Een eenduidige en allesomvattende pathophysiologie van CRPS-I is nog niet voorhanden. Dientengevolge zijn er nog steeds geen diagnostische testen, die als gouden standaard voor CRPS-I gebruikt kunnen worden (Harden 2012).

Vooral op grond van experimenteel onderzoek kan de pathophysiologie van CRPS-I ingedeeld worden in drie belangrijke zogenaamde “biologische pathways”: 1. Abnormale inflammatoire mechanismen, 2. Vasomotore dysfunctie en 3. Maladaptieve neuroplasticiteit (Marinus et al. 2011; Bruehl 2010; Nickel & Maihöfner 2010; Jänig 2010; De Mos, Sturkenboom, & Huygen 2009).

De heterogeniteit binnen de CRPS-I populatie kan dan ook verklaard worden uit de inter-individuele verschillen in activering van mechanismen binnen deze drie biologische pathways (Marinus et al. 2011).

CRPS-I ontstaat meestal na fracturen en/of weke delen letsels, maar ook zonder evidente oorzaak of trauma. In de acute fase kunnen alle tekenen van inflammatie optreden, die dan weer gevolgd of begeleid worden door vasomotore verschijnselen en tekenen van een maladaptieve neuroplasticiteit. Dit laatste fenomeen treedt vooral in de chronische fase van CRPS-I op.

Eventuele aanvullende diagnostiek bij CRPS-I patiënten heeft betrekking op en/of zijn afgeleid van experimenteel onderzoek binnen de drie ‘biologische pathways’: abnormale inflammatoire mechanismen, vasomotore dysfunctie en maladaptieve neuroplasticiteit. Verschillende klinisch-diagnostische testen bij CRPS-I patiënten kunnen betrekking hebben op kwantificering en objectivering van symptomatologie, maar hebben als zodanig geen diagnostische waarde.

Aanvullende diagnostiek zal hier dan ook besproken worden in het kader van de drie bovengenoemde “biologische pathways”. Daarnaast zullen ook diverse predisponerende factoren besproken worden, omdat deze mogelijk een aanwijzing kunnen geven voor pathofysiologische mechanismen bij CRPS-I.

Algemene serum algemene ontstekingsparameters

Specifieke serum, blaarvocht en liquor ontstekingsparameters

Huidonderzoek

Abnormale inflammatoire mechanismen 

Bij CRPS-I speelt inflammatie een grote rol. (de Mos, Sturkenboom & Huygen 2009; Oyen et al. 1993) Het fenotype van de acute CRPS-I vertoont alle belangrijke kenmerken van een ontsteking zoals verhoogde huidtemperatuur, oedeem, roodheid, pijn en functieverlies (Birklein 2005).

Algemene ontstekingsparameters, als gevolg van een algemene activering van het immuunsysteem, zoals bezinking, antigeentiters, het aantal bloedcellen en hun differentiatie en IL-6, zijn in het bloed van CRPS-I normaal (Marinus et al. 2011; Ribbers et al. 1998; Veldman et al. 1993; Schinkel et al. 2006; Uçeyler et al. 2007; Schinkel et al. 2009). In een onderzoek bij CRPS-I patiënten werd in vergelijking met gezonde proefpersonen een significante subpopulatie van CD14+CD16+ monocyten in het bloed gevonden (Goris 1998; Schinkel et al. 2006; Ritz et al. 2011). Onduidelijk is echter of dit pre-existent aanwezig was of ten gevolge van de CRPS-I was ontstaan.

Bij weefselschade, zoals bij fracturen, komen pro-inflammatoire cytokines (interleukines (IL) en TNFa)) en nerve growth factor (NGF) vrij (Eberle et al. 2010), die er dan weer voor zorgen dat er neuropeptiden zoals substance P en calcitonin-gene-related peptide (CGRP) worden geproduceerd bij de sensorische zenuwvezels in de huid. (Holzer 1998) Deze laatste neuropeptiden leiden dan weer tot vasodilatatie en extravasatie van eiwitten in de weefsels (Holzer 1998). Dit gehele proces wordt neurogene inflammatie genoemd (Holzer 1998; Cheng & Ji 2008; Birklein & Schmelz 2008).

Daarnaast treedt bij weefselschade (zoals bij CRPS-I) hypoxie en dientengevolge oxidatieve stress op, met als gevolg een toename van vrije radicalen (Eisenberg et al. 2008). Deze vrije radicalen kunnen op hun beurt leiden tot een toegenomen vasculaire permeabiliteit, verhoogde afgifte van neuropeptiden (substance P) en verdere weefselschade (van der Laan et al. 1997).

Het ontbreken van systemische ontstekingsverschijnselen is dan ook de reden dat bij CRPS-I research vooral gekeken werd naar de neurogene inflammatie (Marinus et al. 2011; Birklein & Schmelz 2008).

