfs bij CU is een rectoscopie alleen onvoldoende voor het stellen van een diagnose: bij kinderen met CU kan immers het rectum volledig normaal zijn. Dit is in ongeveer 30% van de gevallen (Washington 2002, Glickmann 2004). Daarom zijn biopten van het rectum alleen onvoldoende voor de diagnose chronische inflammatoire darmziekte. Adequate diagnostiek vereist een systematisch onderzoek van het colon met het nemen van biopten van de diverse segmenten van het colon. Ileoscopie met biopsiename leidt eveneens tot een verfijning van de diagnose (Geboes 1998). Belangrijk hierbij is dat multipele biopten worden genomen van het ileum en de diverse segmenten van het colon (Dejaco 2003).
Ileocolonoscopie met multipele biopten verbetert de diagnostische accuraatheid in het kader van chronische inflammatoire darmziekte. De diagnostiek van chronische inflammatoire darmziekte kan echter nog worden verbeterd door het onderzoek uit te breiden met een gastroduodenoscopie. Studies hebben aangetoond dat een dergelijk onderzoek de diagnoses zodanig kan verfijnen dat de diagnose ‘indeterminate colitis’ kan worden vervangen door een specifiek ziektebeeld, hetzij de ZvC, hetzij CU. De studie van Kundhal et al. (2003) toonde bijvoorbeeld een daling van de prevalentie van indeterminate colitis door het uitvoeren van een gastroduodenoscopie. Dit onderzoek laat toe de differentiatie tussen de ZvC en een CU te verbeteren. Alhoewel focaal actieve gastritis is geassocieerd met de ZvC, hebben andere studies aangetoond dat deze inflammatoire pathologie, zij het minder frequent, ook kan worden gezien in het kader van een CU (Abdullah 2002, Castellaneta 2004, Parente 2000, Kundhal 2003). Andere afwijkingen in de maagmucosa, met name de aanwezigheid van granulomen, kunnen echter meer pleiten voor de ZvC (Ectors 1993).
Aangezien de ZvC wordt gekenmerkt door skip lesions, waarbij aangetaste gebieden worden afgewisseld door een normale colonmucosa, is het belangrijk niet alleen de aangetaste gebieden te biopteren, maar ook biopten te nemen van de niet-aangetaste gebieden. Studies hebben aangetoond dat ondanks het feit dat endoscopie een normale mucosa toont, histologisch onderzoek van deze biopten pathologische afwijkingen toont, die kenmerkend kunnen zijn voor de ZvC (Mashako 1989, Sanderson 1986). Daarom is het aangewezen steeds biopten te nemen, zelfs bij een negatief endoscopisch onderzoek. De aanwezigheid van alternerend normale en aangetaste gebieden in het colon kan ook te wijten zijn aan de therapie. Behandeling met verschillende geneesmiddelen resulteert in een herstel van de cryptenarchitectuur en een vermindering van de ontstekingsactiviteit, waardoor het ontstekingsproces een segmenteel en discontinue distributie in het colon krijgt (Bernstein 1995, Geboes 2002). Hierdoor wordt de differentiële diagnose tussen ZvC en CU op colonbiopten, genomen onder therapie, bemoeilijkt. De villeuze architectuur in de dunne darm bij kinderen met de ZvC kan zich eveneens volledig herstellen door aanpassing van de voeding (Beattie 1994). Het is daarom belangrijk adequate klinische informatie te geven, met specificatie of de biopten onder therapie zijn genomen, om zo tot een correcte histologische beoordeling van de biopten te komen (Dejaco et al. 2002).
Zoeken en selecteren
Selectie van de literatuur in PubMed gebeurde op basis van de sleutelwoorden “ulcerative colitis”, “morbus Crohn”, “inflammatory bowel disease”, “pediatric”, “biopsy”, “pathology” met zo veel mogelijk beperking tot de leeftijdscategorie 0-18 jaar. Ter wetenschappelijke onderbouwing van sommige data werd ook gebruikgemaakt van studies bij volwassenen of een heterogene populatie van kinderen en volwassenen. Alhoewel vooral werd gebruikgemaakt van literatuurgegevens uit de periode 1995-2006, zijn sommige gegevens gebaseerd op oudere studies.
Referenties
- Abdullah BA, Gupta SK, Croffie JM, Pfefferkorn MD, Molleston JP, Corkins MR, et al. The role of esophagogas- troduodenoscopy in the initial evaluation of childhood inflammatory bowel disease: a 7-year study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:636-40.
- Beattie RM, Schiffrin EJ, Donnet-Hughes A, Huggett AC, Domizio P, MacDonald TT, et al. Polymeric nutrition as the primary therapy in children with small bowel Crohns disease. Aliment Pharmacol Ther 1994;8:609-15.
- Bentley E, Jenkins D, Campbell F, Warren B. How could pathologists improve the initial diagnosis of colitis? Evidence from an international workshop. J Clin Pathol 2002;55:955-60.
