Invloed van gebruik van fibrinogeen en/of geconcentreerde stollingsfactoren bij de patiënt met verbloedingsshock
Uitgangsvraag
Wat is het effect van toediening van fibrinogeen en/of Prothrombine Complex Concentrate (PCC) als additionele interventie bij de massale transfusie met plasma, trombocytenconcentraat en erytrocytenconcentraat?
Aanbeveling
Bepaal het fibrinogeen bij verbloedingsshock ten gevolge van trauma, cardiochirurgie of postpartum, door middel van een fibrinogeenspiegel of met viscoelastische stollingstesten. Streef naar een fibrinogeenspiegel van > 2 gr/l. Voor streef ROTEM/TEG-waarde, zie module “Stollingscorrectie op basis van trombo-elastografie/-metrie in vergelijking met standaard laboratoriumtests.”
Geef 50 mg/kg fibrinogeen indien er hypofibrinogenemie bestaat. Herhaal de meting na de gift en geeft een vervolgdosis indien er hypofibrinogenemie bestaat.
Voor PCC geldt dat een persisterende coagulopathie, dus na (pogingen tot) correctie van hypofibrinogenemie, PCC kan worden overwogen op grond van een laboratorium of ROTEM/TEG waarde. Een dosis van 25 IU/kg is het meest onderzocht in dit kader.
Overwegingen
Plasma transfusie kan gepaard gaan met TRALI, TACO en transmissie van infecties. Een alternatieve strategie met factor concentraten draagt dit risico niet. Ook heeft plasma een beperkt vermogen om een tekort aan fibrinogeen aan te vullen, en is het coagulopathie corrigerend vermogen überhaupt twijfelachtig (Müller, 2015). Fibrinogeen en PCC zijn sterk procoagulant, echter het is niet bekend hoe de balans is tussen coagulopathie corrigerend vermogen en (trombotische) bijwerkingen.
Gerandomiseerd onderzoek bij Trauma
In de analyse is slechts 1 RCT in trauma patiënten meegenomen (Innerhofer, 2017). De conclusie van het artikel is dat patiënten in de interventiegroep minder vaak een massatransfusie nodig hadden, alsook de noodzaak tot rescue medicatie, en dat daarmee een strategie gebaseerd op fibrinogeen, PCC en/of FXIII meer succesvol is dan een strategie met FFP.
Van deze studie is vanwege het gebruik van een combinatie van interventies niet duidelijk of PCC, FXIII of fibrinogeen heeft geresulteerd in de betere uitkomst zoals gevonden. Daarom is het van belang om tevens de observationele studies waarin PCC of fibrinogeen met plasma is vergeleken, in ogenschouw te nemen. Ook moet opgemerkt worden dat de interventie ROTEM gestuurd werd en dus niet empirisch werd toegediend. Ook is van belang dat de studie voortijdig gestopt werd.
Observationele studies naar een fibrinogeen strategie versus alleen plasma in trauma
Er is in trauma een duidelijke relatie gevonden tussen laag fibrinogeen en coagulopathie (Floccard, 2012) alsook tussen laag fibrinogeen en mortaliteit (Inaba, 2013; Hagemo, 2014;). In een studie in 1.133 traumapatiënten lag het afkappunt van deze associatie bij een fibrinogeenspiegel lager dan 2,29 g/l (Hagemo, 2014). Dit zou betekenen dat een hogere fibrinogeenspiegel moet worden nagestreefd in de acute fase. Zij vonden ook dat een hoge spiegel (4 tot 5 g/l) geassocieerd was met verhoogde mortaliteit, maar konden dit niet verklaren door het trauma. Kozek-Langenecker (2011) onderzocht 21 studies in trauma over fibrinogeen toediening, waarbij wisselende doseringen werden gegeven. Na toediening van fibrinogeen werd minder bloedverlies, minder aantal toegediende bloedtransfusies en vermindering van het ziekenhuis- danwel intensive care verblijf gevonden. Er was geen effect op de mortaliteit (Kozek-Langenecker, 2011).
Concluderend kan gezegd worden dat er vroeg na trauma een relatie is tussen mortaliteit en hypofibrinogenemie. Het is onduidelijk welke de na te streven spiegel is, maar dat die waarschijnlijk hoger is dan voorheen gedacht werd en > 2g/l zou moeten zijn.
RCTs in trauma welke fibrinogeen met placebo vergelijken.
Deze vergelijking viel niet onder de PICO en zijn derhalve niet in de resultaten opgenomen. In een haalbaarheidstrial waarbij 50 patiënten gerandomiseerd werden naar toediening van 6 gram fibrinogeen of placebo, werd gevonden dat toediening van fibrinogeen resulteerde in een verhoging van het fibrinogeengehalte (Nascimento, 2016). Dit werd bevestigd in een RCT in 39 patiënten (Curry, 2018). De lopende FlinTIC studie (Maegele, 2015), waarbij in een RCT op “straat” toediening van 50mg/kg fibrinogeenconcentraat met een placebo wordt vergeleken, heeft eveneens een lab-waarde als uitkomstmaat. Thans loopt de FEISTY-trial: Fibrinogen Early In Severe Trauma study, welke het effect van empirisch fibrinogeen op klinische uitkomstmaten onderzoekt (Winearls, 2017; ClinicalTrials.gov ID: NCT02745041. Registered 4 May 2016).
Observationele studies naar een PCC strategie versus alleen plasma in trauma
We beschrijven 4 observationele studies in trauma patiënten met verbloedingsshock (1 prospectief en 3 retrospectief) waarin PCC wordt vergeleken met alleen plasma of met PCC in combinatie met plasma (zie tabel 1) (Jehan, 2018; Joseph, 2016; Joseph, 2014; Nienaber, 2011). In geen van de studies was er een effect op mortaliteit. In 2 studies in trauma reduceert een PCC strategie de tijd tot therapie en bereiken hemostase, wat in lijn is met de RCT. Ook was in alle studies in trauma de hoeveelheid erytrocyten transfusies afgenomen in de PCC arm.
Opgemerkt moet worden dat dit retrospectieve studies met gevaar op bias betreft. Ook is de hoeveelheid plasma wisselend of niet beschreven, en wordt soms 3-factoren- en soms 4-factorconcentraat gebruikt. Tevens werd soms wel en soms niet ook fibrinogeen in combinatie toegediend. Ook werd therapie in wisselende mate ROTEM gestuurd.
Conclusie
Een laag fibrinogeengehalte is een uiting van verbloedingsshock en is geassocieerd met slechte uitkomst. Het is waarschijnlijk dat het suppleren van fibrinogeen de uitkomst verbetert, maar het is echter nog onvoldoende duidelijk op welk moment dit het beste gecorrigeerd kan worden en in welke dosis. Coagulopathie door verlies van stolllings factoren draagt eveneens bij aan een slechte uitkomst van trauma. Een PCC strategie lijkt de tijd tot bereiken van hemostase in trauma te verkorten. Derhalve is het verdedigbaar om bij een massale bloeding ten gevolge van trauma te kiezen voor een PCC strategie. Omdat in meerdere studies en de Innerhofer RCT, een PCC strategie ROTEM/TEG gestuurd was, is de werkgroep van mening dat een PCC strategie ROTEM/TEG geleid dient te zijn. Daarmee sluit de werkgroep zich aan bij de Europese trauma richtlijn (Spahn,2019).