Veel onderzoek is gedaan naar de rol van inflammatoire mediatoren bij CRPS-I zoals cytokines (vooral interleukines (IL)), cytokine-receptor antagonisten, cytokine mRNA’s, neuropeptiden, chemokines, soluble receptors, vaso-actieve mediatoren, mediatoren voor mestcelactiviteit, mediatoren die ander ontstekingcellen aantrekken, en vele verschillende andere mediatoren.

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen pro-inflammatoire (IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12p40, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-27, IL-30, IL-31, TNF-a, GM-CSF, INF-g, TGF-b1) en anti-inflammatoire mediatoren (IL-1ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-16, IL-18BP, IL-35, IFNa, TGF-b1, GM-CSF), waarbij sommige mediatoren tot beide groepen kunnen behoren (IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, TGF-b1, IL-1ra) (Arend 2001; Sivalingam et al. 2007).

De reden waarom bij CRPS-I de posttraumatische inflammatoire response volledig derailleert, is nog niet geheel duidelijk. Een van de mogelijke mechanismen is een inade-quate inactivering van de vrijgekomen inflammatoire mediatoren en/of verhoogde receptor beschikbaarheid (Marinus et al. 2011; Birklein & Kingery 2009), waarbij neuropeptiden zoals substance P en CGRP een belangrijke rol spelen (Leis et al. 2003; Leis et al. 2004).

Peptidasen, zoals neutral endopeptidase (NEP) en angiotensine converting enzyme (ACE), breken de neuropeptiden substance P, ET-1 en CGRP af, en leiden bij inhibitie van NEP in gezonde subjecten tot een versterkte neurogene vasodilatatie (Krämer et al. 2005). Ook is aangetoond dat bij NEP-deficiënte muizen, in een chronisch zenuwconstrictiemodel, pijn en symptomen van CRPS-I ontstaan (Krämer et al. 2009).

CRPS-I patiënten die als antihypertensivum ACE-remmers gebruikten hadden een grotere kans (Ods Ratio 3) op het ontwikkelen van CRPS-I, wanneer gecorrigeerd werd voor diabetes, cardiovasculaire aandoeningen, ACE-dosis en duur van ACE-gebruik (De Mos et al. 2009b).

Diagnostiek inflammatoire response : serum, blaarvocht, liquor en huidbiopsie

De verschillende inflammatoire mediatoren (cytokines (interleukines en chemokines) en afgeleide mediatoren, neuropeptiden, vaso-actieve mediatoren, mestcelmediatoren) zijn in onderzoeken in diverse lichaamsvloeistoffen bepaald zoals serum, blaarvocht, liquor en in huidbiopten, al of niet met een controlegroep en waarbij in sommige onderzoeken ook de aangedane met de niet-aangedane extremiteit werd vergeleken.

Cytokines: serum 

In vijf onderzoeken werd alleen het serum onderzocht en werd geen onderscheid gemaakt tussen aangedane en niet-aangedane zijde (Uçeyler et al. 2007; Alexander et al. 2012; Schinkel et al. 2009; Ritz et al. 2011; van de Beek et al. 2001). Slechts in een van de vier onderzoeken is het duidelijk dat bloedcytokinegehalte in de aangedane zijde is afgenomen (Schinkel et al. 2009). Ook de selectie van CRPS-I patiënten verschilt tussen de onderzoeken: CRPS-I + II (Uçeyler et al. 2007; Van de Beek et al. 2001), CRPS-I (Alexander et al. 2012; Ritz et al. 2011), CRPS-I acuut en chronisch (Schinkel et al. 2009). In vier onderzoeken wordt er met gezonde controles vergeleken (Uçeyler et al. 2007; Alexander et al. 2012; Ritz et al. 2011; Van de Beek et al. 2001) en in een onderzoek wordt naast een controlegroep ook patiënten met een fractuur en een neuralgie als controlegroep meegenomen (Schinkel et al. 2009).

TNF-a en interleukine IL-8 waren in vergelijking met gezonde proefpersonen in een onderzoek verhoogd (Alexander et al. 2012) en toonden in de andere vier onderzoeken geen verschil (Uçeyler et al. 2007; Schinkel et al. 2009; Ritz et al. 2011; Van de Beek et al. 2001). IL-10 was in vergelijking met gezonde proefpersonen in een onderzoek verlaagd (Alexander et al. 2012) en toonde in de andere vier onderzoeken geen verschil (Uçeyler et al. 2007; Schinkel et al. 2009; Ritz et al. 2011; Van de Beek et al. 2001).