- Bernstein CN, Shanahan F, Anton PA, Weinstein WM. Patchiness of mucosal inflammation in treated ulcerative colitis: a prospective study. Gastrointest Endosc 1995;42:232-7.
- Castellaneta SP, Afzal NA, Greenberg M, Deere H, Davies S, Murch SH, et al. Diagnostic role of upper gastroin- testinal endoscopy in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:257-61.
- Dejaco C, Oesterreicher C, Angelberger S, Puspok A, Birner P, Poetzi R, et al. Diagnosing colitis: a prospective study on essential parameters for reaching a diagnosis. Endoscopy 2003;35:1004-8.
- Ectors NL, Dixon MF, Geboes KJ, Rutgeerts PJ, Desmet VJ, Vantrappen GR. Granulomatous gastritis: a morpho- logical and diagnostic approach. Histopathology 1993;23:55-61.
- Escher JC, Kate KF ten, Lichtenbelt K, Schornagel I, Buller H, Derkx B, et al. Value of rectosigmoidoscopy with biopsies for diagnosis of inflammatory bowel disease in children. Inflamm Bowel Dis 2002;8:16-22.
- Geboes K, Dalle I. Influence of treatment on morphological features of mucosal inflammation. Gut 2002;50(Suppl III):11137-11142.
- Geboes K, Ectors N, DHaens G, Rutgeerts P. Is ileoscopy with biopsy worthwhile in patients presenting with symptoms of inflammatory bowel disease ? Am J Gastroenterol 1998;93:201-6.
- Glickman JN, Bousvaros A, Farraye FA, Zholudev A, Friedman S, Wang HH, et al. Pediatric patients with untreated ulcerative colitis may present initially with unusual morphologic findings. Am J Surg Pathol 2004;28:190-7.
- Kundhal PS, Stormon MO, Zachos M, Critch JN, Cutz E, Griffiths AM. Gastral antral biopsy in the differentiation of pediatric colitides. Am J Gastroenterol 2003;98:557-61.
- Mashako MN, Cezard JP, Navarro J, Mougenot JF, Sonsino E, Gargouri A, et al. Crohns disease lesions in the upper gastrointestinal tract: correlation between clinical, radiological, endoscopic, and histological features in adolescents and children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989;8:442-6.
- Parente F, Cucino C, Bollani S, Imbesi V, Maconi G, Bonetto S, et al. Focal gastric inflammatory infiltrates in inflammatory bowel diseases: prevalence, immunohistochemical characteristics, and diagnostic role. Am J Gastroenterol 2000;95:705-711.
- Sanderson IR, Boyle S, Williams CB, Walker-Smith JA. Histological abnormalities in biopsies from macroscopically normal colonoscopies. Arch Dis Child 1986;61:274-7.
- Surawicz CM, Meisel JL, Ylvisaker T, Saunders DR, Rubin CE. Rectal biopsy in the diagnosis of Crohns disease: value of multiple biopsies and serial sectioning. Gastroenterology 1981;80:66-71.
- Washington K, Greenson JK, Montgomery E, Shyr Y, Crissinger KD, Polk DB, et al. Histopathology of ulcerative colitis in initial rectal biopsy in children. Am J Surg Pathol 2002;26:1441-9.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-12-2018
Laatst geautoriseerd : 17-12-2018
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van de richtlijn is om een effectieve en efficiënte diagnostiek en behandeling te realiseren bij kinderen met een inflammatoire darmziekte (de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa (IBD, Inflammatory Bowel Disease).
Doelgroep
Deze richtlijn is bedoeld voor kinderartsen, kinderartsen-MDL, MDL-artsen, IBD-verpleegkundig specialisten, IBD-physician assistants en IBD-verpleegkundigen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderarts-gastro-enterologen, maag-darm-lever-artsen, huisartsen, kinderchirurgen, internisten, radiologen, pathologen, diëtisten, kinderverpleegkundigen en psychologen. De patiëntenvereniging Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland heeft geparticipeerd in de werkgroep. Daarnaast zijn focusgroepbijeenkomsten georganiseerd waarin patiënten met IBD en hun ouders/verzorgers zitting hebben gehad.
Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in acade-mische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.