Opgemerkt moet worden dat fibrinogeen en PCC suppletie de hemostatische capaciteit vergroten en daarmee ook het risico op trombo-embolische complicaties. Hoe dit risico zich verhoudt tot gewenste uitkomstmaat van het ‘stoppen van de bloeding’, is niet duidelijk uit de gevonden literatuur.
Tabel 1 observationele studies welke een PCC strategie vergelijken met plasma in Trauma setting
|
Ref. |
Design |
Setting |
(n) |
Interventie |
Controle |
Bevindingen |
|
|
Jehan ,2018 |
Retrospectief (propensity matched) |
Trauma
|
120
|
4-factor PCC 25 IU/kg + FFP |
FFP
|
PCC strategie reduceert coagulopathie en bloedverlies |
|
|
Joseph,2016 |
Retrospectief (propensity matched)
|
Trauma
|
81
|
3-factor PCC 25 IU/kg |
FFP 15 mL/kg
|
PCC strategie reduceert de tijd tot toediening en de tijd tot INR correctie |
|
|
Joseph, 2014 |
Retrospectief (propensity matched)
|
Trauma |
252
|
3-factor PCC 25 IU/kg + FFP 15 mL/kg |
FFP 15 mL/kg
|
PCC strategie is geassocieerd met minder transfusie en lagere kosten |
|
|
Nienaber, 2011 |
Retrospectief (propensity matched) |
Trauma |
36
|
4-factor PCC
|
FFP
|
PCC strategie is geassocieerd met minder transfusie enlagere morbiditeit |
|
Non-trauma
Er werden geen RCT’s gevonden welke een strategie gebaseerd op fibrinogeen of stollingsfactorenconcentraat (PCC) vergeleken hebben met plasma in patiënten groepen anders dan trauma.
RCTs in non-trauma welke fibrinogeen met placebo vergelijken.
Er zijn trials uitgevoerd welke fibrinogeen vergeleken met placebo bij patiënten met obstetrische bloeding. Omdat in deze studies fibrinogeen niet met plasma werd vergeleken, vielen deze buiten de PICO.
In een RCT waarin 249 patiënten met een obstetrische bloeding werden gerandomiseerd naar empirisch 2 g fibrinogeen of placebo, werd geen effect van fibrinogeen gezien (Wikkelsø, 2015). Opgemerkt moet worden dat de fibrinogeen spiegel slechts in een klein deel van de patiënten was afgenomen tot een kritisch lage grens. In een RCT waarbij patiënten met een bloeding post partum en een verlaagd fibrinogeen gehalte (gemeten met ROTEM) werden gerandomiseerd naar fibrinogeen of placebo, werd wel een reductie in bloedverlies gezien ten faveure van de groep behandeld met fibrinogeen (Collins,2017).
Observationele studies naar een PCC strategie versus alleen plasma in non-trauma
We beschrijven 3 observationele studies in cardiochirurgische patiënten (tabel 2) (Fitzgerald, 2018; Cappabianca, 2015; Ortmann, 2014). De hoeveelheid bloedverlies via drains was in 2 van de 3 studies in cardiochirurgische patiënten significant afgenomen. De hoeveelheid erytrocytentransfusies was in alle 3 studies afgenomen. Daarmee lijken de resultaten in cardiochirurgie consistent te wijzen op een reductie van bloedverlies in de PCC-groep. In de ESA richtlijn cardiochirurgie wordt geadviseerd om bij complexe bloedingen, procoagulante therapie te sturen met ROTEM/TEG (Kozeck Langenecker, 2017).
Er zijn geen studies naar het effect van een PCC strategie bij obstetrische of gastro-intestinale bloedingen. De werkgroep doet hierover daarom geen uitspraken.
Tabel 2 observationele studies welke een PCC strategie vergelijken met plasma in niet-trauma setting
|
Ref. |
Design |
Setting |
(n) |
Interventie
|
Controle |
Bevindingen |
|
Fitzgerald, 2018
|
Retrospectief (propensity matched)
|
Cardiochirurgie |
234
|
4-factor PCC 14-25 IU/kg + FFP |
FFP 10-15 ml/kg
|
PCC strategie is mogelijk geassocieerd met minder bloedverlies |
|
Cappabianca, 2015
|
Prospectief (propensity matched) |
Cardiochirurgie |
450
|
3-factor PCC
|
FFP |
PCC strategie is geassocieerd met minder bloedverlies. Mogelijk is PCC geassocieerd met acuut nierfalen. |
|
Ortmann, 2014 |
Retrospectief (propensity matched) |
Cardiochirurgie |
100
|
4-factor PCC 15 IU/kg
|
FFP 15 mL/kg |
PCC strategie is geassocieerd met minder bloedverlies |
Timing en dosis
Fibrinogeen is de eerste stollingsfactor welke kritiek laag kan worden bij patiënten met een verbloedingsshock. Echter, er is vooralsnog onvoldoende bewijs om fibrinogeen empirisch te suppleren. Richtlijnen adviseren suppletie van fibrinogeen bij een waarde van 1,5 tot 2g/L (Spahn, 2019). Er zijn observationele data welke een waarde van ROTEM FIBTEM CA5 < 10 mm als voorspellend hebben gevonden voor een verbloedingsshock (Baksaas-Aasen, 2019).
Op grond van de literatuur en in lijn met richtlijnen adviseert de werkgroep een fibrinogeen dosis van 50 mg/kg. Plasmatransfusie als bron van fibrinogeen wordt door de werkgroep afgeraden.
Onderbouwing
Achtergrond
Patiënten met verbloedingsshock verliezen erytrocyten, trombocyten en stollingsfactoren (zie ook module “Invloed van verhoudingen van bloedproducten en tijdstip van toediening van plasma op uitkomst bij verbloedingsshock”). Het circulerend bloedvolume neemt af en de patiënt raakt in shock. Men onderscheidt gecontroleerd en ongecontroleerd bloedverlies. Gecontroleerd bloedverlies vindt over het algemeen perioperatief plaats, waarbij het volumeverlies gecompenseerd wordt door infusie van kristalloïden, colloïdale vloeistoffen en EC transfusies. De patiënt raakt over het algemeen niet in shock.
Bij ongecontroleerd bloedverlies ontstaat hypoperfusie en shock. Door shock ontstaat activatie van het endotheel met onder meer activatie van proteïne C, wat een cascade aan stollingsreacties op gang brengt, met depletie van fibrinogeen en stolfactoren, trombocyten dysfunctie en stoornissen in de fibrinevorming en -afbraak. Bij trauma worden deze afwijkingen, die in 25% van traumagevallen optreedt, collectief geduid als ‘trauma induced coagulopathy’. Infusie van kristalloïden of andere vloeistoffen tijdens verbloedingsshock herstelt wel perfusie en bloeddruk, maar veroorzaakt dilutie en daarmee verergering van de coagulopathie en verslechtering van de klinische uitkomst in trauma en obstetrische bloedingen. Daarnaast is bij verbloedingsshock vaak sprake van hypothermie en acidose, welke vervolgens de coagulopathie alsook de klinische uitkomst verergeren.
