Invloed van verhoudingen van bloedproducten en tijdstip van toediening van plasma op uitkomst bij verbloedingsshock
Uitgangsvraag
Deze uitgangsvraag is uitgewerkt in twee deelvragen:
- wat is de invloed van de gegeven ratio van eenheden plasma (P): erytrocytenconcentraat (EC) bij transfusie van patiënten met verbloedingsshock?
- wat is het effect van het eerder toedienen van plasma versus latere toediening in dit kader?
Aanbeveling
Het zo vroeg mogelijk toedienen van plasma binnen het kader van een MTP bij verbloedingsshock wordt aanbevolen om de gewenste streefratio te waarborgen. Indien mogelijk maakt men gebruik van direct beschikbaar ontdooid plasma om zo sneller de streefratio te bereiken gedurende de resuscitatie.
Bij het toedienen van erytrocyten en plasma bij trauma met verbloedingsshock, binnen het kader van een massaal transfusieprotocol, wordt het streven naar een verhouding van tenminste plasma: erytrocyten van 1:2 aanbevolen. Voor de transfusie van trombocyten bij verbloedingsshock bij traumapatiënten wordt verwezen naar de Europese richtlijn.
Hanteer bij non-traumapatiënten met verbloedingsshock het lokale massale transfusieprotocol, gezien er onvoldoende bewijs is over veiligheid en effectiviteit van een empirisch transfusiebeleid met specifiek van tevoren vastgestelde hoeveelheden en ratio’s erytrocyten, plasma (en trombocyten).
Overwegingen
Trauma
Er is systematisch gezocht naar de patiëntenpopulaties zoals geformuleerd in de PICO. Uit de literatuursearch zijn twee RCT’s gevonden die aan de PICO voldeden (Holcomb, 2015; Garrigue, 2018). De patiënten in beide studies betreffen trauma patiënten.
Verhoudingen bloedproducten in trauma
Observationele studies toonden aan dat vaste verhoudingen van bloedproducten (tenminste plasma: erytrocyten 1:1) geassocieerd zijn met een betere overleving bij dreigende verbloeding in trauma patiënten (Borgman, 2007; Shaz, 2010; Holcomb, 2011 en Maegele, 2008). Bij het bestuderen van observationele studies moet men zich realiseren dat de uitkomsten onderhevig kunnen zijn aan ‘survivorship’ bias (patiënten in hele slechte conditie overlijden voordat zij (voldoende) plasma transfusie hebben gehad) en/of catch-up bias (de ratio is afhankelijk van de tijdspanne waarbinnen deze is uitgerekend). Er is slechts één RCT gevonden, in traumapatiënten, waarin bovenstaande is onderzocht. Deze RCT laat een trend zien dat 1:1:1 (plasma: trombocyten: erytrocyten) een betere overleving biedt dan 1:1:2, zonder negatieve effecten (Holcomb, 2015). Dit verschil is echter niet statistisch significant. In een post-hoc analyse werd wel een significant gunstig effect van 1:1:1 (plasma: trombocyten: erytrocyten) waargenomen voor de uitkomstmaat overlijden ten gevolge van verbloeding. Dit eindpunt was echter niet van tevoren meegenomen in de trial-opzet en kan dus bediscussieerd worden (Mc Quilten, 2018). Om deze reden is deze bevinding niet meegenomen in de beschrijving van de resultaten. Daarnaast verdient het de vermelding dat in de studie van Holcomb, 2015, de studie-arm (1:1:1) zowel meer plasma als trombocyten ontving en effecten toegeschreven moeten worden aan de combinatie van een hogere dosis van beide bloedproducten en niet alleen aan een hogere dosis plasma.
De uitgangsvraag van deze PICO is gericht op de ratio van plasma: erytrocyten en niet op die van trombocyten:erytrocyten. Hierom is het niet mogelijk een advies te geven over ratio trombocyten:erytrocyten. Voor transfusie van trombocyten in het kader van verbloedingsshock in trauma wordt verwezen naar de Europese richtlijn. In een post-hoc subgroep-analyse van de PROPPR-trial werd een overlevingsvoordeel gevonden voor traumapatiënten die vroegtijdig trombocyten getransfundeerd kregen versus traumapatiënten die geen trombocyten ontvingen wanneer er gecorrigeerd werd voor toegediende hoeveelheid plasma (Carnenas, 2018).
Een recente Europese richtlijn adviseert een minimum ratio plasma: erytrocyten van 1:2 tijdens Damage Control Resuscitation (DCR) (Spahn, 2019). Volgens deze richtlijn vereist de werkwijze de beschikbaarheid van reeds ontdooid (thawed) plasma voor het snel bereiken van de streefratio tijdens de resuscitatie. Indien dit niet voorhanden is, kan als alternatief de toediening van Fibrinogeen-Concentraat in plaats van plasma tijdens damage controle resuscitation (DCR) worden overwogen. Module ‘Invloed van gebruik fibrinogeen en/of geconcentreerde stollingsfactoren’ gaat verder in op het gebruik van fibrinogeen. Na de empirische start met massale transfusie van bloedproducten volgens het massaal transfusie protocol kan afhankelijk van het effect en de klinische conditie op dat moment worden overgegaan op goal-directed therapy (i.e. toediening van bloed- en stollingsproducten gestuurd op basis van uitslagen van conventionele dan wel visco-elastische stollingstesten zoals ROTEM® of tromboelastografie (TEG)). De inclusie van een multicenter RCT (i-TACTIC) naar goal-directed therapy met conventionele vs-visco-elastische testen is recent (2019) afgerond (Baksaas-Aaasen, 2017 ClinicalTrials.gov/NCT02593877).
Vroegere toediening van plasma in trauma
Uit observationele studies blijkt dat het tijdens uitvoering van het massaal transfusieprotocol (MTP) van belang is dat plasma tegelijk met erytrocyten worden toegediend zodat de streefratio van plasma: erytrocyten snel bereikt wordt. Observationele studies tonen een betere overleving voor trauma patiënten wanneer hogere plasma: erytrocyten ratio’s binnen de eerste 6 uur worden bereikt (Zink, 2009). Plasmaproducten die in Nederland gebruikt worden moeten echter ontdooid worden om toegediend te worden: dit kost tijd in een situatie waar iedere seconde telt. Ontdooid plasma maar ook gevriesdroogd plasma is snel beschikbaar voor toediening (Novak, 2015; Nguyen, 2018). In Nederland is gevriesdroogd plasma (nog) niet beschikbaar voor de civiele situatie.
In een observationele studie werd zelfs een betere overleving aangetoond na toediening van ontdooid plasma (Radwan, 2013). Er is slechts één RCT gevonden waarin Damage Control Resuscitation (DCR) in trauma patiënten met plasma wordt vergeleken met gevriesdroogd plasma (FlyP) (Garrigue, 2018). Hieruit blijkt dat er redelijk bewijs is dat gevriesdroogd plasma eerder toegediend wordt dan plasma. Echter, een effect op klinische uitkomsten was niet meetbaar. Opgemerkt moet worden dat het ondanks de randomisatie in deze studie niet duidelijk is of beide groepen vergelijkbaar zijn op het gebied van letsel ernst en/of fysiologische toestand.
Andere gegevens die van belang zijn om te overwegen zijn, dat in de RCT van Holcomb de mortaliteit in beide armen lager was dan in eerdere observationele data. Een aannemelijke verklaring is dat door een zogenoemde Hawthorne-effect en door goed opgezette trial-logistiek, plasma in beide armen gemiddeld in 17 min aanwezig was bij de patiënt. In eerdere observationele trials varieerde deze tijd tussen 45 minuten en uren. Uit additionele analyses van trial data (Holcomb) blijkt dat iedere minuut eerder toedienen van plasma tot een extra mortaliteitsreductie leidt van 5%.
Non trauma
Er zijn geen RCT’s gevonden over patiënten met levensbedreigend bloedverlies door grote gastro-intestinale bloedingen, obstetrische en arteriële bloedingen.
Verhoudingen bloedproducten in non-trauma
Uit een observationele studie blijkt dat massale transfusie in non-trauma patiënten (voornamelijk gastro-intestinale bloedingen en obstetrische- en postpartumbloedingen) in verhoudingen van plasma: erytrocyten van > 1:3 geassocieerd is met een betere overleving dan een lagere ratio (Teixeira, 2017). In een retrospectieve studie naar vaatletsel met levensbedreigend bloedverlies is een verhouding van P:EC van >1:1 geassocieerd met een betere overleving dan 1:1-1:2 en < 1:2 (Guidry, 2013) Volgens een meta-analyse waarbij studies van trauma en non-trauma patiënten gecombineerd werden van Rahouma (2018), (van 2 RCT’s en 34 observationele studies is een verhouding van plasma: erytrocyten 1:1,5 geassocieerd met betere overlevingskansen in vergelijking met een lagere ratio voor zowel trauma als non-trauma patiënten (Rahouma, 2018). Mesar (2017) vinden in een andere observationele studie geen verschil in 30-dagen mortaliteit tussen verschillende verhoudingen bij massale transfusie bij zowel trauma als non-trauma patiënten (Mesar, 2017). Het ging hier echter in veel gevallen om massale transfusie bij bloedingen gedurende electieve chirurgie (dus niet de populatie die in de PICO onderzocht werd). In een subgroep analyse was er geen effect bij trauma en hartchirurgie, een positief effect van hoge ratio’s bij vaatchirurgie en zelfs een negatief effect van hoge ratio’s bij bloedingen in de algemene chirurgie en in de interne geneeskunde. Dus bij extrapolatie is voorzichtigheid geboden en verder onderzoek naar het effect van ratio’s bloedproducten in subpopulaties op zijn plaats.
