Ash et al. voerden een fase II studie uit bij 90 patiënten met eGFR tussen 30 en 60 ml/min/1,73m² en serumkalium tussen 5,0 en 6,0 mmol/L [Ash, 2015]. Zij onderzochten de effectiviteit van ZS-9 (sodium zirconium cyclosilicate) in verschillende doseringen vergeleken met placebo gedurende twee tot vier dagen. In dit onderzoek werd gekeken naar invloed op het serum kalium en overige serumparameters en naar bijwerkingen. In dit onderzoek is niet gekeken naar de invloed van het middel op hartritmestoornissen, en dit artikel geeft derhalve geen antwoord op de uitgangsvraag. De artikelen van Dunn et al. en Lazich et al. bleken bij bestudering van de fulltekst narratieve reviews en derhalve geen systematisch onderzoek [Dunn, 2015; Lazich, 2014]. Deze artikelen kunnen niet gebruikt worden voor de beantwoording van deze uitgangsvraag. Chernin et al. onderzochten het effect van sodium polystyreen sulfonaat bij patiënten met chronische nierschade en hart- en vaatziekten, die ten minste één episode van hyperkaliëmie (K>6 mmol/L) hadden gehad en met RAAS-I therapie werden behandeld [Chernin, 2012]. Dit betrof een retrospectief onderzoek onder veertien patiënten. Na een mediane follow-up van 14,5 maanden was er weliswaar een daling van het serumkalium (van 6,4 ± 0,3 naar 4,6 ± 0,6), maar er is niet bestudeerd welke invloed dit had op het optreden van hartritmestoornissen. Hwang et al. bestudeerden het risico op mortaliteit bij patiënten met chronische nierschade en hemodialyse en hypokaliëmie [Hwang, 2011]. In dit onderzoek zijn weliswaar patiënten met hyperkaliëmie geïncludeerd, maar hierbij zijn geen conclusies te trekken over preventie van hartritmestoornissen in deze groep. Het artikel van Preston et al. handelt over mechanismen van kaliumstofwisseling bij patiënten met chronische nierschade en de effecten van RAAS blokkade daarop [Preston, 2009]. In dit onderzoek werden geen voor deze uitgangsvraag relevante uitkomstmaten betrokken. Datzelfde geldt voor het onderzoek van Wang et al., dat zich bovendien met name richt op hypokaliëmie [Wang, 2013]. Weir et al. onderzochten het effect van patiromer bij patiënten met chronische nierschade en hyperkaliëmie, die met RAAS blokkers werden behandeld [Weir, 2015]. Ook in dit onderzoek werd niet gekeken naar voor deze uitgangsvraag relevante uitkomstmaten.

In het onderzoek van Einhorn et al. is de incidentie van hyperkaliëmie onderzocht bij patiënten met en zonder chronische nierschade die wel en niet met een RAAS-remmer behandeld werden, waarbij werd gekeken naar de mortaliteit [Einhorn, 2009]. Dit onderzoek is een retrospectief onderzoek onder 245.808 patiënten. Hyperkaliëmie werd gedefinieerd als serum kalium ≥ 5,5 mmol/L en ernstige hyperkaliëmie als serum kalium ≥ 6,0 mmol/L. Uit dit onderzoek bleek dat chronische nierschade een belangrijke risicofactor voor hyperkaliëmie is. De odds ratio voor hyperkaliëmie wanneer werd vergeleken met patiënten zonder chronische nierschade was 2,14 (95% BI: 2,17-2,30) voor patiënten met chronische nierschade in stadium 3, 5,91 (95%BI: 5,63-6,20) in stadium 4 en 11,00 (95% BI: 10,34-11,69) voor stadium 5. Van alle patiënten overleed 2,4% binnen een dag nadat het serum kalium was bepaald. Bij patiënten met chronische nierschade was er een inverse relatie tussen het stadium van chronische nierschade en de kans op overlijden binnen een dag na bepalen van het serum kalium, ook bij ernstige hyperkaliëmie. Opgemerkt moet worden dat er in deze retrospectieve studie alleen sprake was van kaliumbepaling wanneer dat door een arts nodig werd geacht, wanneer de kliniek daartoe aanleiding gaf (dus niet routinematig, in het kader van dit onderzoek). Daarmee kan er sprake zijn van vertekening van de resultaten. Tevens gaat het hier waarschijnlijk om relatieve i.p.v. absolute risico’s op overlijden (dit staat niet duidelijk in het artikel). Absolute risico’s blijven meest waarschijnlijk het hoogst bij patiënten met een ernstiger stadium van chronische nierschade.