IL-5 (Alexander et al. 2012), IL-6 (Alexander et al. 2012; Schinkel et al. 2009; Ritz et al. 2011), IL-11 en IL12(p70) (Schinkel et al. 2009)vertoonden geen verschillen met controles. Interleukine IL-2 was in twee onderzoeken verhoogd in vergelijking met gezonde proefpersonen (Uçeyler et al. 2007; Alexander et al. 2012). In een onderzoek werd een verhoogd IL-7, IL-1Ra en het chemokine MCP-1 gevonden  (Alexander et al. 2012), terwijl een andere onderzoeken het TGFb1 (Uçeyler et al. 2007)verlaagd en IL-1Ra normaal was (van de Beek et al. 2001). IFNg en IL-1b waren verhoogd (Alexander et al. 2012) en verlaagd gevonden (Ritz et al. 2011; Alexander et al. 2012) en in een ander onderzoek was het IL-1bnormaal (van de Beek et al. 2001). Interleukine IL-4 was in een onderzoek verhoogd (Alexander et al. 2012) en toonde in twee andere onderzoeken geen verschil met gezonde proefpersonen (Schinkel et al. 2009; Uçeyler et al. 2007).

In het onderzoek, waarbij naast een controlegroep ook patiënten met een fractuur en een neuralgie als controlegroepen waren meegenomen, waren onderling in deze controle-subgroepen geen verschillen waargenomen voor de onderzochte cytokines (Schinkel et al. 2009).

Cytokines: serum aangedane versus niet-aangedane extremiteit

In twee onderzoeken worden het serum zowel in de aangedane als in niet-aangedane extremiteit onderzocht. Beide onderzoeken betreft het CRPS-I patiënten en hebben gezonde proefpersonen als controlegroep (Schinkel et al. 2006; Huygen et al. 2002). In de twee onderzoeken waren de serum TNF-awaarden niet verschillend van de controlegroepen.

Cytokines afgeleide mediatoren: serum, serum aangedane versus niet-aangedane extremiteit

Vier onderzoeken evalueerden in het serum de van cytokine afgeleide mediatoren zoals messenger RNA (mRNA) (Uçeyler et al. 2007) en “soluble receptoren” (sIL-4 etc.) (Schinkel et al. 2006; Schinkel et al. 2009; Alexander et al. 2012). In drie onderzoeken wordt er met gezonde controles vergeleken (Uçeyler et al. 2007; Alexander et al. 2012; Schinkel et al. 2006) en in een onderzoek worden naast een controlegroep ook patiënten met een fractuur en een neuralgie als controlegroep meegenomen (Schinkel et al. 2009). Ook de selectie van CRPS-I patiënten verschilt in de onderzoeken: CRPS-I + II (Uçeyler et al. 2007), CRPS-I (Alexander et al. 2012; Schinkel et al. 2006), CRPS-I acuut en chronisch (Schinkel et al. 2009). Slechts in twee onderzoeken werd een verschil gevonden tussen de aangedane en niet-aangedane zijde bij CRPS-I patiënten (Uçeyler et al. 2007; Alexander et al. 2012). Soluble receptoren sTNF, sIL-2, sIL-8 (Uçeyler et al. 2007) en sTNFI, sTNFII, sIL-1R, sIL-2Rα (Alexander et al. 2012) waren in de aangedane zijde verhoogd, terwijl sIL-4 en sIL-10 verlaagd was (Uçeyler et al. 2007). De verhoogde sTNF gehaltes in de aangedane zijde konden in twee andere onderzoeken niet bevestigd worden (Schinkel et al. 2006; Schinkel et al. 2009). Bij andere soluble receptoren sIL-RII, sIL-4R, sIL-6R, sGP-130 (IL-6) en sRAGE kon geen verschil tussen aangedane zijde en niet-aangedane zijde worden vastgesteld (Alexander et al. 2012).

Cytokines: blaarvocht aangedane versus niet-aangedane extremiteit

In zeven onderzoeken zijn de cytokines in het blaarvocht bepaald. Geen van de zeven onderzoeken hadden gezonde proefpersonen als controlegroep en betrof het qua patiënten in alle onderzoeken CRPS-I patiënten (Huygen et al. 2002; Groeneweg et al. 2006; Munnikes et al. 2005; Wesseldijk, Huygen et al. 2008b; Wesseldijk et al. 2008a)  (Huygen, Ramdhani, et al. 2004; Heijmans-Antonissen et al. 2006).

Een onderzoek deed een zeer uitgebreide analyse naar cytokines, waarbij tevens twee bepalingsmethoden werden vergeleken (Heijmans-Antonissen et al. 2006). De overige zes onderzoeken beperkten zich haast uitsluitend tot de bepaling en onderlinge vergelijking van de aangedane en niet-aangedane arm voor wat betreft de cytokines TNF-a en interleukine-6 (IL-6) (Huygen et al. 2002; Groeneweg et al. 2006; Munnikes et al. 2005; Wesseldijk et al. 2008b). Een van de zes onderzoeken bepaalde tevens de cytokine IL-1b (Huygen et al. 2002).