De meeste literatuur over de gevolgen van verbloedingsshock stamt uit traumaonderzoek. Het is niet duidelijk of de principes vanuit traumaonderzoek ook gelden voor andere oorzaken van verbloedingsshock. Desondanks wordt er veelal geëxtrapoleerd vanuit trauma naar andere (non-trauma) condities van verbloedingsshock. Het is echter onbekend of verbloedingsshock in non-trauma een andere aanpak vereist.
Bij traumatische bloeding is gebleken dat een gestructureerde aanpak met het toedienen van hogere dosis plasma vroeg in het proces, de uitkomst verbetert (Holcomb, 2015). Dit heeft geleid tot het toedienen van erytrocytenconcentraten (EC), plasma en trombocytenconcentraat in een vaste volume ratio bij patiënten met verbloedingsshock met behulp van massale transfusieprotocollen. Het ontdooien van plasma kost echter tijd. Daarnaast is het stollingsvermogen van plasma beperkt of zelfs onzeker (Müller, 2015) en draagt het toegediende volume bij aan verdere hemodilutie. Geconcentreerde stollingsfactoren hebben een potentieel voordeel: ze zijn direct beschikbaar, geven geen volumebelasting, geen transfusiereacties en zijn lang houdbaar. De voorhandige PICO naar het gebruik van geconcentreerde stollingsfactoren naast of in plaats van FFP beoogt meer duidelijkheid te geven over de rol van deze producten.
Conclusies
|
Redelijk GRADE |
Tijd tot eerste toediening De tijd tot de eerste toediening van plasma is langer dan de tijd tot de eerste toediening van fibrinogeen met of zonder stollingsfactorconcentraat bij traumapatiënten met verbloedingsshock.
Bronnen: (Innerhofer, 2017) |
|
Laag GRADE |
Tijd tot normalisatie van coagulopathie Gebruik van fibrinogeen met of zonder stollingsfactorconcentraat verlaagt de tijd tot normalisatie van coagulopathie bij traumapatiënten met verbloedingsshock in vergelijking met plasma.
Bronnen: (Innerhofer, 2017) |
|
Laag GRADE |
Mortaliteit Er is mogelijk geen verschil in mortaliteit tussen traumapatiënten met verbloedingsshock die plasma of fibrinogeen met of zonder stollingsfactorconcentraat ontvangen.
Bronnen: (Innerhofer, 2017) |
|
Laag GRADE |
Noodzaak tot massatransfusie Fibrinogeen met of zonder stollingsfactorconcentraat resulteert in minder noodzaak tot massatransfusie bij traumapatiënten met verbloedingsshock in vergelijking met plasma.
Bronnen: (Innerhofer, 2017) |
|
Laag GRADE |
Units erytrocyten en massale transfusies Fibrinogeen met of zonder stollingsfactorconcentraat vermindert mogelijk bloedtransfusie van eenheden erytrocyten en massale bloedtransfusies bij traumapatiënten met verbloedingsshock vergeleken met plasma.
Bronnen: (Innerhofer, 2017) |
|
Laag GRADE |
Overige uitkomstmaten Er is mogelijk geen verschil in opnameduur, beademingsdagen en infecties op de intensive care en de ziekenhuisopnameduur bij traumapatiënten met verbloedingsshock die plasma of fibrinogeen met of zonder stollingsfactorconcentraat ontvangen.
Bronnen: (Innerhofer, 2017) |
|
- GRADE |
De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met plasma in vergelijking met fibrinogeen met of zonder stollingsfactorconcentraat zijn onbekend. Geen van de studies rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
In de RCT (Randomized Controlled Trial) van Innerhofer (2017) is gekeken naar het effect van Fresh Frozen Plasma (FFP) versus fibrinogeenconcentraat met of zonder stollingsfactorenconcentraat (PCC of FXIII) op trauma geïnduceerde coagulopathie, bloedtransfusiebehoefte en Multi Orgaan Falen. Traumapatiënten met een Injury Severity Score (ISS) groter dan 15 en klinische symptomen of een risico op substantiële bloedingen werden geïncludeerd. Gedetailleerde in- en exclusiecriteria zijn te vinden in de evidence table. Transfusie werd gestuurd door het gebruik van ‘rotational thromboelastometry’ (ROTEM). De 48 patiënten in de plasmagroep, de zogenoemde FFP-groep - ontvingen 15 ml/kg lichaamsgewicht FFP. Alle patiënten in de interventiegroep (n=52) ontvingen 50 mg/kg lichaamsgewicht fibrinogeenconcentraat, en gebaseerd op ROTEM uitslagen ontving een deel (16%) tevens PCC of FXIII (beiden 20 IU/kg lichaamsgewicht). Alle patiënten werden behandeld met tranexaminezuur (20 mg/kg lichaamsgewicht). Indien binnen 24 uur de bloedingsepisode niet was gestopt, werd een tweede hoeveelheid FFP of PCC/FXIII toegediend. Indien dit ook niet hielp, kregen patiënten “rescue medicatie” toegediend, dit wil zeggen dat de FFP-groep dan ook FC, PCC of FXIII ontving en de interventiegroep FFP ontving. De studie werd voortijdig gestopt vanwege het grote aantal patiënten in de FFP-groep welke “rescue medicatie” nodig hadden in vergelijking met de interventiegroep (n=23 (52%) in de FFP-groep versus n=2 (4%) in de interventie groep).
Resultaten
Tijdstip eerste toediening
Het mediane tijdstip van de eerste toediening voor de FFP-groep was 50,5 minuten (IQR 39,5 tot 70,0) en voor de CFC-groep 10 minuten (IQR 10 tot 16) (estimated difference -40 (95% betrouwbaarheidsinterval (CI) -56 tot -33), p<0,0001).
Mortaliteit ten gevolge van verbloeding
Er stierven geen patiënten ten gevolge van verbloeding.
Mortaliteit (alle doodsoorzaken)
Zeven van de 94 geïncludeerde patiënten zijn overleden, waarvan vijf patiënten (10%) uit de interventiegroep en twee patiënten (5%) uit de FFP-groep (odds ratio (OR) 0,43 (95% CI 0,04 tot 2,82), p=0,44).
Doodsoorzaken waren ernstige hersenschade (3 patiënten uit de interventiegroep en 1 in de FFP-groep) en sepsis (2 patiënten uit de interventiegroep en 1 patiënt uit de FFP-groep).
Alle overleden patiënten overleden na tenminste 24 uur.
Tijd tot bereiken hemostase
De mediane tijd tot de correctie van coagulopathie (zoals gemeten met ROTEM) voor de FFP-groep was 128,0 min (IQR 48,3 tot 186,3) en voor de interventiegroep 22,5 min (13,5 tot 40,0) (estimated difference -97min (95% CI -125 tot -60), p<0.0001).
Opnameduur ICU
De mediane opnameduur op de intensive care van patiënten in de interventiegroep was 9,0 dagen (IQR 4,0 tot 22) in vergelijking met 10 dagen (IQR 4,8 tot 23,3) in de FFP-groep (estimated difference 0 (95% CI -4,0 tot 3,0), p=0,65).
Opnameduur (gehele ziekenhuisopnameduur)
De mediane ziekenhuisopnameduur (gehele ziekenhuisduur) van patiënten in de interventiegroep was 28 dagen (IQR 18 tot 28) in vergelijking met 27 dagen (IQR 16 tot 28) in de FFP-groep (estimated difference 0 (95% CI 0 tot 1), p=0,61).