Vroegere toediening van plasma in non-trauma
Bij extrapolatie van bevindingen in trauma studies naar de non-trauma situatie is voorzichtigheid geboden vanwege de heterogeniteit met betrekking tot de specifieke klinische situatie, pathologie en fysiologie in de diverse non-trauma subpopulaties. Er is dus geen eenduidig advies mogelijk. Een recente observationele studie naar vroege plasma transfusie (< 1 uur) bij vrouwen met een ernstige postpartum bloeding, in vergelijking met latere of zelfs geen plasmatransfusie, laat geen verschil in complicaties zoals sterfte zien (Henriquez, 2019).
Onderbouwing
Achtergrond
Bij traumapatiënten met verbloedingsshock wordt ‘damage control resuscitation’ toegepast: hierbinnen is transfusie van bloedproducten volgens een massaal transfusieprotocol (MTP) een essentiële maatregel naast de acute, (chirurgische) controle van de bloedingen (damage control-chirurgie), ‘permissive hypotension’ en het beperken van de toediening van, met name kristalloïde, infusievloeistoffen. Damage Control Resuscitation is erop gericht om de trauma-geïnduceerde coagulopathie te voorkomen dan wel te behandelen en te voorkomen dat de patiënt overlijdt aan verbloeding.
Mits onderdeel van een totaalpakket aan additionele maatregelen lijkt er beperkt bewijs voor een, initieel, dat wil zeggen tot de laboratoriumuitslagen bekend zijn, empirisch hemostatisch transfusiebeleid (Geeraedts, 2007) met naast erytrocyten en tranexaminezuur vroegtijdig plasma en trombocyten simultaan toegediend in een verhouding die de samenstelling van het bloed dat verloren is gegaan zo goed mogelijk benadert. Dit empirisch hemostatisch transfusiebeleid is vastgelegd in een MTP. Gebruik van MTP’s met daarin simultane transfusie met erytrocyten, plasma en trombocyten in tevoren vastgestelde hoeveelheden (pakketten), kent als beperking dat de patiënt onder- of over getransfundeerd kan worden. De geprotocolleerde snelle levering van bloedproducten kan zowel leiden tot minder verspilling wanneer bloedproducten daadwerkelijk nodig zijn maar tot verspilling als minder of zelfs geen bloedproducten blijken te nodig zijn. Voor de voorspellers voor verbloedingsshock en het opstarten van het MTP wordt verwezen naar de module ‘Voorspellen van verbloedingsshock.
Overigens dient te worden op gemerkt dat men binnen het MTP een transfusiepakket zo samenstelt uit bloedproducten (erytrocyten, plasma en trombocyten) dat men de samenstelling van het verloren gegane volbloed van de patient benadert. Om de gewenste ratio te bereiken is het van belang om notie te nemen van het aantal donoren dat bijdraagt aan de eenheid van het toe te dienen bloedproduct. Bijvoorbeeld, als men een streefratio van 1:1:1 in de literatuur benoemt, dan wordt hieronder verstaan een eenheid ertrocyten, een eenheid plasma (300 ml) en een trombocytenconcentraat van een donor. In Nederland is een eenheid plasma 200 ml en wordt een trombocytenconcentraat van vijf donoren gebruikt.
Binnen het MTP lijkt een ratio plasma: erytrocytenconcentraat van 1:1 of hoger geassocieerd te zijn met een betere overleving bij verbloedingsshock bij trauma. Om zo snel mogelijk een ratio van 1:1 te bereiken, is waarschijnlijk van belang dat plasma zo vroeg mogelijk wordt toegediend. In dat kader kunnen reeds ontdooid plasma (thawed) en gevriesdroogd plasma (freeze-dried of lyophilized) door hun snelle beschikbaarheid eerder worden toegediend dan plasma dat voor transport eerst nog moet worden ontdooid in het transfusielaboratorium. Om dezelfde reden wordt in de medische praktijk als alternatief fibrinogeen-concentraat en/of PCC (Prothrombine Complex Concentraat) in plaats van plasma of in combinatie met plasma toegediend. Of dit effectiever is dan het toedienen van alleen plasma binnen het MTP is onderzocht in de module “Invloed van gebruik van fibrinogeen en/of geconcentreerde stollingsfactoren bij de patiënt met massaal bloedverlies en dreigende verbloeding” en valt buiten het bestek van deze PICO in deze module. Prehospitale toediening van plasma, volbloed en gevriesdroogd plasma vallen ook buiten het bestek van deze richtlijn.
De meeste literatuur over de toepassingen van MTP komt uit de traumachirurgie bij volwassenen. Ondanks het verschil in ziektebeelden wordt er voor toepassing van het massaal transfusieprotocol in de kliniek veelal geëxtrapoleerd vanuit trauma naar andere (non-trauma) condities verbloedingsshock. Het is echter onbekend in hoeverre een identiek hemostatisch transfusiebeleid ook geïndiceerd is bij een dreigende verbloeding buiten de traumasetting (postpartum bloedingen, gebarsten aneurysma, gastro-intestinaal bloedverlies).
Conclusies
Uitgangsvraag 1a: Ratio’s voor volwassenen
|
Redelijk GRADE |
24-uurs en 30-dagen mortaliteit Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* heeft geen effect op de 24-uurs en 30-dagen mortaliteit bij traumapatiënten met verbloedingsshock
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
Redelijk GRADE |
Tijd tot bereiken hemostase Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* bij traumapatiënten heeft tot gevolg dat iets (8%) meer patiënten hemostase bereiken binnen 100 minuten.
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
Redelijk GRADE |
Hemostatische ingrepen Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* heeft waarschijnlijk geen effect op het aantal hemostatische ingrepen bij traumapatiënten.
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
Redelijk GRADE |
Opnameduur (ICU), opnameduur (gehele ziekenhuisduur), beademingsdagen Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* heeft waarschijnlijk geen effect op de opnameduur (ICU en gehele ziekenhuisduur) en het aantal beademingsdagen bij traumapatiënten
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
Redelijk GRADE |
Infecties Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* heeft waarschijnlijk geen effect op verschil tussen het aantal infecties bij traumapatiënten.
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
Laag GRADE |
Multi-orgaanfalen Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* heeft mogelijk geen effect op multi-orgaanfalen bij traumapatiënten
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
Redelijk GRADE |
Aantal gebruikte eenheden erytrocyten Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* heeft waarschijnlijk geen effect op het aantal gebruikte eenheden erytrocyten in de eerste 24 uur bij traumapatiënten
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
Redelijk GRADE |
Aantal gebruikte eenheden plasma en trombocyten Massale transfusie met ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) in vergelijking met een ratio van 1:1:2* verhoogt waarschijnlijk het aantal gebruikte eenheden plasma bij traumapatiënten.
Bronnen: (Holcomb, 2015) |
|
- GRADE |
Er zijn geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die het effect van massatransfusie met een ratio van 1:1:1* (plasma: trombocyten: erytrocyten) vergeleken met ratio van 1:1:2* bij non-trauma patiënten met verbloedingsshock ten gevolge van grote gastro-intestinale bloedingen, obstetrische bloedingen en grote arteriële bloedingen, onderzocht hebben. |
* Het transfusiepakket in de 1:1:1 groep bestond uit 6 eenheden plasma (FFP), 1 dosis trombocyten (gemiddeld 6 gepoolde eenheden) en 6 eenheden erytrocytenconcentraat. De transfusiepakketten in de 1:1:2 groep bestonden alternerend uit 3 eenheden plasma, geen trombocyten en 6 eenheden erytrocytenconcentraat (eerste, en alle opeenvolgende oneven genummerde containers) of uit 3 eenheden plasma, 1 dosis trombocyten (gemiddeld 6 gepoolde eenheden) en 6 eenheden erytrocytenconcentraat (tweede en alle opeenvolgende even genummerde containers)
Deelvraag 1b: eerder toedienen van plasma versus. latere toediening na aankomst in het ziekenhuis in het kader van MTP
Gevriesdroogd plasma
|
Redelijk GRADE |
Tijd tot eerste toediening De tijd tot eerste toediening is waarschijnlijk korter bij toediening van gevriesdroogd plasma in vergelijking met toediening van plasma dat na order ontdooid wordt in trauma patiënten.
Bronnen: (Garrigue, 2018) |
|
Laag GRADE |
30-dagen mortaliteit Het effect van toediening van gevriesdroogd plasma in vergelijking met plasma dat na order ontdooid wordt op de mortaliteit binnen 30 dagen na randomisatie in trauma patiënten is niet duidelijk.
Bronnen: (Garrigue, 2018) |
|
Laag GRADE |
Aantal gebruikte eenheden erytrocyten en plasma Het aantal gebruikte eenheden erytrocyten en plasma lijkt niet anders bij toediening van gevriesdroogd plasma in vergelijking met toediening van plasma dat na order ontdooid wordt in trauma patiënten
Bronnen: (Garrigue, 2018) |
|
- GRADE |
Overige uitkomstmaten Voor de uitkomstmaten: mortaliteit ten gevolge van verbloeding, hemostatische ingrepen, tijd tot hemostase, Opnameduur (ICU), Opnameduur (duur van de gehele ziekenhuisopname), beademingsdagen, infecties, MODS (Multiple Organ Dysfuction Syndrome)/ MOF (Multiple Organ Failure) en kosten zijn er geen vergelijkende studies van voldoende kwaliteit gevonden. |
|
- GRADE |
Er zijn geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die het effect van toediening van gevriesdroogd plasma vergelijken met plasma dat na order ontdooid wordt in non-trauma patiënten met levensbedreigend bloedverlies (grote gastro-intestinale bloedingen, obstetrische bloedingen en grote arteriële bloedingen) |
Direct beschikbaar ontdooid plasma versus. plasma dat na order ontdooid wordt
|
- GRADE |
Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die het toedienen van direct beschikbaar ontdooid plasma vergeleken met plasma dat na order ontdooid wordt bij patiënten met dreigende verbloeding. |
Samenvatting literatuur
Deelvraag 1a: ratio’s
Beschrijving studie
In de multicenter RCT van Holcomb (PROPRR-trial, 2015) is in traumapatiënten gekeken naar het effect en de veiligheid van transfusie van plasma, trombocyten en erytrocyten in een 1:1:1 volume verhouding (hoge ratio) in vergelijking met een ratio van 1:1:2 (lage ratio). Dus beide armen verschilden in zowel de hoeveelheden plasma als hoeveelheden trombocyten die ze toegediend kregen.