In alle zeven onderzoeken waren TNF-a en IL-6 in de aangedane extremiteit significant verhoogd. In een van de zes onderzoeken vertoonde het cytokine IL-1b geen verschil tussen aangedane en niet-aangedane zijde (Huygen et al. 2002). Uit een zeer uitgebreide analyse naar cytokines, waarbij tevens twee bepalingsmethoden werden vergeleken, vertoonden alleen de interleukines IL-8 en IL-12 (p40) (verhoogd) en chemokines: eotaxine en IP-10 (verlaagd), MCP-1 en MIP-1 (verhoogd) significante verschillen (Heijmans-Antonissen et al. 2006).

Eotaxine en IP-10, waren verlaagd in het blaarvocht van de aangedane zijde en maakt derhalve een allergische reactie bij CRPS-I onwaarschijnlijk. Dit werd bevestigd in een onderzoek naar IgE en allergeen specifieke IgE serumwaarden bij CRPS-I-patiënten (Wesseldijk et al. 2009), waarin geconcludeerd werd dat IgE-gemedieerde hypersensitiviteit in CRPS-I niet vaker voorkomt in vergelijking met de algemene populatie.

Cytokines: liquor cerebrospinalis

Drie onderzoeken hebben de cytokines in de liquor bepaald (Alexander et al. 2005; Alexander et al. 2007; Munts et al. 2008), waarvan één onderzoek gezonde subjecten als controlegroep had (Munts et al. 2008) en de twee andere onderzoeken pijnpatiënten als controlegroep hanteerden (Alexander et al. 2005; Alexander et al. 2007). In alle onderzoeken betrof het CRPS-I patiënten, terwijl in een onderzoek de CRPS-I patiënten waren gese-lecteerd op basis van het bestaan van een bestaande dystonie (Munts et al. 2008). Het onderzoek die een controlegroep hanteerde, kon in vergelijken met gezonde proefpersonen geen verschil vinden van de concentratie ontstekingsmediatoren in de liquor (Munts et al. 2008).      

Neuropeptiden: serum, serum aangedane versus niet-aangedane extremiteit, blaar-vocht 

Pro-inflammatoire cytokines, vrije radicalen door hypoxie (Eisenberg et al. 2008) en Nerve Growth Factor (NGF) (Eberle et al. 2010)zorgen voor vrijkomen van neuropeptiden zoals Substance P (SP) en Calcitonin-Gene-Related Peptide (CGRP), Neuropeptide Y (NPY), Bradykine, Neurokinine A&B en Vaso-active Intestinal Peptide (VIP). Neuropeptiden zijn stoffen die betrokken zijn bij de overdracht van signalen in het zenuwstelsel zoals de perifere nociceptieve afferentie die uiteindelijk centraal tot pijn leidt.

Vijf onderzoeken hebben verschillende neuropeptiden in het serum bij CRPS-I onderzocht, waarvan vier onderzoeken een controlegroep hanteerden (Blair et al. 1998; Birklein et al. 2001; Schinkel et al. 2009; Schinkel et al. 2006) en één onderzoek geen controles had meegenomen (Huygen et al. 2002). In drie onderzoeken betrof het CRPS-I patiënten (Schinkel et al. 2009; Schinkel et al. 2006; Huygen et al. 2002), één onderzoek RSD (Blair et al. 1998) en een ander onderzoek CRPS-I + II patiënten. (Birklein et al. 2001) In twee onder-zoeken wordt geen vergelijking tussen de aangedane en niet-aangedane extremiteit gemaakt en is het niet altijd duidelijk vanuit wel extremiteit het bloed is afgenomen (Blair et al. 1998; Schinkel et al. 2009). Bij de andere drie onderzoeken wordt deze vergelijking wel gemaakt, (Schinkel et al. 2006; Birklein et al. 2001; Huygen et al. 2002) waarbij in één onderzoek tevens blaarvocht is onderzocht (Huygen et al. 2002).

In drie onderzoeken is het serum CRGP verhoogd (Blair et al. 1998; Schinkel et al. 2009; Birklein et al. 2001) en één onderzoek is er geen verschil, (Schinkel et al. 2006)wanneer vergeleken wordt met gezonde proefpersonen. Dezelfde tegenstrijdige resultaten ziet men ook bij de neuropeptiden SP en NPY (Blair et al. 1998; Schinkel et al. 2009; Schinkel et al. 2006).

De neuropeptiden VIP en bradykinine waren in een onderzoek verhoogd, terwijl Neurokinine A&B geen verschil toonde met gezonde proefpersonen (Blair et al. 1998). In alle onder-zoeken, waarbij serum neuropeptiden (CRGP, SP, NPY) van de aangedane en niet-aangedane extremiteit werd vergeleken, werd geen verschil gevonden (Schinkel et al. 2006; Birklein et al. 2001; Huygen et al. 2002).  Ditzelfde gold voor CRGP in het blaarvocht (Huygen et al. 2002).