Beademingsdagen
De beademingsvrije dagen van patiënten in de interventiegroep was 23 dagen (IQR 13 tot 27) in vergelijking met 21 dagen (IQR 13 tot 27) in de FFP-groep (estimated difference 0 (95% CI -2 tot 3) p=0,99).
Infecties
In de interventiegroep hadden 32 (64%) patiënten een infectie in vergelijking met 32 (73%) in de FFP-groep (OR 1,49 (95% CI 0,57 tot 4,01), p=0,39).
MODS (Multiple Organ Dysfuction Syndrome) (complicaties)
In de interventiegroep hadden 25 (50%) patiënten meervoudig orgaanfalen in vergelijking met 29 (66%) in de FFP-groep (OR 1,92 (95% CI 0,78 tot 4,68), p=0,15).
Aantal gebruikte RBC
Patiënten in de FFP-groep ontvingen meer eenheden EC in de eerste 24 uur (6 eenheden (IKR 4 tot 11)) dan patiënten uit de interventiegroep (4 eenheden (IQR 2 tot 7) (estimated difference -2 (95%CI) -4 tot 0), p=0,028).
Kosten
Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat tijdstip eerste toediening is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit (alle doodsoorzaken), infecties, Multi Orgaan Falen en aantal eenheden EC is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten in de enige studie die is geïncludeerd voor deze literatuuranalyse en vanwege het doorbreken van het betrouwbaarheidsinterval (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat tijd tot bereiken hemostase, opnameduur ICU, ziekenhuisopnameduur , beademingsdagen is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten in de enige studie die is geïncludeerd voor deze literatuuranalyse (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat hemostatische ingrepen (rescue-medicatie) is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias door inadequate blindering); en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat is het effect van toediening van fibrinogeen of Prothrombine Complex Concentrate (PCC) als additionele stollingsinterventie bij massatransfusie versus alleen massatransfusie (met plasma, trombocyten en erytrocyten) op bereiken van hemostase, ligduur, morbiditeit en mortaliteit?
P: volwassenpatiënten met massaal bloedverlies (trauma en non-trauma: grote gastro-intestinale bloedingen, obstetrische bloedingen en arteriële bloedingen) in de gedecompenseerde/hypovolemische shocksituatie (dreigende verbloeding) die een empirische transfusie (i.e. zonder kennis van hematologische/stollingsstatus) zullen ondergaan;
I: toediening FC e/o PCCC en/of P in het kader van MTP;
C: toediening van P in het kader van MTP;
O: Mortaliteit ten gevolge van verbloeding; mortaliteit (alle doodsoorzaken); tijd tot bereiken hemostase (geen actieve chirurgische bloeding tijdens de operatie en/of verdwijnen contrast-extravasatie tijdens radiologische interventie);hemostatische ingrepen (chirurgische interventie, radiologische interventie); opnameduur ICU en Opnameduur (duur van de gehele ziekenhuisopname); beademingsdagen; infecties; MODS (Multiple Organ Dysfunction syndrome) / MOF (Multi Orgaan Falen); aantal gebruikte eenheden erytrocyten; aantal gebruikte eenheden plasma; kosten; tijdsduur tot eerste toediening bloedproduct.
Relevante uitkomstmaten
Er wordt verwezen naar de tekst bij module “Invloed van verhoudingen van bloedproducten en tijdstip van toediening van plasma op uitkomst bij verbloedingsshock”.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is tot 12 februari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar klinische studies in het Engels waarin bij toediening van fibrinogeen(concentraat) en/of PCC en/of plasma werd vergeleken met plasma in het kader van massaal bloedtransfusieprotocol bij dreigende verbloeding bij trauma en non-trauma. De literatuurzoekactie leverde 397 treffers op.
De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Studies werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: prospectief gerandomiseerde studies waarin fibrinogeen(concentraat) en/of PCC en/of plasma werd vergeleken met plasma.
Studies werden geëxcludeerd wanneer het bloedingen gerelateerd aan antistolling betrof of wanneer het ging om electieve operaties en/of de patiëntenpopulatie bestond uit kinderen, patiënten met hemofilie of patiënten met traumatische hersenschade dan wel het brandwonden betrof.
Op basis van titel en abstract werden voor deze deelvraag in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en werd 1 studie definitief geselecteerd.
Resultaten
Er is één prospectief gerandomiseerde studie opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Eventuele observationele studies die uit de literatuurzoekactie zijn gekomen en voldoen aan de geformuleerde PICO worden beschreven in de overwegingen.
Referenties
- Baksaas-Aasen K, Van Dieren S, Balvers K, et al. Data-driven Development of ROTEM and TEG Algorithms for the Management of Trauma Hemorrhage: A Prospective Observational Multicenter Study. Ann Surg. 2019;270(6):1178-1185. doi:10.1097/SLA.0000000000002825.
- Collins PW, Cannings-John R, Bruynseels D, Mallaiah S, Dick J, Elton C, Weeks AD, Sanders J, Aawar N, Townson J, Hood K, Hall JE, Collis RE. Viscoelastometric-guided early fibrinogen concentrate replacement during postpartum haemorrhage: OBS2, a double-blind randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2017 Sep 1;119(3):411-421. doi: 10.1093/bja/aex181.
- Curry N, Foley C, Wong H, et al. Early fibrinogen concentrate therapy for major haemorrhage in trauma (E-FIT 1): results from a UK multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled pilot trial. Crit Care. 2018;22(1):164. Published 2018 Jun 18. doi:10.1186/s13054-018-2086-x.
- Floccard B, Rugeri L, Faure A, et al. Early coagulopathy in trauma patients: an on-scene and hospital admission study. Injury. 2012;43(1):26–32. doi:10.1016/j.injury.2010.11.003.
- Geeraedts LM Jr, Demiral H, Schaap NP, Kamphuisen PW, Pompe JC, Frölke JP. 'Blind' transfusion of blood products in exsanguinating trauma patients. Resuscitation. 2007;73(3):382–388. doi:10.1016/j.resuscitation.2006.10.005.
- Hagemo JS, Stanworth S, Juffermans NP, Brohi K, Cohen M, Johansson PI, Roislien J, Eken T, Naess P, Gaarder T. Prevalence, predictors and outcome of hypofibrinogenaemia in trauma: a multicentre observational study. Crit Care. 2014;18:R52).
- Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, Fox EE, Wade CE, Podbielski JM, del Junco DJ, Brasel KJ, Bulger EM, Callcut RA, Cohen MJ, Cotton BA, Fabian TC, Inaba K, Kerby JD, Muskat P, O'Keeffe T, Rizoli S, Robinson BR, Scalea TM, Schreiber MA, Stein DM, Weinberg JA, Callum JL, Hess JR, Matijevic N, Miller CN, Pittet JF, Hoyt DB, Pearson GD, Leroux B, van Belle G; PROPPR Study Group. Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 versus a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the PROPPR randomized clinical trial. JAMA. 2015 Feb 3;313(5):471-82. Inaba K, Karamanos E, Lustenberger T, et al. Impact of fibrinogen levels on outcomes after acute injury in patients requiring a massive transfusion. J Am Coll Surg. 2013;216(2):290–297. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2012.10.017.
- Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M, et al. Reversal of trauma-induced coagulopathy using first-line coagulation factor concentrates or fresh frozen plasma (RETIC): a single-centre, parallel-group, open-label, randomised trial (published correction appears in Lancet Haematol. 2017 Jun;4(6):e257). Lancet Haematol. 2017;4(6):e258–e271. doi:10.1016/S2352-3026(17)30077-7.
- Jehan F, Aziz H, OʼKeeffe T, et al. The role of four-factor prothrombin complex concentrate in coagulopathy of trauma: A propensity matched analysis. J Trauma Acute Care Surg. 2018;85(1):18–24. doi:10.1097/TA.0000000000001938.
- Joseph B, Aziz H, Pandit V, et al. Prothrombin complex concentrate versus fresh-frozen plasma for reversal of coagulopathy of trauma: is there a difference?. World J Surg. 2014;38(8):1875–1881. doi:10.1007/s00268-014-2631-y.
- Joseph B, Khalil M, Harrison C, et al. Assessing the Efficacy of Prothrombin Complex Concentrate in Multiply Injured Patients With High-Energy Pelvic and Extremity Fractures. J Orthop Trauma. 2016;30(12):653–658. doi:10.1097/BOT.0000000000000665.
- Kimura Y, Kimura S, Sumita S, Yamakage M. Predictors of hypofibrinogenemia in blunt trauma patients on admission. J Anesth. 2015;29(2):242–248. doi:10.1007/s00540-014-1895-6.
- Kimura Y, Kimura S, Sumita S, Yamakage M. Predictors of hypofibrinogenemia in blunt traumapatients on admission. JAnesth.2014.
- Kozek-Langenecker S, Sorensen B, Hess JR, Spahn DR. Clinical effectiveness of fresh frozen plasma compared with fibrinogen concentrate: a systematic review. Crit Care. 2011;15(5):R239.
- Maegele M, Zinser M, Schlimp C, Schöchl H, Fries D. Injectable hemostatic adjuncts in trauma: Fibrinogen and the FIinTIC study. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(6 Suppl 1):S76–S82. doi:10.1097/TA.0000000000000632.
- Müller MC, Straat M, Meijers JC, et al. Fresh frozen plasma transfusion fails to influence the hemostatic balance in critically ill patients with a coagulopathy. J Thromb Haemost. 2015;13(6):989–997. doi:10.1111/jth.12908.
- Nascimento B, Callum J, Tien H, et al. Fibrinogen in the initial resuscitation of severe trauma (FiiRST): a randomized feasibility trial. Br J Anaesth. 2016;117(6):775–782. doi:10.1093/bja/aew343.
- Nienaber U, Innerhofer P, Westermann I, et al. The impact of fresh frozen plasma versus coagulation factor concentrates on morbidity and mortality in trauma-associated haemorrhage and massive transfusion. Injury. 2011;42(7):697–701. doi:10.1016/j.injury.2010.12.015.
- Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Crit Care. 2019;23(1):98. Published 2019 Mar 27. doi:10.1186/s13054-019-2347-3.
- Wikkelsø AJ, Edwards HM, Afshari A, Stensballe J, Langhoff-Roos J, Albrechtsen C, Ekelund K, Hanke G, Secher EL, Sharif HF, Pedersen LM, Troelstrup A, Lauenborg J, Mitchell AU, Fuhrmann L, Svare J, Madsen MG, Bødker B, Møller AM; FIB-PPH trial group. Pre-emptive treatment with fibrinogen concentrate for postpartum haemorrhage: randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2015 Apr;114(4):623-33.
- Winearls J, Wullschleger M, Wake E, Hurn C, Furyk J, Ryan G, Trout M, Walsham J, Holley A, Cohen J, Shuttleworth M, Dyer W, Keijzers G, Fraser JF, Presneill J, Campbell D. Fibrinogen Early In Severe Trauma studY (FEISTY): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2017 May 26;18(1):241.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Innerhofer, 2017 |
Type of study: RCT
Setting and country: Medical university hospital, Austria
Funding and conflicts of interest: Some authors received personal fees from Baxter FmbH, CSL Behring GmbH, Fresenius Kabi GmbH Austria, and LFB, and non-financial support from TEM International, BBraun non-financial support from Fresensius Austria, MSD and Pfizer, outside the submitted work. |
Inclusion criteria: Adult patients (aged 18-80 years) admitted to the trauma centre with trauma exhibiting an Injury Severity Score (ISS) greater than 15 and clinical signs or risk of substantial haemorrhage were screened for trauma-induced coagulopathy.
Exclusion criteria: Injuries that were judged incompatible with survival, cardiopulmonary resuscitation on the scene, isolated brain injury, burn injury, avalanche injury, and prehospital coagulation therapy other than tranexamic acid.
N total at baseline: Intervention: 52 Control: 48
Important prognostic factors2: age (IQR): I: 42.5 (27.3 to 50.5) C: 42.5 (24 to 56)
Sex: I: 76% M C: 73% M
Groups comparable at baseline? yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
CFC (primarily fibrinogen concentrate) 50mg/kg of bodyweight
|
Describe control (treatment/procedure/test):
FFP (15ml/kg of bodyweight)
|
Length of follow-up: Until hospital discharge or day 30
Loss-to-follow-up: Intervention: N 2 (3.8%)
Control: N 4 (8.3%) Reasons: In total, six patients discontinued treatment because of overlooked exclusion criteria or a major protocol deviation with loss of follow-up.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Time until start of study medication Time was longer in the FFP group than in the CFC group (median 50.5 min (IQR 39.5 – 70.0) in the FFP group versus 10 min (10-16) in the CFC group. Estimated difference -40 (95% CI -56 to -33), p<0.0001
Mortality No patient died of exsanguination
Seven (7%) of the 94 study patients did not survive; reasons were severity of brain injury (CFC: n=3; FFP: n=1) and sepsis (CF: n=2; FFP: n=1). OR: 0.43 (95% CI (0.04 to 2.82)
Time to correction of coagulopathy and normalisation of bleeding Time was higher in the FFP group compared to the CFC group (median 128.0 min (48.3-186.3) versus 22.5 min (13.5-40.0); estimated difference -97min (95% CI -125 to -60), p<0.0001
Hemostatic intervention Nine patients (20%) in the FFP group and 10 patients (20%) in the CFC group needed double dose administration. Rescue medication was necessary in 23 (52%) of patients in the FFP group and in two (4%) patients in the CFC group. OR: 25.34 (95% CI 5.47 – 240.03), p<0.0001
Length of ICU stay (median (IQR) CFC: 9.0 (4.0 to 22); FFP: 10 (4.8 to 23.3) estimated difference 0 (95% CI) -4.0 to 3.0), p=0.65
Hospital stay (median (IQR) CFC group: 28 (18 to 28); FFP: 27 (16 – 28) estimated difference 0 (95% CI) 0 to 1), p=0.61
Ventilator free days (median (IQR) CFC group: 23 (13 to 27); FFP: 21 (13 – 27) estimated difference 0 (95% CI (-2 to 3), p=0.99
Infection CFC group: 32 (64%); FFP: 32 (73%) Odds ratio 1.49 (95% CI) 0.57 to 4.01), p=0.39
Multiple organ failure assessed by the daily SOFA score (adjusted for ISS score and brain injury status)
More patients in the FFP group 29 of 44 patients had multiple organ failure than in the CFC group (25 of 50 patients (50%). But this difference was not significant OR 1.92 (95% CI 0.78 -4.68) p=0.15
Transfusions of RBC during the first 24h Patients in the FFP group received more units of RBC concentrates in the first 24h. Dose (U) CFC: 4 (2 to 7) Dose (U) FFP: 6 (4 to 11) Estimated difference -2 (95% CI (-4 to 0)), p=0.028
- Massive transfusion: (RBC ≥10 U in 24h) CFC group: 6 (12%) patients FFP group: 13 (30%) patients OR 3.04 (95%CI 0.95 to 10.87), p=0.042
Costs Innerhofer (2017) did not report costs |
Before therapy, all patients received tranexamic acid (20 mg/kg of bodyweight)
Study drug administration aimed to correct each coagulopathic bleeding episode within the treatment period lasting up to 24h at the ICU. Whenever ROTEM measurements remained pathological or borderline but coagulopathic bleeding (bleeding score 2-3) persisted, the study drug was administered again at the same dose. Successful reversal of trauma-indicued coagulopathy was defined as just normalised FibA10 (FibA10 > 8mm) and ExCT (ExCT <78 s) measured after completed single-dose or double-dose study drug administration, and absence of diffuse or massive bleeding (bleeding score 0-1). Treatment failure registered if even double-dose study drug administration did not correct ROTEM pathology or if coagulopathic bleeding persisted at borderline ROTEM measurements. In these patients rescue therapy was initiated, meaning CFC (fibrinogen concentrate or PCC alone or with FXIII concentrate) was administered to patients in the FFP group and equally FFP was administered to patients in the CFC group.