Patiënten met ernstige verwondingen werden geïncludeerd wanneer ze voldeden aan allen van de volgende criteria:
- het hoogste niveau van traumateam activatie (instabiele patiënt);
- leeftijd 15 jaar of ouder of gewicht groter dan 50 kg wanneer leeftijd niet bekend;
- wanneer de patiënt voor aankomst of binnen 1 uur na aankomst in het ziekenhuis tenminste 1 eenheid van een bloedproduct had ontvangen en er voorspeld werd dat de patiënt een massatransfusie zou moeten krijgen aan de hand van Assessment of Blood Consumption (ABC) score van 2 of meer (Nunez J Trauma 2009;66(2):346-352).
Gedetailleerde inclusiecriteria zijn te vinden in de evidence-tabel. Het transfusiepakket in de 1:1:1 groep bestond uit 6 eenheden plasma (FFP), 1 dosis trombocyten (gemiddeld 6 gepoolde eenheden) en 6 eenheden erytrocytenconcentraat. De transfusiepakketten in de 1:1:2 groep bestonden alternerend uit 3 eenheden plasma, geen trombocyten en 6 eenheden erytrocytenconcentraat (eerste, en alle opeenvolgende oneven genummerde containers) of uit 3 eenheden plasma, 1 dosis trombocyten (gemiddeld 6 gepoolde eenheden) en 6 eenheden erytrocytenconcentraat (tweede en alle opeenvolgende even genummerde containers). In totaal werden 680 patiënten gerandomiseerd, 380 in de 1:1:1 groep en 342 in de 1:1:2 groep.
Resultaten
Mortaliteit (alle doodsoorzaken)
De primaire uitkomstmaten in de studie van Holcomb, 2015 waren de 24-uurs en 30-dagen mortaliteit:
- De 24-uurs mortaliteit was 12,7% (43/338) in de 1:1:1 groep en 17,0% (58/342) in de 1:1:2 groep (RR 0,75 (95% CI 0,52-1,08)).
- De 30-dagen mortaliteit was 22,4% (75/338) in de 1:1:1 groep en 26.1% (89/342) in de 1:1:2 groep (RR 0,86 (95% CI 0,65-1,12)).
Tijd tot bereiken hemostase
In de 1:1:1 groep bereikte 86,1% (291/338) hemostase in een gemiddelde tijd van 105 minuten (interkwartiel range (IKR) 64-179 minuten). In de 1:1:2 groep bereikte 78,1% (267/342) hemostase in een gemiddelde tijd van 100 minuten (IKR 56-181 minuten) (gemiddeld verschil 8% (95%-CI 2,3 tot 13,7)) (Holcomb, 2015).
Hemostatische ingrepen (chirurgische interventie)
De noodzaak tot een primaire chirurgische ingreep was 85.8% (290/338) in de 1:1:1 groep en 83% (284/342) in de 1:1:2 groep (verschil 2,8% (95%-CI -2,8 tot 8,3)) (Holcomb, 2015).
Opnameduur (ICU)
De mediaan in de 1:1:1 groep was 5 (IKR 0 tot 11) ICU-vrije dagen. In de 1:1:2 groep was de mediaan 4 (IKR 0 tot 10) ICU-vrije dagen. Geen significant verschil (Holcomb, 2015).
Opnameduur (gehele opname in het ziekenhuisduur)
De mediaan in de 1:1:1 groep was 1 (IKR 0 tot 17) ziekenhuis-vrije dagen. In de 1:1:2 groep was de mediaan 0 (IKR 0 tot 16) ziekenhuis-vrije dagen. Geen significant verschil (Holcomb, 2015).
Beademingsdagen
De mediaan in de 1:1:1 groep was 8 (IKR 0 tot 16) beademingsvrije dagen. In de 1:1:2 groep was de mediaan 7 (IKR 0 tot 14) beademingsvrije dagen. Geen significant verschil (Holcomb, 2015).
Infecties
In totaal waren er 155 infecties in de 1:1:1 groep bij 29% (98/338) van de patiënten, in de 1:1:2 groep waren er 146 infecties bij 31% (106/342) van de patiënten (verschil -2,0% (95% CI: -8,9% tot 5,0%)). Geen significant verschil (Holcomb, 2015).
MODS (Multiple Organ Dysfunction syndrome) / MOF (Multi Orgaan Falen)
Bij 5,9% (20/338) van de patiënten in de 1:1:1 groep ontwikkelde zich MOF (24 events) en in de 1:1:2 groep was dit bij 4,4% (15/42) patiënten (18 events) (verschil 1,5% (95% CI: -1,9% tot 5,1%)).
Aantal getransfundeerde eenheden erytrocyten
De mediaan in de 1:1:1 groep was 9 eenheden erytrocyten (IKR 5 -15; n=388). In de 1:1:2 groep was de mediaan 9 eenheden erytrocyten (IKR : 6-16; n=341). Geen significant verschil.
Aantal getransfundeerde eenheden plasma
De mediaan in de 1:1:1 groep was 7 eenheden plasma (IKR: 3-13; n=325). In de 1:1:2 groep was de mediaan 5 eenheden plasma (IKR: 2-10; n=320). Geen significant verschil.
Aantal getransfundeerde eenheden trombocyten
De mediaan in de 1:1:1 groep was 12 eenheden trombocyten (25th, 75th percentiel: 6, 18; n=333). In de 1:1:2 groep was de mediaan 6 eenheden trombocyten (25th, 75th percentiel: 0, 12; n=205).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit (alle doodsoorzaken) na 24 uur en na 30 dagen is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en het feit dat het betrouwbaarheidsinterval (CI) nul omvat (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat tijd tot bereiken hemostase is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat hemostatische ingrepen is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur (ICU) is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur (gehele ziekenhuisduur) is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat beademingsdagen is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat infecties is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en het feit dat het betrouwbaarheidsinterval nul omvat (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat Multiple Organ Failure (MOF) is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en het feit dat het betrouwbaarheidsinterval nul omvat (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal gebruikte eenheden erytrocyten is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal gebruikte eenheden plasma is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Deelvraag 1b: eerder toedienen van plasma versus. latere toediening na aankomst in het ziekenhuis in het kader van MTP
Beschrijving studies
Gevriesdroogd plasma.
In de open-label RCT van Garrigue (2018) is onderzocht of FLyP (French lyophilized Plasma) effectiever is dan FFP (plasma dat na order nog ontdooid moet worden) om de fibrinogeenwaarde sneller te verhogen bij de behandeling van patiënten met trauma-geïnduceerde coagulopathie. Ernstig gewonde trauma patiënten, die direct van de plaats van het ongeval naar het ziekenhuis (1 centrum) waren gebracht, konden worden geïncludeerd in de studie als de behandelend arts besloot tot onmiddellijke toediening van een transfusiepakket van 4 eenheden erytrocytenconcentraat samen met 4 eenheden plasma in een 1:1 ratio, binnen 6 uur na het ongeval. Exclusiecriteria waren: transfusie van een bloedproduct of stollingsfactorconcentraat vóór randomisatie, overplaatsing uit een ander ziekenhuis, zeer ernstige verwondingen met de verwachting tot direct overlijden, recente anamnese van antistollingstherapie, zwangerschap - indien bekend -, leeftijd onder 18 jaar, beperkte verstandelijke vermogens.
De interventie bestond uit het toedienen van 4 eenheden FLyP met 4 eenheden erytrocytenconcentraat. De patiënten in de controlegroep ontvingen 4 eenheden plasma samen met 4 eenheden erytrocytenconcentraat. Hierna werden beide groepen op gelijke wijze behandeld. In totaal werden 47 patiënten geïncludeerd: 23 in de interventiegroep en 24 in de controlegroep. Ondanks de randomisatie wordt in deze studie niet duidelijk of beide groepen inderdaad ook vergelijkbaar waren met betrekking tot de letselernst (Injury Severity Score ISS) en/of fysiologische toestand (Revised Trauma Score RTS).
Direct beschikbaar ontdooid plasma (thawed)
Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden naar ontdooid plasma in vergelijking met plasma (FFP).
Resultaten
Secundaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat in deze studie was de fibrinogeenconcentratie 45 minuten na randomisatie (Garrigue, 2018). Deze is in de PICO 1b niet aangemerkt als belangrijke uitkomstmaat en daarom niet meegenomen. Wel zijn een aantal secundaire uitkomstmaten meegenomen, die ook in PICO 1b zijn genoemd. De volgende uitkomstmaten uit de PICO 1b worden in dit artikel niet beschreven: mortaliteit tgv verbloeding, hemostatische ingrepen, tijd tot bereiken hemostase, Opnameduur (ICU), Opnameduur (duur van de gehele ziekenhuisopname), beademingsdagen, infecties, MODS (Multiple Organ Dysfuction Syndrome) / MOF (Multi Orgaan Falen) en de kosten.
Tijdstip eerste toediening
In het artikel wordt de tijd van trauma tot randomisatie vermeld. In de interventiegroep was dit gemiddeld 122 minuten (mediaan; IKR 88-205) en in de controlegroep 117 minuten (IKR 80-147).
In de resultaten wordt het tijdsinterval van randomisatie tot de transfusie van de eerste eenheid plasma vergeleken tussen beide groepen; bij de interventiegroep (FLyP) is dit na mediane tijd van 14 minuten (IKR 5 tot 30) en in de controlegroep (FFP) is dit 77 minuten (IKR 64 tot 90) (p<0,0001). Ook wordt het tijdsinterval van randomisatie tot het eind van de transfusie van de 4 eenheden plasma vergeleken: bij de interventiegroep is dit 45 minuten (mediaan; IKR 45 tot 70) en in de controlegroep 112 minuten (IKR 91 tot 125) (p<0,0001) (Garrigue, 2018).