Huidonderzoek 

Enkele onderzoeken bij CRPS-I beperken zich tot laboratoriumonderzoek van de ont-stekingsgerelateerde huidparameters zoals: lactaat, (Birklein, Weber, and Neundorfer 2000) verhoogd Substance P geïnduceerde extravasatie van eiwitten, (Leis et al. 2003)hemoglobine-oxigenatie HbO_2, (Koban et al. 2003) en histochemische markers (Drummond et al. 1996; Calder, Holten, & McAllister 1998). Een onderzoek vond in huidbiopten een ver-hoogd TNF-a in de aangedane extremiteit in vergelijking met een controlegroep van patiënten met een fractuur of artrose (Krämer et al. 2011).

Het beperkte aantal onderzoeken, de kleine onderzoekspopulaties, onduidelijke gehanteerde CRPS-I criteria, de grote spreiding in ziekteduur en het ontbreken van sensitiviteit- en specificiteitdata maakt een eenduidige conclusie over ontstekingsgerelateerde huid-parameters bij CRPS-I niet mogelijk.

Andere ontstekingsmediatoren

Vasculaire endotheelfunctie mediatoren met effect op de vaattonus

Bij ontstekingsprocessen geeft het vaatendotheel stoffen af zoals nitric oxide (NO) (Groeneweg et al. 2006; Alexander et al. 2007) via endothelial nitric oxide synthase (eNOS), dat een vasodilaterende werking heeft (Groeneweg et al. 2008).

Daarnaast worden ook stoffen afgegeven zoals endothelin-1 (ET-1) (Muntset al. 2008; Groeneweg et al. 2006), prostaglandine PGE₂ (Huygen et al. 2002)  en serotonine (5-HT) (Wesseldijk et al. 2008), die tot vasoconstrictie kunnen leiden.

Bij CRPS-I patiënten werd in één onderzoek het serum NO-gehalte (via eNOS) verhoogd in de aangedane extremiteit gevonden (Groeneweg et al. 2006). Een ander onderzoek vond in liquor geen verschil voor het NO-gehalte tussen CRPS-I en gezonde proefpersonen (Munts et al. 2008). Endothelin-1 (ET-1) was alleen in de aangedane extremiteit verhoogd in één onderzoek (Groeneweg et al. 2006) en een case-report van weefsel in een geamputeerde extremiteit van twee CRPS-I patiënten (Groeneweg et al. 2008).  In een ander onderzoek kon in de liquor van CRPS-I patiënten geen verschil van ET-1 met gezonde proefpersonen worden geconstateerd (Munts et al. 2008).

Zowel in serum als in blaarvocht werd in één onderzoek geen verschil gevonden tussen de aangedane en niet aangedane extremiteit voor wat betreft het PGE₂-gehalte (Huygen et al. 2002).

In één onderzoek werd een verhoogd serum 5-HT-gehalte in CRPS-I gevonden, (Wesseldijk et al. 2008) terwijl in een ander onderzoek in liquor geen verschil met gezonde proef-personen kon worden geconstateerd (Munts et al. 2008).

Immuniteit gerelateerde mediatoren

Gezien de abnormale inflammatoire response bij CRPS-I patiënten, werd onderzocht of er een stoornis in de immuniteit aanwezig zou kunnen zijn. Om een allergisch reactie uit te sluiten is er gekeken naar het serum IgE-gehalte en serum allergeen specifiek IgE-gehalte bij CRPS-I (Wesseldijk et al. 2009). Bij een immuunreactie spelen mestcellen een rol, waarvan de activiteit via het tryptase-gehalte bepaald kan worden. Mestcellen zijn ook betrokken bij de productie van pro- en anti-inflammatoire cytokines (Deleuran et al. 1991; Criado et al. 2012).

Ook stoffen, die bij de activering en herkenning van het immunologische afweersysteem betrokken zijn, zoals mannose-binding lectine (MBL), Lactoferrine, Complement 3 (C3), Complement C1q (C1q) werden bij CRPS-I patiënten onderzocht.(Munts et al. 2008) Bij weefselschade komen er stoffen vrij, zoals Soluble Cell Adhesion Molecules (sCAM), sE-Selectine, sP-Selectine, sL-Selectine), (Munts et al. 2008; Schinkel et al. 2009; Schinkel et al. 2006) die witte bloedcellen, zoals pro-inflammatoire monocyten, mobiliseren in de richting van het ontstekingsgebied dat door de weefselschade is ontstaan. Deze pro-inflammatoire monocyten hebben invloed op de concentratie van pro-inflammatoire cytokines (Ritz et al. 2011).

Bij een onderzoek van CRPS-I patiënten konden, op grond van de anamnese, een allergievragenlijst en het serum gehaltes van serum IgE en serum allergeen specifiek IgE, geen aanwijzingen worden gevonden voor een allergische component. Aan de immuun-reactie gerelateerd stoffen (sCAM-1, MBL, lactoferine) waren in de liquor  en serum (Schinkel et al. 2009) niet verschillend van gezonde subjecten. Wel was er een significant verschil tussen de aangedane en niet-aangedane extremiteit voor wat betreft sE-Selectine, sP-Selectine en sL-Selectine bij CRPS-I patiënten (Schinkel et al. 2006).