|
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Innerhofer, 2017 |
Enrolled patients were randomly assigned (1:1) to FFP or CFC. An independent statistician determined random codes using permuted blocks with varying block size and Stata/MP 10.1 for Windows Statistical Software. Randomisation was stratified for presence or absence of brain injury, and patients were stratiefied into three ISS groups. The study team was responsible for group assignment using closed, opaque envelopes divided into two containers corresponding to brain injury (yes/no). |
unlikely |
Unlikely, patients, the sponsor, and the Central Laboratory team, as well as two radiologists doing lower-extremity venous duplex ultrasonography were blinded to treatment. |
Likely, Innerhofer (2017) stated that all physicians responsible for patient management were informed about treatment allocation. |
Likely, the Central Laboratory team, as well as two radiologists doing lower-extremity venous duplex ultrasonography were blinded to treatment, however, physicians responsible for patient management were not. |
Unlikely |
Unlikely, in total, six patients discontinued treatment because of overlooked exclusion criteria or a major protocol deviation with loss of follow-up.
|
Unlikely, Intention-to-treat analysis was done. Only a post-hoc subgroup analysis in the per-protocol population exploring the reasons for rescue therapy and its effect on multiple organ failure and transfusion requirements refers to comparison of three groups: CFC only (n=48), FFP and rescue therapy (n=23), and FFP only (n=21). |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Plourde, 2016 |
Voldoet niet aan PICO en selectiecriteria: andere patiëntpopulatie, betreft antistolling gerelateerde bloedingen. |
|
Warmuth, 2012 |
Voldoet niet aan PICO en selectiecriteria: andere patiëntenpopulatie, betreft geen acuut, massaal bloedverlies, maar electieve ingrepen. |
|
Kozek-Langenecker, 2011 |
Geen vergelijkende studies betreffende de uitgangsvraag geïncludeerd in dit review. |
|
Morrison, 2019 |
Voldoet niet aan PICO en selectiecriteria: andere patiëntenpopulatie, betreft geen acuut, massaal bloedverlies, maar electieve ingrepen. |
|
Yasaka, 2018 |
Voldoet niet aan PICO: andere patiëntenpopulatie, betreft VKA reversal. |
|
Kuckelman, 2018 |
Dierexperimenten |
|
Akbari, 2018 |
Voldoet niet aan PICO: andere patiëntenpopulatie, betreft geen massa- en blinde transfusie. |
|
McBride, 2017 |
Voldoet niet aan PICO en selectiecriteria: andere patiëntpopulatie, betreft antistolling gerelateerde bloedingen. |
|
Maegele, 2015 |
Geen origineel artikel: narrative review |
|
Nienaber, 2011 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: geen prospectief gerandomiseerde studie |
|
Shaz, 2010 |
Voldoet niet aan PICO: onjuiste vergelijking, betreft geen vergelijking tussen FFP en concentraten, maar tussen de ratio’s van RBC versus. RBC, PLT versus. RBC en cryoprprecipitate versus. RBC op mortaliteit. |
|
Dickneite, 2009 |
Dierexperimenten |
|
Staudinger, 1999 |
Voldoet niet aan PICO en selectiecriteria: andere patiëntenpopulatie, betreft critically ill patients en deel hiervan ondergaan geplande procedures. |
|
Wood, 2017 |
Voldoet niet aan PICO: andere patiëntenpopulatie, betreffen geen patiënten met massaal bloedverlies |
|
Seto, 2017 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: geen prospectief gerandomiseerde studie |
|
Zentai, 2016 |
Dierexperimenten |
|
Joseph, 2015 |
Voldoet niet aan selectiecriteria en PICO: geen prospectief gerandomiseerde studie en betreft patiënten met traumatisch hersenletsel. |
|
Joseph, 2014 |
Voldoet niet aan selectiecriteria: geen prospectief gerandomiseerde studie |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-10-2020
Laatst geautoriseerd : 15-10-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt een deel van de werkgroep in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het afronden van de richtlijn zal de werkgroep per module een inschatting maken over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging van Anesthesiologie (NVA) en Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie (NVKC) zijn regiehouders van deze richtlijn(module) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(module). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
|
Module |
Regiehouder(s) |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
Frequentie van beoordeling op actualiteit |
Wie houdt er toezicht op actualiteit |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling |
|
Invloed van gebruik van fibrinogeen en/of geconcentreerde stollingsfactoren bij de patiënt met massaal bloedverlies en dreigende verbloeding |
NIV |
|
|
|
|
Let op FEISTY trial: Fibrinogen Early In Severe Trauma study, (Winearls, 2017; ClinicalTrials.gov ID: NCT02745041 . Registered 4 May 2016) |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
De transfusierichtlijn geeft ten eerste antwoorden op grote uitgangsvragen over wie, wanneer, hoe, hoeveel en met welke producten getransfundeerd wordt en wat daarvan volgens wetenschappelijk onderzoek aan voordelig/nadelig resultaat verwacht mag worden. Na het bepalen van de wetenschappelijke waarde van dit onderzoek, worden uiteindelijk aanbevelingen opgesteld, gebaseerd op de conclusies van het wetenschappelijke onderzoek en na het beschouwen van een additionele context van bijvoorbeeld kosten- ethische, maatschappelijke of wettelijke overwegingen. Deze aanbevelingen zijn bedoeld om verantwoord en wenselijk handelen voor leden van de beroepsgroep te definieren in de voorkomende dagelijkse klinische praktijk. Echter, er kan beargumenteerd altijd afgeweken worden van de algemene aanbevelingen en gekozen worden voor een meer op de individuele patient afgestemde ondersteuning.
Doelgroep
Naast de genoemde beoogde gebruikers van de richtlijn is de richtlijn ook bedoeld en van waarde voor de collega’s van de nationale bloedvoorzieningsorganisatie Sanquin.