Mortaliteit
De sterfte in het ziekenhuis (alle doodsoorzaken) binnen 30 dagen na randomisatie was 5/23 (22%) van de patiënten in de interventiegroep (FLyP) en 7/24 (29%) van de patiënten in de controlegroep (FFP) (p=0,56) (niet gerapporteerd in studie, berekend voor deze analyse: gemiddeld verschil -7,4% (95%CI -30,8 tot 17,3%)). Geen significant verschil (Garrigue, 2018).
Aantal toegediende eenheden erytrocyten en plasma
Het aantal toegediende eenheden erytrocytenconcentraat in de eerste 24 uur na randomisatie was 6 eenheden (mediaan, IKR 4-10) in de interventiegroep (FlyP) en 7 eenheden (mediaan, IQR 6 tot 11.5) in de controlegroep (FFP) (p=0,12). Het totaal aan aantal benodigde eenheden plasma in de eerste 24 uur na randomisatie was 4 (Flyp, mediaan, IKR 4 tot 8) in de interventiegroep en 5,5 (FFP, mediaan, IKR 4-9) in de controlegroep (p=0,27). Geen significant verschil (Garrigue, 2018).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat tijd eerste toediening is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten in de studie (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat 30 dagen mortaliteit is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal overleden patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal gebruikte eenheden EC en aantal gebruikte eenheden P is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Direct beschikbaar ontdooid plasma (thawed)
Er werden geen studies gevonden naar toediening van direct beschikbaar ontdooid plasma in vergelijking met plasma (dat na order pas ontdooid wordt) in patiënten die massale transfusie krijgen in verband met dreigende verbloeding.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
P: volwassen patiënten met verbloedingsshock (trauma en non-trauma: grote gastro-intestinale bloedingen, obstetrische bloedingen en grote arteriële bloedingen) en dreigendeverbloeding die een empirisch hemostatisch transfusiebeleid zullen ondergaan.
Voor vraag 1a ratio’s:
I: transfusie in een ratio van plasma: erytrocytenconcentraatvan = 1:1 (hoge plasma ratio);
C: transfusie in een ratio van plasma: erytrocytenconcentraat van < 1: 1 (lage plasma ratio);
Voor vraag 1b, zo snel mogelijk toedienen (door gebruik van gevriesdroogd plasma of direct beschikbaar ontdooid plasma) versus. bevroren plasma
I: empirische transfusie met als plasmacomponent: 1) ontdooid plasma (thawed), 2) gevriesdroogd plasma (freeze-dried of lyophilized);
C: empirische transfusie met als plasmacomponent: plasma;
O: mortaliteit ten gevolge van verbloeding;
mortaliteit (alle doodsoorzaken);
tijd tot bereiken hemostase (geen actieve chirurgische bloeding tijdens de operatie en/of; verdwijnen contrast-extravasatie tijdens radiologische interventie);
hemostatische ingrepen (chirurgische interventie, radiologische interventie);
opnameduur ICU en Opnameduur (duur van de gehele ziekenhuisopname);
beademingsdagen;
infecties;
MODS (Multiple Organ Dysfunction syndrome)/ MOF (Multi Orgaan Falen);
aantal gebruikte eenheden erytrocyten;
aantal gebruikte eenheden plasma;
kosten;
tijdsduur tot eerste toediening bloedproduct.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte de volgende uitkomstmaten belangrijk voor de besluitvorming: mortaliteit, tijd tot bereiken van hemostase, infecties, MODS/MOF en aantal gebruikte eenheden EC en plasma voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en tijdsduur tot eerste toediening, hemostatische ingrepen, opname duur (ICU en ziekenhuis), beademingsdagen en kosten, voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met twee zoekstrategieën met relevante zoektermen gezocht naar:
Vraag 1a: tot 12 februari 2019 naar klinische studies in het Engels waarin bij toediening van bloedproducten verschillende ratio’s worden vergeleken bij dreigende verbloeding bij trauma en non-trauma. De literatuurzoekactie leverde 224 treffers op.
Vraag 1b: tot 12 februari 2019 naar klinische studies in het Engels waarin een van de genoemde interventies wordt beschreven in een meta-analyse, systematische review, RCT (Randomized Controlled Trial) of klinische studie. De literatuurzoekactie leverde 397 treffers op.
De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Studies werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: prospectief gerandomiseerde studie.
Studies werden geëxcludeerd wanneer het bloedingen gerelateerd aan antistolling betrof of wanneer het ging om electieve operaties en/of de patiëntenpopulatie bestond uit kinderen, patiënten met hemofilie of patiënten met traumatische hersenschade dan wel het brandwonden betrof.
Op basis van titel en abstract werden:
- voor vraag 1a in eerste instantie 47 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 46 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel 1a onder het tabblad Verantwoording) en één studie definitief geselecteerd.
- voor vraag 1b in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel 1b onder het tabblad Verantwoording) en één studie definitief geselecteerd.
Resultaten
Voor vraag 1a (ratio’s) is één onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse (Holcomb, 2015) en ook voor vraag 1b (zo snel mogelijk toedienen van P) is één onderzoek opgenomen (Garrigue, 2018). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Er is systematisch gezocht naar de patiëntpopulaties zoals geformuleerd in de PICO. De twee RCT’s die zijn opgenomen in de literatuuranalyse betreffen beide traumapatiënten (Holcomb, 2015; Garrigue, 2018). Er zijn geen RCT’s gevonden met patiënten verbloedingsshock ten gevolge non-trauma: grote gastro-intestinale bloedingen, obstetrische en grote arteriële bloedingen. Eventuele observationele studies die voor deze patiëntengroepen zijn gevonden en voldoen aan de geformuleerde PICO’s, worden beschreven in de overwegingen.
Referenties
- Cardenas JC, Zhang X, Fox EE, et al. Platelet transfusions improve hemostasis and survival in a substudy of the prospective, randomized PROPPR trial. Blood Adv. 2018;2(14):1696-1704. doi:10.1182/bloodadvances.2018017699.
- Geeraedts LM Jr, Demiral H, Schaap NP, Kamphuisen PW, Pompe JC, Frölke JP. 'Blind' transfusion of blood products in exsanguinating trauma patients. Resuscitation. 2007;73(3):382–388. doi:10.1016/j.resuscitation.2006.10.005.
- Nguyen C, Bordes J, Cungi PJ, et al. Use of French lyophilized plasma transfusion in severe trauma patients is associated with an early plasma transfusion and early transfusion ratio improvement. J Trauma Acute Care Surg. 2018;84(5):780–785. doi:10.1097/TA.0000000000001801.
- Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, et al.; PROPPR Study Group. Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 versus a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the PROPPR randomized clinical trial. JAMA. 2015 3;313(5):471-82. PubMed PMID: 25647203.
- Garrigue D, Godier A, Glacet A, et al. French lyophilized plasma versus fresh frozen plasma for the initial management of trauma-induced coagulopathy: a randomized open-label trial. J Thromb Haemost. 2018;16(3):481-489. PubMed PMID: 29274254.
- Borgman MA, Spinella PC, Perkins JG, et al. The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital. J Trauma. 2007;63(4):805–813. doi:10.1097/TA.0b013e3181271ba3.
- Shaz BH, Dente CJ, Nicholas J, et al. Increased number of coagulation products in relationship to red blood cell products transfused improves mortality in trauma patients. Transfusion. 2010;50(2):493–500. doi:10.1111/j.1537-2995.2009.02414.x.
- Holcomb JB, Zarzabal LA, Michalek JE, et al. Increased platelet:RBC ratios are associated with improved survival after massive transfusion. J Trauma. 2011;71(2 Suppl 3):S318–S328. doi:10.1097/TA.0b013e318227edbb.
- Novak DJ, Bai Y, Cooke RK, et al. Making thawed universal donor plasma available rapidly for massively bleeding trauma patients: experience from the Pragmatic, Randomized Optimal Platelets and Plasma Ratios (PROPPR) trial. Transfusion. 2015;55(6):1331–1339. doi:10.1111/trf.13098.
- McQuilten ZK, Crighton G, Brunskill S, et al. Optimal Dose, Timing and Ratio of Blood Products in Massive Transfusion: Results from a Systematic Review. Transfus Med Rev. 2018;32(1):6–15. doi:10.1016/j.tmrv.2017.06.003.
- Maegele M, Lefering R, Paffrath T, et al. Red-blood-cell to plasma ratios transfused during massive transfusion are associated with mortality in severe multiple injury: a retrospective analysis from the Trauma Registry of the Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie. Vox Sang. 2008;95(2):112–119. doi:10.1111/j.1423-0410.2008.01074.
- Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Crit Care. 2019;23(1):98. Published 2019 Mar 27. doi:10.1186/s13054-019-2347-3.
- Baksaas-Aasen K, Gall L, Eaglestone S, et al. iTACTIC - implementing Treatment Algorithms for the Correction of Trauma-Induced Coagulopathy: study protocol for a multicentre, randomised controlled trial. Trials. 2017;18(1):486. Published 2017 Oct 18. doi:10.1186/s13063-017-2224-9.
- Zink KA, Sambasivan CN, Holcomb JB, Chisholm G, Schreiber MA. A high ratio of plasma and platelets to packed red blood cells in the first 6 hours of massive transfusion improves outcomes in a large multicenter study. Am J Surg. 2009;197(5):565–570. doi:10.1016/j.amjsurg.2008.12.014.
- Teixeira PG, Inaba K, Karamanos E, et al. The survival impact of plasma to red blood cell ratio in massively transfused non-trauma patients. Eur J Trauma Emerg Surg. 2017;43(3):393–398. doi:10.1007/s00068-016-0674-5.
- Guidry C, DellaVope J, Simms E, et al. Impact of inverse ratios on patients with exsanguinating vascular injuries: should more be the new paradigm?. J Trauma Acute Care Surg. 2013;74(2):403–410. doi:10.1097/TA.0b013e31827e210b.