Tryptase-gehaltes, als maat voor mestcelactiviteit, was in het serum van CRPS-I patiënten normaal in vergelijking met gezonde proef personen, (Wesseldijk et al. 2009) maar in het blaarvocht van de aangedane extremiteit significant verhoogd (Huygen et al. 2004). Pro-inflammatoire monocyten CD4⁺, CD8⁺, CD4/CD8, CD14⁺, CD14⁺/CD16⁺, CD19⁺en CD56⁺  waren in vergelijking met gezonde proefpersonen in het serum niet verhoogd (Ritz et al. 2011). Wel werd er een significant verhoogd percentage gevonden van pro-inflammatoire monocyten CD14⁺/CD16⁺, die betrokken zijn bij de interleukine-10 pro-ductie (Ritz et al. 2011). Onduidelijk is echter of dit pre-existent aanwezig was of ten gevolge van de inflammatoire response.

In liquor werd de mate van betrokkenheid van het immuunsysteem en gliacellen geëvalueerd, via de bepaling van Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), calcium en glutamaat en waarbij geen verschillen werden gevonden in vergelijking met controles met of zonder andere pijnsyndromen (Alexander et al. 2007; Munts et al. 2008). 

Alle bovengenoemde onderzoeken naar cytokines, neuropeptiden, cytokine soluble receptors, cytokine mRNA, vasculaire endotheelfunctie mediatoren en andere immuun gerelateerde mediatoren, hanteerden bij hun CRPS-I-onderzoekspopulaties onduidelijke of 6 verschillende sets van inclusie criteria voor CRPS-I (zie onderstaande tabel).

Dit maakt onderlinge vergelijking van de onderzoeken bij CRPS-I patiënten moeilijk, mede omdat er een wisselende samenstelling van controle groepen werden genomen, waarin zowel gezonde subjecten als verschillende soorten pijnpatiëntengroepen participeerden. Daarnaast is het in een aantal onderzoeken onduidelijk of de bloedafname in de aangedane of niet-aangedane extremiteit is afgenomen (Alexander et al. 2012; Ritz et al. 2011; Blair et al. 1998; Uçeyler et al. 2007; Van de Beek, Schwartzman, et al. 2002).  Voorzichtigheid is daarom geboden met interpretatie van eventuele afwezigheid of aanwezigheid van de onderlinge relatie van inflammatoire mediatoren en andere aspecten van CRPS-I.

Relatie cytokines, neuropeptiden, chemokines, soluble receptors, cytokine mRNA’s en vasculaire endotheel mediatoren met de klinische symptomatologie van CRPS-I 

Een aantal onderzoeken vergeleek de plasma-, blaarvocht- en liquorwaarden van cytokines, neuropeptiden, chemokines, cytokine ‘soluble’ receptoren, pro-inflammatoire CD14+/CD16+ monocyten, mestcelactiviteit (tryptase) met betrekking tot het klinisch beeld, leeftijd, geslacht, BMI, comorbiditeit, comedicatie, ontstaansleeftijd, CRPS-I versus CRPS-II, ernst, duur, QST, pijn en hoeveelheid oedeem, huidtemperatuur en verschil tussen aangedane en niet-aangedane zijde.

Relatie demografische factoren met inflammatoire mediatoren

Demografische kenmerken, zoals leeftijd en geslacht, vertoonden in de onderzoeken waarin deze werden onderzocht, geen relatie met de serumgehaltes of blaarvochtconcentraties van cytokines (Alexander et al. 2012; Wesseldijk et al. 2008b; Huygen et al. 2002) en hun cytokine ‘soluble’ receptoren (Alexander et al. 2012). Ook de ontstaansleeftijd van CRPS-I vertoonde geen relatie met de serumgehaltes van cytokines (Alexander et al. 2012). Factoren, zoals de BMI, correleerden niet met de serumgehaltes van cytokines (Alexander et al. 2012) en hun cytokine ‘soluble’ receptoren(Alexander et al. 2012) en pro-inflammatoire CD14+/CD16+ monocyten (Ritz et al. 2011).

Relatie comorbiditeit en comedicatie met inflammatoire mediatoren

Als enige relatie tussen comorbiditeit en cytokines werd in één onderzoek een significante correlatie met het serumgehalte van sTNFII en gastro-oesophagale reflux vastgesteld (Alexander et al. 2012).

Comedicatie toonde geen enkele relatie met serum- of blaarvochtgehaltes van cytokines, cytokine ‘soluble’ receptoren (Alexander et al. 2012, Ritz et al. 2011; Huygen et al. 2002), en mestcelfunctie-gerelateerde tryptase-actviteit, uitgezonderd antidepressiva in één onderzoek (Ritz et al. 2011).