Jain et al. onderzochten voorspellers van hyperkaliëmie en mortaliteit bij patiënten met hartfalen en hypertensie [Jain, 2012]. In dit retrospectieve onderzoek werden 15.803 patiënten geïncludeerd, van wie er 1.385 chronische nierschade stadium 3 tot 5 hadden. Hyperkaliëmie werd in dit onderzoek gedefinieerd als serum kalium > 5 mmol/L. Bij 3.868 patiënten trad er hyperkaliëmie op. Hyperkaliëmie bleek bij patiënten met chronische nierschade geassocieerd te zijn met mortaliteit (OR: 1,63; 95% BI: 1,04-2,55).

Korgaonkar et al. onderzochten associaties tussen serum kalium en uitkomsten bij patiënten met chronische nierschade [Korgaonkar, 2010]. In dit prospectieve observationele onderzoek werden 820 patiënten met chronische nierschade stadium 3 tot 5 geïncludeerd (gemiddelde eGFR 25,4 ± 6,9 ml/min/1,73m² (range 3,7 tot 91,7 ml/min/1,73m²] ). Hiervan waren er bij de start van de studie 122 hypokalemisch (≤ 4,0 mmol/L), 633 normokalemisch (4,0-5,5 mmol/L) en 65 hyperkalemisch (≥5,5 mmol/L). De gemiddelde follow-up bedroeg 2,6 jaar (range 0-7). Er kon geen relatie worden aangetoond tussen hyperkaliëmie (serum kalium 6,0 versus 5,0 mmol/L in regressiemodel als continue variabele) en mortaliteit, eindstadium nierfalen en de gecombineerde uitkomst eindstadium nierfalen of mortaliteit. Wel werd er een relatie gevonden met de gecombineerde uitkomst cardiovasculair event of mortaliteit; de hazard ratio was 1,84 (95% BI: 1,24-2,74). Wanneer werd gekeken naar vergelijking van hyperkaliëmie (≥5,5 mmol/L) met normokaliëmie, dan was de hazard ratio op een cardiovasculair event of overlijden 1,75 (95% BI: 1,18-2,62). Overigens vonden de auteurs ook associaties tussen hypokaliëmie en de verschillende patiëntrelevante uitkomsten; deze verbanden waren sterker dan bij hyperkaliëmie.

Het artikel van Lee et al. beschreef de resultaten van een retrospectief onderzoek naar renale uitkomsten en mortaliteit bij patiënten met chronische nierschade en hyperkaliëmie [Lee, 2014]. In dit onderzoek werden 258 patiënten geïncludeerd met chronische nierschade stadium 3 of 4 en hyperkaliëmie (serum kalium ≥5,5 mmol/L) die met ACE-remmers of angiotensine-II-receptorblokkers werden behandeld (RAAS blokkade). De gemiddelde follow-up was 45,7 maanden (sd 18,3). Gedurende de follow-up werd bij een aantal patiënten de RAAS blokkade gecontinueerd (n=150) en bij anderen gestopt (n=108); deze groepen werden met elkaar vergeleken. ‘Renale survival’, gedefinieerd als het niet bereiken van de primaire uitkomsten eindstadium nierfalen of verdubbeling van serum creatinine, was hoger in de groep die de behandeling continueerde (HR: 1,35; 95% BI: 1,08-1,92). Wanneer echter met regressiemodellen werd gecorrigeerd voor proteïnurie en eGFR bij baseline, kon geen relatie worden aangetoond tussen RAAS blokkade en renale progressie. Continueren van de RAAS blokkade liet geen significant verschil zien in het optreden van hyperkaliëmie en ook niet in daarmee geassocieerde ziekenhuisopname of mortaliteit. Aan het eind van de studieperiode was het serumkalium gedaald in zowel de groep die RAAS blokkade continueerde (van 5,79 ± 0,38 naar 5,39 ± 0,52) als in de groep bij wie die behandeling werd gestopt (5,77 ±0,48 naar 5,23 ± 0,61).