Samenstelling werkgroep
Voor de herziening van de richtlijn zijn er in 2016 zes multidisciplinaire werkgroepen ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij patiënten die een bloedtransfusie nodig hebben. Een stuurgroep, bestaande uit de voorzitters van de deelprojecten, coördineerde de werkgroepen.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep bloedingen en bloedbesparende technieken:
- Dr. A.W .M.M. (Ankie) Koopman- van Gemert, Anesthesioloog, voorzitter, NVA
- Dr. P.M.J. (Peter) Rosseel, anesthesioloog-intensivist, NVA
- Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, Hematoloog / Transfusiespecialist / Hoogleraar transfusiegeneeskunde, NIV
- Prof. dr. F.W.G. (Frank) Leebeek, Internist hematoloog en internist vasculair geneeskundige, NIV
- Dr. ir. Y.M.C. (Yvonne) Henskens, laboratoriumspecialist klinische chemie/ clusterhoofd Hemostase en Transfusie, NVKC
- Dr. E.C.T.H. (Edward) Tan, Traumachirurg / Afdelingshoofd SEH / Heli-MMT arts, NVVH
- Dr. L.M.G. (Leo) Geeraedts, Traumachirurg, NVVH
- Dr. A.B.A. (Alexander) Vonk, Cardiothoracaal chirurg, NVT
- Drs. E.J. (Elise) Huijssen-Huisman, Kinderarts, kinderhematoloog, Transfusiespecialist, NVK
- Dr. N.P. (Nicole) Juffermans, Intensivist, NVIC
- Dr. J.J. (Hans) Duvekot, Gynaecoloog-Perinatoloog, NVOG
Meelezer:
- Drs. V.A. (Victor) Viersen, Anesthesioloog, NVA
Werkgroep Transfusiereacties en gerelateerde aandoeningen:
- Dr. M.R. (Martin) Schipperus, internist-hematoloog, voorzitter, NIV
- Dr. J.L.P. (Hans) van Duijnhoven, laboratoriumspecialist klinische chemie, NVKC
- Drs. C.T. (Christian) Favoccia, anesthesioloog, NVA
- Prof dr. C.J. (Karin) Fijn van Draat, hoogleraar kinderhematologie/ senior onderzoeker Sanquin research, NVK
- G.H. (Judith) Lie, hemovigilantiefunctionaris, weefselvigilantiecoördinator, NVML
- Dr. T. (Tanja) Netelenbos, internist-hematoloog, NIV
- M.R. (Michaela) van Bohemen, verpleegkundige n.p., hemovigilantieconsulent V&VN (vanaf juli 2018)
- Dr. J. (Jennita) Slomp, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
- Dr. D. (Dik) Versteeg, arts-microbioloog, NVMM (tot juli 2018)
- Dr. J. H. (Jan) Marcelis arts-microbioloog, NVMM (vanaf juli 2018)
- Dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, internist-Intensivist, NVIC
- Dr. J.C. (Jo) Wiersum-Osselton, TRIP hemo- en biovigilantie, landelijk coördinator, arts M&G, NVDG
Voor de module “Indicatie voor bestralen van bloedproducten” heeft een expertmeeting plaatsgevonden. Bijzondere dank aan de experts die tijdens en na deze meeting hebben bijgedragen aan de tekst:
- Prof. dr. J.H.F. (Fred) Falkenburg, hoogleraar hematologie
- Dr. P.A.W. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog/ transfusiespecialist
- Drs. K.A. (Klasien) Bergman, kinderarts-neonatoloog
- Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, internist-hematoloog/ transfusiespecialist/ hoogleraar transfusiegeneeskunde
- Dr. M.D. (Mette) Hazenberg, internist-hematoloog
Met ondersteuning van:
- Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider (tot februari 2020)
- Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider (vanaf februari 2020)
- Drs. T. (Tessa) Geltink, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. R. (Roy) Elbers, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot juli 2019)
- Dr. E. (Ellen) Paap, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf juli 2019)
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Voorzitters (kerngroep) |
||||
|
M. Schipperus |
Internist-hematoloog (100%) |
Voorzitter Bestuur Stichting TRIP (Transfusie in patiënten), onbetaald |
ITP-onderzoek gefinancierd door AMGeN Advisory board Novartis |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van AMGEN of Novartis. |
|
A. Koopman- van Gemert |
Anesthesioloog |
Diverse functies bij nationale en internationale commissies bv Concilium, Stuurgroep antistolling, examencommissie et cetera Internationaal lid van de Europese examencommissie |
-Participatie in de PETS-studie van het EMC, geen financiële relatie. -Participatie in verschillende onderzoeken (geen financiële relatie en geen direct verband bloedtransfusie) -Organisatie symposia met sponsoring (geen directe financiële relatie en direct verband bloedtransfusie) |
Geen restricties |
|
J.J. Zwaginga |
Hematoloog LUMC (Leiden), Transfusiespecialist, Hoogleraar transfusiegeneeskunde |
-Penningmeester VHL=Vereniging Hematologische laboratoria -Voorzitter van de benigne hematologische werkgroep van NVvH |
-Sprekershonoraria Viforpharma (ijzer: medicatie kan transfusies uitsparen) -Wetenschappelijke adviesraad: Novantis (ijzerchelatie kan transfusie gemedieerde ijzerstapeling opheffen) - Gilead: CLL medicatie webcast geen relatie met transfusiebeleid PI van meerdere Sanquin onderzoeken ogv - allumminisatie door RBC transfusies - ijzertoxiciteit door bloedtransfusies - bloedings IRM (voldoende) plaatjestransfusies et cetera |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent Novartis en wanneer SANQUIN-studies worden geïncludeerd waarbij lid een van de auteurs is |
|
E. Beckers |
Internist-hematoloog/transfusiespecialist MUMC + Maastricht |
Bestuurslid Ned. Ver. Bloedtransfusie, onbetaald - Bestuurslid Ned. Ver. Hematologie, onbetaald - Lid adviesraad TRIP (Transfusie Reacties in Patiënten), onbetaald - Lid Landelijke Gebruikers Raad Sanquin, onbetaald - Lid Stuurgroep TiN studie (Trombocytopathie in Nederland) |
Project 'Predictors of Bleeding' externe financiering door Bayer
Transparantieregister.nl: sprekers vergoeding van Roche; gastvrijheidsbijdrage van: Roche, Pfizer, Sanquin en Bayer |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van Bayer en Roche en wanneer specifiek de studie "predictors of bleeding" (gefinancierd door Bayer) worden geïncludeerd |
|
J. Slomp |
Laboratorium specialist Klinische Chemie en hematologie MST/Medlon |
-Bestuurslid VHL - onbetaald -Bestuurslid NVvH - onbetaald -Werkgroep Bloedtransfusie VHL (vz.) onbetaald -Lid LGR onbetaald - - Lid Expert committee TRIP (onbetaald) |
-Medical Advisory Board Janssen: advies omtrent bloedtransfusie bij patiënten die daratumumab gebruiken, betaald - In samenwerking met UMCU en VU bezig om een landelijk protocol op te stellen voor bloedtransfusie en daratumumab |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent productn van Janssen (daratumumab) |
|
H. Soons |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, St. Anna Ziekenhuis (1 fte) en Kempenhaeghe (detachering vanuit St. Anna Ziekenhuis)
|
-Bestuur Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie (NVB), voorzitter, onbetaald -Bestuur Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP), secretaris, vacatiegeld - Medisch Advies Raad Sanquin (MAR), lid, vacatiegeld -Lid Landelijke Gebruikersraad Sanquin (LGR), onbetaald |
|
Geen restricties |
|
Werkgroep laboratoriumaspecten |
||||
|
H. de Wit |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, Certe |
-Bestuurslid/ penningmeester Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusue (onbetaald) - Bestuurslid/ penningmeester Stichting Vrienden van de NVB (onbet aald) |
|
Geen restricties |
|
K. de Vooght |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, Hoofd Patiëntenzorg LKCH ad interim |
Bestuurslid/ penningmeester Stichting TRIP (onbetaald) - Bestuurslid/voorzitter Stichting vrienden van de Utrechtse bloedbank (onbetaald) - Lid Werkgroep Consortium Transfusiegeneeskundig Onderzoek (onbetaald) - Lid PROTON II Adviesraad (onbetaald) - Lidmaatschap NVB - Lidmaatschap NVvH - Docent OKU (Onderwijs Kring Utrecht) (betaald) -Docent PAO Farmacie (betaald) -Lid Wetenschappelijke commissie NVB/TRIP symposium (onbetaald) |
|
Geen restricties |
|
C. Folman |
Manager Laboratorium Erytrocytenserologie (Sanquin) |
- Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen, betaald - Lid TRIX-werkgroep, onbetaald - Secretaris werkgroep Bloedtransfusie van de VHL (Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek), onbetaald - Lid Expert Committee TRIP (Transfusie Reacties In Patiënten), onbetaald -Lid wetenschappelijke commissie NVB (Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie), onbetaald" |
- Dienstverband Sanquin - werkzaam in expertiselaboratorium waar onderzoek wordt gericht voor derden op het gebied van bloedtransfusie |
Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.