- Rahouma M, Kamel M, Jodeh D, et al. Does a balanced transfusion ratio of plasma to packed red blood cells improve outcomes in both trauma and surgical patients? A meta-analysis of randomized controlled trials and observational studies. Am J Surg. 2018;216(2):342–350. doi:10.1016/j.amjsurg.2017.08.045.
- Mesar T, Larentzakis A, Dzik W, Chang Y, Velmahos G, Yeh DD. Association Between Ratio of Fresh Frozen Plasma to Red Blood Cells During Massive Transfusion and Survival Among Patients Without Traumatic Injury. JAMA Surg. 2017;152(6):574–580. doi:10.1001/jamasurg.2017.0098.
- Henriquez DDCA, Caram-Deelder C, le Cessie S, et al. Association of Timing of Plasma Transfusion With Adverse Maternal Outcomes in Women With Persistent Postpartum Hemorrhage. JAMA Netw Open. 2019;2(11):e1915628. Published 2019 Nov 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.15628.
- Radwan ZA, Bai Y, Matijevic N, et al. An emergency department thawed plasma protocol for severely injured patients. JAMA Surg. 2013;148(2):170–175. doi:10.1001/jamasurgery.2013.414.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
Research question: 1a. Wat is de beste samenstelling (hogere/lagere ratio’s PRBC/FFP) bij patiënten met massaal bloedverlies? 1b. wat is de effectiviteit van vroege toediening (direct na aankomst seh) versus latere toediening?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Holcomb, 2015 |
Type of study: RCT
Setting and country: Multisite (12 major trauma centers), United States
Funding and conflicts of interest: The authors have completed and submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. Dr Rizoli reported receiving grant funding from TEM International and CSL Behring. Dr Stein reported serving as an advisor for Decisio Health for which she receives travel reimbursement. No other disclosures were reported.
This work was supported with grant U01HL077863 from the US National Heart, Lung, and Blood Institute and funding from the US Department of Defense, the Defence Research and Development Canada in partnership with the Canadian Institutes of Health Research-Institute of Circulatory and Respiratory Health (grant CRR-120612). |
Inclusion criteria: - Highest trauma level activation -Estimated age of 15 years or older or weight of 50 kg or greater if age unknown - Received directly from the injury scene - Initiated transfusion of at least 1 U of blood component within the first hour of arrival or during prehospital transport - Predicted to receive a massive transfusion by exceeding the threshold score of either the Assessment of Blood Consumption score of 2 or greater or based on the attending trauma physician’s judgment
Exclusion criteria: - Received a lifesaving intervention from an outside hospital or health care facility - Had devastating injuries and expected to die within 1h of admission (eg, lethal traumatic brain injury) - Directly admitted from a correctional facility - Required a thoracotomy prior to receiving randomized blood products in the emergency department - Younger than 15 years or weighed less than 50 kg if age unknown - Known pregnancy in the emergency department - Had burns covering greater than 20% total body surface area - Suspected inhalation injury - Received greater than 5 consecutive minutes of cardiopulmonary resuscitation (with chest compressions) prior to arriving at the hospital or within the emergency department - Known do-not-resuscitate order prior to randomization - Enrolled in a concurrent, ongoing, interventional, randomized clinical trial - Activated the opt-out process for the PROPPR trial (usually by wearing a bracelet given out at a community consent presentation) - More than 3 U of red blood cells given before randomization
N total at baseline: Intervention: 338 Control: 342
Important prognostic factors2: Median age (IQR): I: 34.5 (25 to 51) yrs C:34 (24 to 50) yrs
Sex: I: 77.8 % M C: 82.7 % M
75% of patients required an interventional radiology or operating room procedure within 2 hours of admission
Groups comparable at baseline? yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
1:1:1 group included 6 U of plasma, 1 dose of platelets (a pool of 6 U on average), and 6 U of RBCs.
which were transfused in the following order: platelets first, then alternating RBC and plasma units. |
Describe control (treatment/procedure/test):
The initial and all subsequent odd-numbered containers for the 1:1:2 group included 3 U of plasma, 0 doses of platelets, and 6 U of RBCs, which were transfused in the following order: alternating 2 U of RBCs and 1 U of plasma.
The second and all subsequent even-numbered containers included 3 U of plasma, 1 dose of platelets (a pool of 6 U on average), and 6 U of RBCs, which were transfused in the following order: platelets first, then alternating 2 U of RBCs and 1 unit of plasma. |
Length of follow-up: 30 days
Loss-to-follow-up: Intervention: N (%) 3 (0.89) Reasons not described
Control: N (%) 1 (0.29) Reasons not described
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Mortaliteit (alle doodsoorzaken) 24-hour mortality 12.7% (n=43) in the 1:1:1 group versus 17.0% (n=58) in the 1:1:2 group; difference, −4.2% (95% CI, −9.6% to 1.1%); RR 0.75 (95% CI 0.52-1.08); p=0.12
30-day mortality 22.4% (n=75) versus 26.1% (n=89); difference, −3.7% (95% CI, −10.2% to 2.7%); RR 0.86 (95% CI 0.65-1.12); p=0.26
Mortaliteit tgv verbloeding 24-hour exsanguination mortality 9.2% (n=31) in 1:1:1 group versus 14.6% (n=50) om the 1:1:2 group; difference, −5.4% (95% CI, −10.4% to −0.5%), P = .03
Median time to death 106 min in 1:1:1 group (IQR 54 to 198) and 96 min in 1:1:2 group (IQR 43 to 194)
30-hour exsanguination mortality 10.7% (n=36) in the 1:1:1 group versus 14.7% (n=50) in the 1:1:2 group; difference -3.9 (95% CI −9.1% to 1.2%)
Tijd tot bereiken hemostase Achieved hemostasis 86.1% (n=291) in 1:1:1 group versus 78.1% (n=267) in the 1:1:2 group (P = .006) with a median time of 105 minutes (IQR, 64 to 179 minutes) versus 100 minutes (IQR, 56 to 181 minutes) (P = .44)
‘Hemostatische’ ingrepen Incidence of primary surgical procedure 85.8% (n=290) in 1:1:1 group versus. 83.0% (n=284) in 1:1:2 group; difference 2.8% (95% CI, -2.8 to 8.3)
Length of Stay (LOS) ICU ICU-free days Median 1:1:1 group = 5 (IQR 0 to 11) (n=337) versus. 4 (IQR 0 to 10) (n=340) in 1:1:2 group
Length of Stay (opname duur) Hospital-free days Median 1:1:1 group = 1 (IQR 0 to 17) (n=338) versus. 0 (IQR 0 to 16) (n=342) in 1:1:2 group
Ventilator days Ventilator-free days Median 1:1:1 group = 8 (IQR 0 to 16) (n=337) versus. 7 (IQR 0 to 14) (n=340) in 1:1:2 group
Infecties Infection (urinary tract infection, wound, line, other) 29.0% (n=98) in the 1:1:1 group versus. 31.0% (n=106) in 1:1:2 group; difference −2.0 (95% CI, −8.9 to 5.0) MODS (multiple organ dysfuction syndrome) 5.9% (n=20; 24 events) in the 1:1:1 group versus. 4.4% (n=15; 18 events) in 1:1:2 group; difference (95% CI, 1.5% (−1.9 to 5.1)
Aantal gebruikte PRBC Median 1:1:1 group= 9 units (25th, 75th percentiles: 5, 15) (n=338) versus. 9 units (25th, 75th percentiles: 6, 16) (n=341) in the 1:1:2 group
Aantal gebruikte FFP Median 1:1:1 group= 7 units (25th, 75th percentiles: 3, 13) (n=325) versus. 5 units (25th, 75th percentiles: 2, 10) (n=320) in the 1:1:2 group |
|
|
Garrigue, 2018 |
Type of study monocentric phase 3, randomized, open-label, active-controlled, single-center clinical trial
Setting and country France
Source of funding The study was funded by The French Society of Anesthesia and Intensive Care Medicine (Societe Francaise d’Anesthesie Reanimation), The French Military Blood Institute (Centre de Transfusion Sanguine des Armees), and The French Blood Institute (Etablissement Francais du Sang), Universite de Lille Nord de France.
Conflicts of interest E. Kipnis reports non-financial support from Laboratoire Francais du Biomedicament (LFB), outside the submitted work. S. Susen reports research grants from Laboratoire Francais du Biomedicament (LFB) and from Stago, outside the submitted work. The other authors state that they have no conflict of interest.
|
Inclustion criteria Severely injured adult trauma patients admitted directly to the trauma center from the injury scene were eligible for the trial if the attending doctor decided on an immediate transfusion of an ‘emergency pack’ of 4 red blood cell units associated with 4 plasma units in a 1 : 1 ratio within 6 h of injury.
Exclusion criteria Patients were ineligible if they met at least one of the following criteria: transfusion of any blood product or coagulation factor concentrate prior to randomization, admission from another healthcare facility, devastating injuries and expected imminent death, recent history of anticoagulant therapy, known pregnancy, age under 18 years, or lack of mental capacity per national legal standards prior to trauma.
N total at baseline Intervention: 24 Control: 24
Important prognostic factors: age ± SD: I: 48.0 ± 16.5 C: 38.0 ± 15.6
Sex: I: 82.6% M C: 66.7% M
Groups comparable at baseline? yes |
Patients received 4 units of FLyP with 4 packed RBC units. The 4 units of FLyP were immediately reconstituted at the bedside in the trauma center and were immediately transfused into the patient.
Blood samples were drawn at different time-points: at randomization (baseline sample), and 45 min, 6, 12 and 24 h after randomization.
|
Patients received 4 units of FFP in association with 4 packed RBC units. The 4 units of FFP were issued by the blood bank after thawing following the order, delivered after thawing to the trauma center by a pneumatic system, and transfused into the patient upon receipt.