CRPS-I versus CRPS-II

CRPS-I en CRPS-II konden niet onderscheiden worden op grond van de serumgehaltes van cytokines (Alexander et al. 2012), en hun cytokine ‘soluble’ receptoren (Alexander et al. 2012) en cytokine mRNA’s (Uçeyler et al. 2007). Dit gold in een onderzoek wel voor het neuropeptide CRGP, dat bij CRPS-II significant verhoogd was (Birklein et al. 2001).

Acuut versus Chronisch en duur bij CRPS-I

Het onderscheid tussen acute en chronische CRPS-I en/of de duur van de CRPS-I correleerden niet met de serumgehaltes van cytokines (Alexander et al. 2012; Schinkel et al. 2009), chemokines (Schinkel et al. 2009), cytokine ‘soluble’ receptoren (Schinkel et al. 2009), cytokine mRNA’s (Uçeyler et al. 2007), pro-inflammatoire CD14+/CD16+ monocyten (Ritz et al. 2011) en neuropeptiden(Schinkel et al. 2009; Huygen et al. 2002; Birklein et al. 2001)_.

Ernst trauma en ernst klinisch beeld CRPS-I

Eén onderzoek vond een relatie met de ernst van het initiële trauma en de serumgehaltes van het neuropeptide CRGP bij CRPS-I patiënten (Birklein et al. 2001). Een onderzoek vond een relatie tussen de ernst van de CRPS-I en serumgehaltes van cytokines en cytokine mRNA (Heijmans-Antonissen et al. 2006). In een ander onderzoek werd een gevalideerde vragenlijst (McGill) gebruikt om de ernst van de CRPS-I vast te stellen, waarbij onduidelijk was of het specifiek om CRPS-I patiënten ging (Uçeyler et al. 2007). Dit laatste gold ook voor een onderzoek, die op basis van clusteranalyse tot twee groepen kwam en waarbij onduide-lijk was hoe de ernst van de CRPS-I gekwantificeerd was (Alexander et al. 2012). In onderzoeken, die inflammatoire mediatoren in het blaarvocht onderzochten, (Wesseldijk et al 2008a; Munnikes et al. 2005; Heijmans-Antonissen et al. 2006; Huygen, Ramdhani, et al. 2004; Groeneweg et al. 2006; Huygen et al. 2002) evalueerde slechts een onderzoek de relatie tussen inflammatoire mediatoren en de ernst van de CRPS-I en vond geen onderlinge relatie (Huygen et al. 2002).

Pijn

Het symptoom pijn was bij CRPS-I patiënten niet gecorreleerd met serumgehaltes van cytokines (Alexander et al. 2012; Wesseldijk et al. 2008; Huygen et al. 2002), serumgehaltes van cytokine mRNA (Uçeyler et al. 2007), pro-inflammatoire monocyten CD14⁺/CD16⁺ monocyten (Ritz et al. 2011), serumgehaltes van serotonine (Wesseldijk et al. 2008), serumgehaltes van neuropeptiden (Huygen et al. 2002) en het PGE₂ serumgehalte (Huygen et al. 2002).

Ook bepaling van de cytokines en/of cytokine mRNA en/of neuropeptide en/of PGE₂ in het blaarvocht vertoonde geen relatie met pijn (Huygen et al. 2004; Wesseldijk et al. 2008a). Alleen tryptase, als maat voor mestcelactiviteit, in het blaarvocht vertoonde een relatie met pijn (Huygen et al. 2002; Birklein et al. 2001).

Cytokineconcentraties in de liquor vertoonde geen relatie met pijn (Alexander et al. 2005). Alleen wanneer men chronisch pijnpatiënten (inclusief CRPS-I) met niet-chronische pijnpatiënten (inclusief CRPS-I) in een onderzoek vergeleek, (Alexander et al. 2007) was in de chronische pijngroep het interleukine IL-10 significant lager.

Resultaten van aanvullend QST-pijnonderzoek in de aangedane extremiteit vertoonde in verschillende onderzoeken geen relatie met serum cytokines, (Alexander et al. 2012; Wesseldijk et al. 2008b) cytokine soluble receptoren, (Alexander et al. 2012) cytokine mRNA, (Uçeyler et al. 2007) tryptase als maat voor mestcelactiviteit (Huygen et al. 2004; Wesseldijk, Huygen et al 2008b) en pro-inflammatoire monocyten CD14⁺/CD16⁺.(Ritz et al. 2011) Ook in de liquor werd de relatie met cytokineconcentraties niet vastgesteld (Alexander et al. 2005).