Werkgroep (2008)
- Mw. dr. J.C. Escher, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam, voorzitter
- Mw. drs. J.W. Hagemeijer, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO, Utrecht
- Mw. dr. M.Y. Berger, huisarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Huisartsgeneeskunde, Rotterdam
- Drs. G.M. Damen, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
- Dr. H.H.F. Derkx, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
- Drs. J.L.J. Deterd Oude Weme, klinisch psycholoog en kinder- en jeugdpsycholoog, Medisch Spectrum Twente, Enschede
- Mw. dr. A.L.C. Driessen, patholoog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
- Dr. W.G. van Gemert, kinderchirurg, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
- Dr. R.A. van Hogezand, maag-darm-leverarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
- Drs. F.T.M. Kokke, kinderarts-gastro-enteroloog, Utrecht Medisch Centrum, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht
- Mw. M.L. Markus-de Kwaadsteniet, directeur, Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland, Breukelen
- Mw. drs. G.A. Noorda, verpleegkundig onderzoeker, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Kindergeneeskunde, Nijmegen
- Mw. dr. L. de Ridder, kinderarts-gastro-enteroloog, Erasmus Medisch Centrum, locatie Sophia, Rotterdam
- Dr. E.H.H.M. Rings, kinderarts-gastro-enteroloog, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinderkliniek, afdeling Kindergeneeskunde, Groningen
- Dr. S.G.F. Robben, radioloog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht
- Dr. J.A.J.M. Taminiau, kinderarts-gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
- Mw. G. Venema-Liefaard, diëtist, Universitair Medisch Centrum, Beatrix Kinder-• kliniek, afdeling Diëtetiek, Groningen
- Mw. dr. C.J. van der Woude, maag-darm-leverarts, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Maag-, darm- en leverziekten, Rotterdam
Redactiecommissie
- Mw. dr. J.C. Escher
- Mw. drs. J.W. Hagemeijer
- Mw. dr. L. de Ridder
- Dr. E.H.H.M. Rings
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Escher |
kinderarts maagdarmleverziekten |
-adviserend arts voor cyberpoli IBD, (onbetaald) -editor voor diverse vaktijdschriften, (onbetaald) -Bestuurslid NVGE (onbetaald) -Voorzitter kinder-IBD-werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald)
|
-Deelname aan en advisory board member register studie DEVELOP (sponsor is Janssen) -Deelname aan en advisory board member register studie CAPE (sponsor is Abbvie) -Deelname aan TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer) -Biomarkers studie (co-sponsor is MSD) |
Geen actie |
|
Aardoom |
Arts-onderzoeker in Erasmus MC Sophia op gebied van IBD bij kinderen |
Bestuurslid (secretaris) van Young-ICC (onbetaald)
|
- |
Geen actie |
|
Van den Brink |
Arts-onderzoeker in Erasmus MC-Sophia op het onderzoek HAPPY-IBD (angst/depressieklachten bij jongeren met IBD) |
|
- |
Geen actie |
|
Diederen |
Onderzoeker |
Onderzoeker in het Academisch Medisch Centrum-Emma op gebied van IBD bij kinderen |
- |
Geen actie |
|
Van Gaalen |
Verpleegkundig specialist kinder-MDL |
- |
- |
Geen actie |
|
Haisma |
Arts-onderzoeker |
Arts-onderzoeker in UMC Groningen op gebied van IBD bij kinderen |
- |
Geen actie |
|
Kindermann |
kinderarts maagdarmleverziekten |
-Lid commissie voeding NVK (onbetaald) -Lid commissie ondervoeding NVK (onbetaald) -Penningmeester kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK)(onbetaald)
|
-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen) -Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie) |
Geen actie |
|
Oldenziel |
Klinisch Psycholoog Hoofd vakgroep psychologie kind & jeugd Opleider |
-Docent aan de opleiding tot Gezondheidszorgpsycholoog, betaald -Docent/trainer, agressietraining, betaald -Deelnemer werkgroep NOLK, onbetaald |
- |
Geen actie |
|
Van Rheenen |
kinderarts maagdarmleverziekten |
-Associate Professor International Child Health (onbetaald) -Coordinator Tropical Medicine Master Education (onbetaald) -Secretaris kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald) -Voorzitter P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald) |
-SELFIE-studie, gefinancierd door Buhlmann Laboratories AG -GRINCH-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays -CACATU-studie, gefinancierd door CisBo BioAssays |
Geen actie |
|
De Ridder |
kinderarts maagdarmleverziekten |
Lid kinder-IBD werkgroep (KICC; sectie kinder-MDL, NVK) (onbetaald) Secretaris ESPGHAN IBD Porto werkgroep (onbetaald) Penningmeester PIBDnet (onbetaald) Bestuurslid P-ECCO (Paediatricians of European Crohn's and Colitis Organisation) (onbetaald)
|
-Deelname DEVELOP register studie (sponsor is Janssen) -Deelname CAPE register studie (sponsor is Abbvie) -PI van TISKIDS studie (ZONMW, co-sponsor is Pfizer) -PI van REDUCE RISK (Horizon 2020) studie voor Nederland |
Geen actie |
|
Van Der Woude |
Maag-darm-leverarts |
-Lid educatie commissie UEG (onbetaald) -Lid scientific commissie ECCO (onbetaald) -Secretaris NVGE (onbetaald) |
- ZonMw - Pfizer - Danone - Tramedico |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête onder leden van de CCUVN, welke door de CCUVN is geïnitieerd, en waaraan een aantal werkgroepleden inhoudelijk heeft meegewerkt. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste overwegingen zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de CCUVN, Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door belanghebbende partijen tijdens de Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: 1) klinische relevantie; 2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit; 3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html. 2012.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.