Blood samples were drawn at different time-points: at randomization (baseline sample), and 45 min, 6, 12 and 24 h after randomization.
|
Length of follow up The follow-up period for safety events and mortality was up to day 30.
Loss-to-follow-up N=1 in intervention group (one patient was subsequently found to have a history of long-term anticoagulant treatment. As soon as this information was available the study was discontinued for this patient. Discontinuation occurred before assessment of the primary endpoint (fibrinogen concentration measurement); thus, this patient was excluded from the primary efficacy analysis)
|
Primary endpoint Fibrogen concentration at 45 min after randomization Mean ± SD (N) I: 1.57 ± 0.78 (23) C: 1.05 ± 0.51 (24) Difference: 0.29 (95% CI: 0.08 – 0.49) P: 0.006
Secondary endpoints
Tijdstip eerste toediening Time from trauma to randomization (min, median (IQR)) I: 122 (88-205) C: 117 (80-147)
Transfusion interval from randomization to transfusion of the first plasma unit (min, median (IQR)) I: 14 (5-30) C: 77 (64-90) P < 0.0001
Transfusion interval from randomization to end of transfusion of the 4 plasma units (min, median (IQR)) I: 45 (45-70) C: 112 (91-125) P < 0.0001
Mortaliteit (alle doodsoorzaken)
All cause in-hospital mortality within 30-days after randomization I: 5 (22%) C: 7 (29%) P = 0.56
Tijd tot bereiken hemostase
Hemostatic parameters
PT Ratio at 45 min after randomization Mean ± SD (N) I: 1.46 ± 0.4 (23) C: 1.74 ± 0.5 (24) Difference:- 0.28 (95% CI: -0.43 to – 0.13) P: <0.001
APTT ratio at 45 min after randomization Mean ± SD (N) I: 1.43 ± 1.0 (23) C: 2.26 ± 1.9 (24) Difference: -0.38 (95% CI: -0.78 to 0.02) P: 0.063
Base excess at 45 min after randomization Mean ± SD (N) I: -7.7 ± 3.5 (20) C: -11.5 ± 5.9 (21) Difference: 2.35 (95% CI: -0.66 to 5.36) P: 0.12
Serum lactaat at 45 min after randomization Mean ± SD (N) I: 3.95 ± 1.7 (20) C: 5.74 ± 5.2 (21) Difference: -0.74 (95% CI: -1.99 to 0.52) P: 0.24
Aantal gebruikte PRBC Aantal gebruikte FFP
Blood product and fluid requirements
Red blood cell, units Median (IQR) (N) I: 6 (4-10) (23) C: 7 (6-11.5) (24) P=0.12
Plasma, units Median (IQR) (N) I: 4 (4-8) (23) C: 5.5 (4-9) (24) P=0.27 |
|
Notes:
1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Holcomb, 2015 |
Patients were randomized within each site, and the intervention consisted of containers of blood products prepared by each site’s blood bank and delivered to the bedside within 10 minutes (DJ Novak et al and the PROPPR Study Group, unpublished data, 2015; Supplement 1). The initial container was sealed to blind the physicians to treatment assignment. The patient was declared randomized when the seal was broken. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
Unclear, more outcomes were reported than authors mentioned in the study protocol |
Unlikely |
Unlikely |
|
Garrigue, 2018 |
Participants were randomly assigned in a 1 : 1 ratio to receive either FLyP or FFP. The allocation sequence was provided by a statistician, who did not take part in assessing the patients at any point of the study. The sequence was based on a computer-generated list of random numbers that was used to assign the patients to either the FLyP or FFP group, in blocks of four participants (2:2 per block). Allocation was concealed using a sealed opaque envelope and occurred as soon as inclusion was determined. The patient was declared randomized when the envelope seal was broken. The trial was open-label: clinicians, study staff and trial participants could not be blinded to treatment allocation because of the inherent characteristics of the studied products. However, allocation was concealed to the hemostasis department assessing biological parameters. |
Unlikely
|
Unlikely
Patients could not be blinded treatment allocation |
Unclear
Care providers could not be blinded to treatment allocation. |
unlikely |
Unlikely |
Unlikely
|
unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Uitgangsvraag 1a |
|
|
|
Reviews |
|
McQuilten, 2018 |
In eerste instantie geïncludeerd, maar o.b.v. beperkte beschrijving baseline characteristics en het ontbreken van relevante uitkomstmaten is besloten om de in de review geïncludeerde individuele studie die aan de PICO voldoet (Holcomb, 2015) te includeren en te beschrijven in de systematische literatuuranalyse van deze richtlijntekst. |
|
Rahouma, 2018 |
Review McQuilten (2018) geïncludeerd met meer recentere search |
|
Hallet, 2013 |
Review McQuilten (2018) geïncludeerd met meer recentere search |
|
Bhangu, 2013 |
Review McQuilten (2018) geïncludeerd met meer recentere search |
|
Rajasekhar, 2011 |
Review McQuilten (2018) geïncludeerd met meer recentere search |
|
Agapova, 2010 |
Review McQuilten (2018) geïncludeerd met meer recentere search |
|
Zehtabchi, 2009 |
Review McQuilten (2018) geïncludeerd met meer recentere search |
|
|
RCT’s en ander onderzoek |
|
Galganski, 2017 |
Voldoet niet aan PICO: andere patiëntenpopulatie; betreft kinderen met brandwonden |
|
Yonge, 2016 |
Geen origineel artikel: narrative review |
|
Bui, 2016 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: ander design; observationele studie |
|
Murphy, 2015 |
Geen origineel artikel: narrative review |
|
Pasquier, 2013 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: ander design; observationele studie; andere vergelijking: sulprostone v.s. geen sulprostone bij vrouwen met postpartum bloeding. |
|
Cunningham, 2009 |
Voldoet niet aan PICO: kinderen en voldoet niet aan design: observationele studie |
|
Weiniger, 2018 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Tsukinaga, 2018 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Pagano, 2018 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel; patiëntpopulatie: levertransplantaties |
|
Haltmeier, 2018 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Roquet, 2017 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Jones, 2017 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Cannon, 2017 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel. Patiëntpopulatie: kinderen |
|
Yang, 2018 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Hess, 2018 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: editorial over PROPPR trial, geen primaire studie |
|
Kim, 2014 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Starkey, 2013 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Plewa, 2013 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Nasanov, 20013 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Halmin, 2013 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Guidry, 2013 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Berrios, 2013 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: conference abstract |
|
Tan, 2013 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Spinella, 2012 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Maegele, 2012 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Ho, 2012 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Ho, 2012(b) |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Sambasivan, 2011 |
Voldoet niet aan juiste patiëntpopulatie: patiënten die niet massaal bloeden. Tevens observationeel onderzoek |
|
Rowell, 2011 |
Andere PICO: man vrouw verschillen. Tevens studiedesign: observationeel |
|
Peiniger, 2011 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Makar, 2011 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
De Biasi, 2011 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Davenport, 2011 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Snyder, 2009 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Borgman, 2009 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Maegele, 2008 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Holcomb, 2008 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Gunter, 2008 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Borgman, 2007 |
Voldoet niet aan inclusiecriterium studiedesign: observationeel |
|
Uitgangsvraag 1b |
|
|
Van PY, 2017 |
Geen origineel artikel: narrative review |
|
Moayeri, 2017 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: ander design; observationele studie + voldoet niet aan PICO: andere patiëntenpopulatie; neonaten, patiënten die plasmaferese ondergaan en factor deficiëntie + |
|
Nguyen, 2018 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: ander design; observationele studie |
|
Moore, 2018 |
Voldoet niet aan PICO: andere vergelijking; Exclusie, niet in kader van massa-transfusie. Plasma versus. saline. |
|
Sperry, 2018 |
Voldoet niet aan PICO: andere vergelijking; plasma versus saline |
|
Zink, 2009 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: ander design; observationele studie |
|
Novak, 2015 |
Voldoet niet aan PICO: geen vergelijkende studie |
|
Roback, 2010 |
Voldoet niet aan PICO: geen vergelijkende studie |
|
Georgoff, 2017 |
Voldoet niet aan PICO: dierexperiment |
|
Halaweish, 2016 |
Voldoet niet aan PICO: dierexperiment |
|
Lee, 2013 |
Voldoet niet aan PICO: dierexperiment |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-10-2020
Laatst geautoriseerd : 15-10-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt een deel van de werkgroep in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het afronden van de richtlijn zal de werkgroep per module een inschatting maken over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging van Anesthesiologie (NVA) en Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie (NVKC) zijn regiehouders van deze richtlijn(module) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(module). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
|
Oudere versies van de module |
Wijzigingen ten opzichte van oudere versie |
Onderhoud (termijnen voor herziening): < 1 jaar (snel) 1 tot 4 jaar (sneller dan normaal) 5 jaar (standaard) |
|
Nieuwe module |
Nieuwe module |
Let op trial: Baksaas-Aaasen, 2017 ClinicalTrials.gov/NCT02593877). |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
De transfusierichtlijn geeft ten eerste antwoorden op grote uitgangsvragen over wie, wanneer, hoe, hoeveel en met welke producten getransfundeerd wordt en wat daarvan volgens wetenschappelijk onderzoek aan voordelig/nadelig resultaat verwacht mag worden. Na het bepalen van de wetenschappelijke waarde van dit onderzoek, worden uiteindelijk aanbevelingen opgesteld, gebaseerd op de conclusies van het wetenschappelijke onderzoek en na het beschouwen van een additionele context van bijvoorbeeld kosten- ethische, maatschappelijke of wettelijke overwegingen. Deze aanbevelingen zijn bedoeld om verantwoord en wenselijk handelen voor leden van de beroepsgroep te definieren in de voorkomende dagelijkse klinische praktijk. Echter, er kan beargumenteerd altijd afgeweken worden van de algemene aanbevelingen en gekozen worden voor een meer op de individuele patient afgestemde ondersteuning.