Temperatuur

Huidtemperatuur, gemeten in de aangedane extremiteit, had geen relatie met serumgehaltes van cytokines (Huygen et al. 2004; Wesseldijk et al. 2008b) en serumgehaltes van serotonine (Wesseldijk, Fekkes, et al. 2008) en het neuropeptide CRGP (Birklein et al. 2001). Resultaten van aanvullend QST-temperatuuronderzoek toonden zowel positieve als negatieve relaties met serumgehaltes van cytokines (Alexander et al. 2012) en een positieve correlatie (koude allodynie) met het percentage pro-inflammatoire monocyten CD14⁺/CD16⁺(Ritz et al. 2011). In blaarvocht werd geen relatie gevonden met huidtemperatuur en diverse inflammatoire mediatoren (Huygen et al. 2002; Wesseldijk et al. 2008b; Wesseldijk et al. 2008a).

Oedeem

Kwantitatieve bepaling van het oedeem vertoornde geen relatie met de in het blaarvocht bepaalde cytokinegehaltes (Huygen et al. 2002; Wesseldijk et al. 2008b; Wesseldijk et al. 2008a; Huygen et al. 2004), neuropeptiden en PGE₂(Huygen et al. 2002).

Mobiliteit (range of motion(ROM))

Kwantificering van de mobiliteit (ROM), gemeten aan de aangedane extremiteit, had geen relatie met serumgehalte van cytokines, (Huygen et al. 2002; Wesseldijk et al. 2008b; Wesseldijk et al. 2008) serotonine (Wesseldijk et al. 2008), tryptase (Wesseldijk et al. 2009), neuropeptiden (Huygen et al. 2002; Wesseldijk et al. 2008b) en plasma PGE₂ (Huygen et al. 2002; Wesseldijk et al. 2008b). Ditzelfde gold voor cytokineconcentraties uit het blaarvocht (Huygen et al. 2002; Wesseldijk et al. 2008a; Wesseldijk et al. 2008b), neuropeptiden in blaarvocht (Huygen et al. 2002) en blaarvochtconcentratie van PGE₂ (Huygen et al. 2002).

Aangedane extremiteit versus niet-aangedane extremiteit

Vijf onderzoeken vergeleken serumgehaltes van inflammatoire mediatoren in de aangedane en niet-aangedane extremiteiten en vonden bij de daarin geëvalueerde inflammatoire mediatoren geen verschil in vier onderzoeken (Huygen et al. 2002; Ritz et al. 2011; Schinkel et al. 2006; Birklein et al. 2001). In een onderzoek was de serum serotonineconcentratie in de aangedane extremiteit significant hoger (Wesseldijk et al. 2008).

Daarnaast hebben zeven onderzoeken de blaarvochtconcentraties van inflammatoire mediatoren tussen de aangedane en niet-aangedane extremiteiten vergeleken (Huygen et al. 2002; Huygen et al. 2004; Wesseldijk et al. 2008a; Heijmans-Antonissen et al. 2006; Munnikes et al. 2005; Groeneweg et al. 2006; Wesseldijk et al. 2008b). In al deze zeven onderzoeken waren het IL-6 en het TNF-a in de aangedane extremiteit significant verhoogd vergeleken met de niet-aangedane zijde. In twee onderzoeken werd tevens in de aangedane zijde een significant verhoogd tryptase (Huygen et al. 2004) en endothiline-1 gevonden (Groeneweg et al. 2006). Geen van deze onderzoeken had een controlegroep met gezonde personen.

Samenvatting 

Bij CRPS-I speelt inflammatie een zeer prominente rol. Deze inflammatie heeft geen syste-misch karakter of tekenen van een allergische reactie. Onderzoek naar ontstekings-mediatoren in het serum van CRPS-I in de aangedane en/of niet aangedane extremiteit laat tegenstrijdige resultaten zien, met name voor wat betreft het verschil tussen aangedane en niet-aangedane extremiteit. Het onderzoek van ontstekingsmediatoren in het blaarvocht wijst in de richting dat de inflammatoire response een lokaal karakter heeft, gezien het feit dat ontstekingsmediatoren zoals cytokines, chemokines, neuropeptiden, vasculaire endotheel-functiemediatoren en andere inflammatoire mediatoren het meest afwijkend zijn in de aangedane extremiteit. In de liquor is de inflammatoire response bij CRPS-I niet terug te vinden.

Waarom de inflammatoire response derailleert, is niet duidelijk. Mogelijk is een inadequate inactivering van vrijgekomen inflammatoire mediatoren en/of verhoogde receptor beschikbaarheid een van de oorzaken, waarbij neuropeptiden een belangrijke rol kunnen spelen. De klinische betekenis van deze ontstekingsmediatoren is beperkt, gezien het grotendeels ontbreken van een onderlinge relatie tussen de klinische symptomatologie van CRPS-I en gevonden verhoogde concentratie van ontstekingsmediatoren in serum, blaarvocht en liquor. De conclusies in vele onderzoeken zijn vaak interpretaties van waarnemingen in het kader verklaringen van inflammatoire mechanismen bij CRPS-I. De conclusies van de onderzoeken moeten met de nodige voorzichtigheid gehanteerd worden, mede gezien het feit dat de gehanteerde CRPS-I criteria in de onderzoeken sterk wisselen.