Luo et al. onderzochten in een retrospectieve studie de associatie tussen serum kalium en mortaliteit, ziekenhuisopname en cardiovasculaire events bij patiënten met verminderde nierfunctie [Luo, 2016]. In dit onderzoek werden 55.266 patiënten met chronische nierschade geïncludeerd, die werden gestratificeerd naar serumkalium concentratie en eGFR concentratie. De voor deze uitgangsvraag belangrijkste resultaten zijn opgenomen in tabel 1. De mediane follow-up bedroeg 2,76 jaar.

Tabel 1. Relatief risico (95% BI) op overlijden en cardiovasculaire events afhankelijk van eGFR en serum kalium (vergeleken met serum kalium 4,5-4,9 als referentie)

*RR gecorrigeerd voor eerdere ziekenhuisopname, leeftijd, geslacht, ras/etniciteit, diabetes, hartfalen, coronaire hartziekten, beroerte en medicatie

Het artikel van Heerspink et al. bestudeerde het effect van duale RAAS-blokkade versus mono RAAS blokkade bij 24.973 patiënten met atherosclerose of diabetes mellitus met eindorgaanschade [Heerspink, 2014]. Na zes weken behandeling bleek een lagere eGFR een verhoogd risico te geven voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie (K ≥ 5,5 mmol/l); elke 10 ml/min/1,73 m² lagere eGFR was geassocieerd met een 16% verhoogd risico op hyperkaliëmie. Dit gold echter niet alleen voor patiënten met chronische nierschade (maar was gebaseerd op de gehele studiepopulatie). Bij de start van de studie hadden 5.695 patiënten een eGFR < 60 ml/min/1,73 m² en normokaliëmie. Van deze patiënten had na zes weken 4,4% van degenen met duale therapie hyperkaliëmie, tegenover 2,9% in de groep met monotherapie. Bij een nog verder geselecteerde groep van 2.622 patiënten met eGFR < 60 ml/min/1,73 m² in combinatie met diabetes mellitus type 2, had 6,7% hyperkaliëmie na zes weken behandeling met de duale behandeling, tegenover 4,6% van de patiënten die met monotherapie behandeld werd. De follow-up voor cardiovasculaire en renale eindpunten bedroeg twee jaar. In de gehele studiepopulatie (dus ook inclusief patiënten zonder chronische nierschade) bleek hyperkaliëmie (na zes weken) geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire eindpunten (cardiovasculaire mortaliteit, hartfalen, beroerte en hartfalen) gedurende de follow-up: HR 1,43 (95% BI: 1,19-1,73). Ook het risico op renale eindpunten (verdubbeling serum creatinine, dialyse) en het risico op overlijden was verhoogd bij hyperkaliëmie: HR 2,08 (95% BI: 1,33-3,26) respectievelijk 1,53 (95% BI: 1,24-1,89).

Voor een antwoord op deze uitgangsvraag is op 22 februari 2016 naar literatuur gezocht in Medline (zie de zoekverantwoording). Dit leverde 215 abstracts op. Deze abstracts zijn op onderwerp (sluit het artikel aan bij de uitgangsvraag?) en research design (systematische reviews, randomized controlled trials en cohortonderzoek) geselecteerd, wat resulteerde in 13 artikelen, die fulltekst zijn beoordeeld. Een aanvullende search op 31 augustus 2016 leverde 25 abstracts op, waarvan er één relevant bleek, die eveneens fulltekst is beoordeeld.