Doelgroep
Naast de genoemde beoogde gebruikers van de richtlijn is de richtlijn ook bedoeld en van waarde voor de collega’s van de nationale bloedvoorzieningsorganisatie Sanquin.
Samenstelling werkgroep
Voor de herziening van de richtlijn zijn er in 2016 zes multidisciplinaire werkgroepen ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij patiënten die een bloedtransfusie nodig hebben. Een stuurgroep, bestaande uit de voorzitters van de deelprojecten, coördineerde de werkgroepen.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep bloedingen en bloedbesparende technieken:
- Dr. A.W .M.M. (Ankie) Koopman- van Gemert, Anesthesioloog, voorzitter, NVA
- Dr. P.M.J. (Peter) Rosseel, anesthesioloog-intensivist, NVA
- Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, Hematoloog / Transfusiespecialist / Hoogleraar transfusiegeneeskunde, NIV
- Prof. dr. F.W.G. (Frank) Leebeek, Internist hematoloog en internist vasculair geneeskundige, NIV
- Dr. ir. Y.M.C. (Yvonne) Henskens, laboratoriumspecialist klinische chemie/ clusterhoofd Hemostase en Transfusie, NVKC
- Dr. E.C.T.H. (Edward) Tan, Traumachirurg / Afdelingshoofd SEH / Heli-MMT arts, NVVH
- Dr. L.M.G. (Leo) Geeraedts, Traumachirurg, NVVH
- Dr. A.B.A. (Alexander) Vonk, Cardiothoracaal chirurg, NVT
- Drs. E.J. (Elise) Huijssen-Huisman, Kinderarts, kinderhematoloog, Transfusiespecialist, NVK
- Dr. N.P. (Nicole) Juffermans, Intensivist, NVIC
- Dr. J.J. (Hans) Duvekot, Gynaecoloog-Perinatoloog, NVOG
Meelezer:
- Drs. V.A. (Victor) Viersen, Anesthesioloog, NVA
Werkgroep Transfusiereacties en gerelateerde aandoeningen:
- Dr. M.R. (Martin) Schipperus, internist-hematoloog, voorzitter, NIV
- Dr. J.L.P. (Hans) van Duijnhoven, laboratoriumspecialist klinische chemie, NVKC
- Drs. C.T. (Christian) Favoccia, anesthesioloog, NVA
- Prof dr. C.J. (Karin) Fijn van Draat, hoogleraar kinderhematologie/ senior onderzoeker Sanquin research, NVK
- G.H. (Judith) Lie, hemovigilantiefunctionaris, weefselvigilantiecoördinator, NVML
- Dr. T. (Tanja) Netelenbos, internist-hematoloog, NIV
- M.R. (Michaela) van Bohemen, verpleegkundige n.p., hemovigilantieconsulent V&VN (vanaf juli 2018)
- Dr. J. (Jennita) Slomp, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
- Dr. D. (Dik) Versteeg, arts-microbioloog, NVMM (tot juli 2018)
- Dr. J. H. (Jan) Marcelis arts-microbioloog, NVMM (vanaf juli 2018)
- Dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, internist-Intensivist, NVIC
- Dr. J.C. (Jo) Wiersum-Osselton, TRIP hemo- en biovigilantie, landelijk coördinator, arts M&G, NVDG
Voor de module “Indicatie voor bestralen van bloedproducten” heeft een expertmeeting plaatsgevonden. Bijzondere dank aan de experts die tijdens en na deze meeting hebben bijgedragen aan de tekst:
- Prof. dr. J.H.F. (Fred) Falkenburg, hoogleraar hematologie
- Dr. P.A.W. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog/ transfusiespecialist
- Drs. K.A. (Klasien) Bergman, kinderarts-neonatoloog
- Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, internist-hematoloog/ transfusiespecialist/ hoogleraar transfusiegeneeskunde
- Dr. M.D. (Mette) Hazenberg, internist-hematoloog
Met ondersteuning van:
- Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider (tot februari 2020)
- Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider (vanaf februari 2020)
- Drs. T. (Tessa) Geltink, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. R. (Roy) Elbers, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot juli 2019)
- Dr. E. (Ellen) Paap, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf juli 2019)
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Voorzitters (kerngroep) |
||||
|
M. Schipperus |
Internist-hematoloog (100%) |
Voorzitter Bestuur Stichting TRIP (Transfusie in patiënten), onbetaald |
ITP-onderzoek gefinancierd door AMGeN Advisory board Novartis |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van AMGEN of Novartis. |
|
A. Koopman- van Gemert |
Anesthesioloog |
Diverse functies bij nationale en internationale commissies bv Concilium, Stuurgroep antistolling, examencommissie et cetera Internationaal lid van de Europese examencommissie |
-Participatie in de PETS-studie van het EMC, geen financiële relatie. -Participatie in verschillende onderzoeken (geen financiële relatie en geen direct verband bloedtransfusie) -Organisatie symposia met sponsoring (geen directe financiële relatie en direct verband bloedtransfusie) |
Geen restricties |
|
J.J. Zwaginga |
Hematoloog LUMC (Leiden), Transfusiespecialist, Hoogleraar transfusiegeneeskunde |
-Penningmeester VHL=Vereniging Hematologische laboratoria -Voorzitter van de benigne hematologische werkgroep van NVvH |
-Sprekershonoraria Viforpharma (ijzer: medicatie kan transfusies uitsparen) -Wetenschappelijke adviesraad: Novantis (ijzerchelatie kan transfusie gemedieerde ijzerstapeling opheffen) - Gilead: CLL medicatie webcast geen relatie met transfusiebeleid PI van meerdere Sanquin onderzoeken ogv - allumminisatie door RBC transfusies - ijzertoxiciteit door bloedtransfusies - bloedings IRM (voldoende) plaatjestransfusies et cetera |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent Novartis en wanneer SANQUIN-studies worden geïncludeerd waarbij lid een van de auteurs is |
|
E. Beckers |
Internist-hematoloog/transfusiespecialist MUMC + Maastricht |
Bestuurslid Ned. Ver. Bloedtransfusie, onbetaald - Bestuurslid Ned. Ver. Hematologie, onbetaald - Lid adviesraad TRIP (Transfusie Reacties in Patiënten), onbetaald - Lid Landelijke Gebruikers Raad Sanquin, onbetaald - Lid Stuurgroep TiN studie (Trombocytopathie in Nederland) |
Project 'Predictors of Bleeding' externe financiering door Bayer
Transparantieregister.nl: sprekers vergoeding van Roche; gastvrijheidsbijdrage van: Roche, Pfizer, Sanquin en Bayer |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van Bayer en Roche en wanneer specifiek de studie "predictors of bleeding" (gefinancierd door Bayer) worden geïncludeerd |
|
J. Slomp |
Laboratorium specialist Klinische Chemie en hematologie MST/Medlon |
-Bestuurslid VHL - onbetaald -Bestuurslid NVvH - onbetaald -Werkgroep Bloedtransfusie VHL (vz.) onbetaald -Lid LGR onbetaald - - Lid Expert committee TRIP (onbetaald) |
-Medical Advisory Board Janssen: advies omtrent bloedtransfusie bij patiënten die daratumumab gebruiken, betaald - In samenwerking met UMCU en VU bezig om een landelijk protocol op te stellen voor bloedtransfusie en daratumumab |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent productn van Janssen (daratumumab) |
|
H. Soons |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, St. Anna Ziekenhuis (1 fte) en Kempenhaeghe (detachering vanuit St. Anna Ziekenhuis)
|
-Bestuur Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie (NVB), voorzitter, onbetaald -Bestuur Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP), secretaris, vacatiegeld - Medisch Advies Raad Sanquin (MAR), lid, vacatiegeld -Lid Landelijke Gebruikersraad Sanquin (LGR), onbetaald |
|
Geen restricties |
|
Werkgroep laboratoriumaspecten |
||||
|
H. de Wit |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, Certe |
-Bestuurslid/ penningmeester Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusue (onbetaald) - Bestuurslid/ penningmeester Stichting Vrienden van de NVB (onbet aald) |
|
Geen restricties |
|
K. de Vooght |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, Hoofd Patiëntenzorg LKCH ad interim |
Bestuurslid/ penningmeester Stichting TRIP (onbetaald) - Bestuurslid/voorzitter Stichting vrienden van de Utrechtse bloedbank (onbetaald) - Lid Werkgroep Consortium Transfusiegeneeskundig Onderzoek (onbetaald) - Lid PROTON II Adviesraad (onbetaald) - Lidmaatschap NVB - Lidmaatschap NVvH - Docent OKU (Onderwijs Kring Utrecht) (betaald) -Docent PAO Farmacie (betaald) -Lid Wetenschappelijke commissie NVB/TRIP symposium (onbetaald) |
|
Geen restricties |
|
C. Folman |
Manager Laboratorium Erytrocytenserologie (Sanquin) |
- Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen, betaald - Lid TRIX-werkgroep, onbetaald - Secretaris werkgroep Bloedtransfusie van de VHL (Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek), onbetaald - Lid Expert Committee TRIP (Transfusie Reacties In Patiënten), onbetaald -Lid wetenschappelijke commissie NVB (Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie), onbetaald" |
- Dienstverband Sanquin - werkzaam in expertiselaboratorium waar onderzoek wordt gericht voor derden op het gebied van bloedtransfusie |
Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.
|
|
M. de Haas |
-Bijzonder hoogleraar Translationele Immunohematologie (bezoldiging Sanquin, onbezoldigd aangesteld bij LUMC -Clustermanager Immunohematologie Diagnostiek |
- Secretaris NVB (tot mei 2017) |
-Dienstverband Sanquin -Hoofd van een expertiselaboratorium dat ingezet zou kunnen worden door derden voor het uitvoeren van (uit de richtlijn voortkomende) laboratoriumdiagnostiek |
Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.
|
|
H. Russcher |
Laboratoriumspecialist Klinisch Chemie en Hematologie, in het Erasmus MC en Havenziekenhuis |
- Auditor RvA i.h.k.v. ISO 15189:2012 voor medische laboratoria - Betaald |
|
restricties t.a.v. producten van Roche diagnostiek.Gebruikersraad geen belangen tav Sanquin, geen restriicties |
|
N. Som |
Senior hoofdanaliste bloedtransfusiedienst VUmc |
- Hemovigilantiecoördinator Vumc |
|
Geen restricties |
|
J. Lie |
-Stafadviseur hemovigilantie 24,8 uur -Weefselvigil antiecoördinator 7,2 uur" |
-Contactpersoon voor landelijk Bureau TRIP: meldingen transfusiereacties en bijwerkingen - Voorzitter landelijk Hemovigilantoe Platform Nederland (vanaf 2016, eerder lid, mede oprichter HPN), onbetaald - Voorzitter en oprichter Regionaal Hemovigilantie Platform Zuidoost - BestuursLid NVB |
|
Geen restricties |
|
Werkgroep Anemie |
||||
|
A. Van Gammeren |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie
|
|
|
Geen restricties
|
|
N. Juffermans |
Intensivist |
Chief editor Netherlands Journal of Critical Care, vergoeding |
|
Geen restricties
|
|
K. Bergman |
Kinderarts-neonatologie, Beatrix kinderziekenhuis, UMCG ten Groningen (0,9fte). Als kinderarts-neonatologie voorzitter van het Regioteam Perinatale Audit Noord Nederland (Perined). Deze functie (0,1fte) wordt uitgeoefend binnen de UMCG aanstelling. |
-Lid programmacommissie Prenatale screening infectieziekten en erytrocyten-immunisatie RIVM namens NVK (vacatiegeld) -Lid werkgroep neonatale infectieziekten sectie neonatologie NVK (onbetaald) -Projectcommissielid ZonMw project: Introduction of Audit generated Changes in perinatal care using ""Tailored"" implementation strategies. (ACTion-project) (onbetaald) =Projectcommissielid 5 genes per minute, afdeling Medische genetica, UMCG, Groningen (onbetaald) |
|
Geen restricties
|
|
P. te Boekhorst |
Internist-Hematoloog / Transfusiespecialist
|
Medisch Adviesraad Sanquin, Lid, Vacatiegeld
|
In verleden: - Gastvrijheid Firma Alexion - Adviesraad Firma AmgeN (ITP) |
Lid participeert niet bij besluitvorming omtrent ITP |
|
B. Biemond |
Internist-hematoloog |
|
|
Geen restricties |
|
L. Oosten |
Hematoloog, Afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie bij het Leids Universitair Medisch Centum |
|
|
Geen restricties |
|
K. Fijn van Draat |
-Hoogleraar kinderhematologie AMC - Senior onderzoeker Sanquin Research |
VIDI selectiecommissie ZONMW, onbetaald (wel vacatievergoeding) |
Lid van de stuurgroep van de PLANET-2 studie die onderzoek doet naar triggers van trombocytentransfusie bij neonatenop de Neonatale Intensive Care Unit. PLANET-2 ontvangt geen sponsoring van de farmaceutische industrie |
Geen restricties |
|
Werkgroep trombocytentransfusies |
||||
|
A. Vlaar |
- Internist-Intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - Principal investigator Infusion related morbidity and mortality in the critically ill |
- Klinisch brug figuur Sanquin, onbetaald
|
Onderzoek gefinancierd door NWO, ZonMW, Sanquin: PI van de PACER studie (onder andere): hierbij worden trombotriggers voor invasieve ingrepen aangehouden. |
Geen restricties (ten aanzien van PACER studie: geen tegengesteld belang. Studie wordt niet gepubliceerd binnen termijn afronding richtlijn). |
|
l. van Pampus |
Internist-hematoloog-transfusiespecialist Radboudumc |
- Vice voorzitter hemovigilantiekamer TRIP (onbezoldigd)
|
Tegemoetkoming verblijfkosten Dublin (Ierland) het 17th Annual NATA Symposium on Patient Blood Management, Haemostasis and Thrombosis (NATA 2016) cf de CGR-rgels. |
Geen restricties |
|
G. Jansen |
Internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC |
Post doctoraal onderzoeker bij afdeling Plasmaeiwitten, Sanquin Bloedvoorziening. Gastvrijheidovereenkomst, onbetaald |
"1) Naam project: ""Surface sialic acid is critical for platelet survival"" Financier: Sanquin Product and Process development (PPOC nr. 13-019). Bedrag: 499.000 euro. Rol: AIO project 2013-2018. Principal investigator en co-promotor
Toelichting: van dit geld is een OIO aangesteld (Mw M. Rijkers) die in dienst van Sanquin (1,0 fte) dit onderzoek verricht" |
Bij onderwerp sialic acid en trombocytenoverleving geen trekker /betrokkenheid opstellen aanbevelingen |
|
J.L. Kerkhoffs |
Internist - Hematoloog (0,8 FTE)
|
Transfusie-specialist / transfusie research (0,2 FTE) via Sanquin
|
Op Sanquin verricht ik klinisch transfusie onderzoek wat deels gefinancieerd wordt door de industrie TerumoBCT: PI van de PREPAReS studie, een RCT naar de klinische effectiviteit van trombocyten concentraten behandeld met een pathogeen-reductie proces (Mirasol, TERUMO BCT).
|
Restricties t.a.v. producten behandeld met pathogeen reductie proces en biomarkers. Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.
|
|
R. Schutgens |
Internist-hematoloog
|
Lid van Medische Adviesraad patiëntenvereniging ITP |
-Speakersfee (voor instituut) en/of unrestricted research grant en/of lid advisory board van: Bayer, Baxalta, CSL Behring, NovoNordisk, Sanquin, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb -Principal Investigator van de Trombocytopathie in Nederland (TiN) studie, mede gefinancierd door een unrestricted grant van Sanquin - deelname (in UMCU) ontwikkeling PACT en U-PACT (geen financieel belang) |
Geen betrokkenheid vragen bij bloedplaatjesfunctietest (PACT). Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig. |
|
M. Coppens |
Internist-vasculaire geneeskunde
|
- Diverse naschollingen en adviesraden (allen incidenteel) aangaande directe orale anticoagulantie georganiseerd door de fabrikanten van deze middelen, te weten Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo. Deze diensten zijn betaald, waarbij het geld naar mijn instituut gaat - Adviesraad aangaande 'The future of hemophilia treatment' georganiseerd door CSL Behring. Twee maal een advisory board; in 2015 en 2016. Deze diensten zijn betaald waarbij geld naar instituut gaat. CSL Behring produceert o.a. Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) en Beriplex (vierfactorenconcentraat). De huidige richtlijn zal mogelijk off-label gebruik van deze 2 middelen gaan bespreken. De genoemde adviesraad richtte zich op hemofilie A en B en de producten Haemocomplettan P en Beriplex zijn hier niet aan de orde geweest." |
Lid van de Stuurgroep van de Trombopathie in Nederland studie (geen financiele belangen). -Sanquin Blood Supply: Prothrombin Complex Concentrate (PCC) for the immediate reversal of the anticoagulant effects if new oral anticoagulants in emergency situations. Sanquin Blood Supply is producent van Cofact, een PCC, - CSL Behring: Biomarkers to detect subclinical arthropathy and predict long-term clinical arthropathy in patients with hemophilia. This project was awarded a 2016 Heimburger Award. CSL Behring produceert zowel Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) als Beriplex (een PCC), Dit project is gecofinancierd door CSL Behring, maar hebben geen betrekking op Haemocomplettan P noch Beriplex. |
Geen betrokkenheid opstellen aanbevelingen t.a.v. fibrinogeenconcrentraat en vierfactoren concentraat |
|
E. Lopriore |
Sectiehoofd Neonatologie WAKZ/LUMC |
Lid bloedtransfusiecommissie LUMC |
Onderzoek gefinancieerd door Sanquin: 1. PROC 12-012-027: Matisse studie: RCT in neonaten naar twee verschillende triggers voor trombocyten transfusies 50 vs 25; Promovenda: Suzanne Gunnink 2. PROC 16-33: Promotie onderzoek naar Rhesus hemolytische ziekt: Promovenda: Isabelle Ree |
Geen restricties |
|
H. van Ommen (meelezer) |
Kinderhematoloog |
|
'- PI Einstein junior (Bayer) Behandeling trombose bij kinderen - PI Hokusai kinderen (Daiichi Sankyo) Behandeling trombose bij kinderen - Nationaal coördinator BMS studie Apixaban ter preventie van trombose bij kinderen met een hartafwijking |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afstemming met de Patiëntenfederatie, Stichting Zeldzame Bloedziekten en Oscar Nederland. Deze verenigingen zijn uitgenodigd voor de invitational conference (knelpuntenanalyse) voorafgaand aan deze herziening en hebben input geleverd voor de te prioriteren vragen. De verenigingen hebben aangegeven graag in de commentaarfase de conceptrichtlijn te ontvangen voor commentaar. Tevens zal in de eindfase van deze richtlijn nog worden overlegd over de communicatie aan patiënten en of er nog aanvullende teksten voor patiënten kunnen worden opgesteld.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij afronding van de richtlijn te vinden zijn bij de aanverwante producten. De werkgroep zal tevens de interne kwaliteitsindicatoren die bij de Richtlijn bloedtransfusie 2011 zijn opgesteld beoordelen en indien nodig door ontwikkelen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitters van de werkgroepen en de adviseurs de knelpunten. De werkgroepen beoordeelden de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Bloedtransfusiebeleid (2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen en andere aanwezigen tijdens de Invitational conference. De werkgroepen stelden vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn in de werkgroepen besproken waarna de werkgroepleden de definitieve uitgangsvragen hebben vastgesteld. Vervolgens inventariseerden de werkgroepen per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroepen waardeerden deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroepen tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews (Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje “Overwegingen”.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en de weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn word aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren word de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroepen. De definitieve richtlijn word aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2012.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.