|
|
M. de Haas |
-Bijzonder hoogleraar Translationele Immunohematologie (bezoldiging Sanquin, onbezoldigd aangesteld bij LUMC -Clustermanager Immunohematologie Diagnostiek |
- Secretaris NVB (tot mei 2017) |
-Dienstverband Sanquin -Hoofd van een expertiselaboratorium dat ingezet zou kunnen worden door derden voor het uitvoeren van (uit de richtlijn voortkomende) laboratoriumdiagnostiek |
Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.
|
|
H. Russcher |
Laboratoriumspecialist Klinisch Chemie en Hematologie, in het Erasmus MC en Havenziekenhuis |
- Auditor RvA i.h.k.v. ISO 15189:2012 voor medische laboratoria - Betaald |
|
restricties t.a.v. producten van Roche diagnostiek.Gebruikersraad geen belangen tav Sanquin, geen restriicties |
|
N. Som |
Senior hoofdanaliste bloedtransfusiedienst VUmc |
- Hemovigilantiecoördinator Vumc |
|
Geen restricties |
|
J. Lie |
-Stafadviseur hemovigilantie 24,8 uur -Weefselvigil antiecoördinator 7,2 uur" |
-Contactpersoon voor landelijk Bureau TRIP: meldingen transfusiereacties en bijwerkingen - Voorzitter landelijk Hemovigilantoe Platform Nederland (vanaf 2016, eerder lid, mede oprichter HPN), onbetaald - Voorzitter en oprichter Regionaal Hemovigilantie Platform Zuidoost - BestuursLid NVB |
|
Geen restricties |
|
Werkgroep Anemie |
||||
|
A. Van Gammeren |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie
|
|
|
Geen restricties
|
|
N. Juffermans |
Intensivist |
Chief editor Netherlands Journal of Critical Care, vergoeding |
|
Geen restricties
|
|
K. Bergman |
Kinderarts-neonatologie, Beatrix kinderziekenhuis, UMCG ten Groningen (0,9fte). Als kinderarts-neonatologie voorzitter van het Regioteam Perinatale Audit Noord Nederland (Perined). Deze functie (0,1fte) wordt uitgeoefend binnen de UMCG aanstelling. |
-Lid programmacommissie Prenatale screening infectieziekten en erytrocyten-immunisatie RIVM namens NVK (vacatiegeld) -Lid werkgroep neonatale infectieziekten sectie neonatologie NVK (onbetaald) -Projectcommissielid ZonMw project: Introduction of Audit generated Changes in perinatal care using ""Tailored"" implementation strategies. (ACTion-project) (onbetaald) =Projectcommissielid 5 genes per minute, afdeling Medische genetica, UMCG, Groningen (onbetaald) |
|
Geen restricties
|
|
P. te Boekhorst |
Internist-Hematoloog / Transfusiespecialist
|
Medisch Adviesraad Sanquin, Lid, Vacatiegeld
|
In verleden: - Gastvrijheid Firma Alexion - Adviesraad Firma AmgeN (ITP) |
Lid participeert niet bij besluitvorming omtrent ITP |
|
B. Biemond |
Internist-hematoloog |
|
|
Geen restricties |
|
L. Oosten |
Hematoloog, Afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie bij het Leids Universitair Medisch Centum |
|
|
Geen restricties |
|
K. Fijn van Draat |
-Hoogleraar kinderhematologie AMC - Senior onderzoeker Sanquin Research |
VIDI selectiecommissie ZONMW, onbetaald (wel vacatievergoeding) |
Lid van de stuurgroep van de PLANET-2 studie die onderzoek doet naar triggers van trombocytentransfusie bij neonatenop de Neonatale Intensive Care Unit. PLANET-2 ontvangt geen sponsoring van de farmaceutische industrie |
Geen restricties |
|
Werkgroep trombocytentransfusies |
||||
|
A. Vlaar |
- Internist-Intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - Principal investigator Infusion related morbidity and mortality in the critically ill |
- Klinisch brug figuur Sanquin, onbetaald
|
Onderzoek gefinancierd door NWO, ZonMW, Sanquin: PI van de PACER studie (onder andere): hierbij worden trombotriggers voor invasieve ingrepen aangehouden. |
Geen restricties (ten aanzien van PACER studie: geen tegengesteld belang. Studie wordt niet gepubliceerd binnen termijn afronding richtlijn). |
|
l. van Pampus |
Internist-hematoloog-transfusiespecialist Radboudumc |
- Vice voorzitter hemovigilantiekamer TRIP (onbezoldigd)
|
Tegemoetkoming verblijfkosten Dublin (Ierland) het 17th Annual NATA Symposium on Patient Blood Management, Haemostasis and Thrombosis (NATA 2016) cf de CGR-rgels. |
Geen restricties |
|
G. Jansen |
Internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC |
Post doctoraal onderzoeker bij afdeling Plasmaeiwitten, Sanquin Bloedvoorziening. Gastvrijheidovereenkomst, onbetaald |
"1) Naam project: ""Surface sialic acid is critical for platelet survival"" Financier: Sanquin Product and Process development (PPOC nr. 13-019). Bedrag: 499.000 euro. Rol: AIO project 2013-2018. Principal investigator en co-promotor
Toelichting: van dit geld is een OIO aangesteld (Mw M. Rijkers) die in dienst van Sanquin (1,0 fte) dit onderzoek verricht" |
Bij onderwerp sialic acid en trombocytenoverleving geen trekker /betrokkenheid opstellen aanbevelingen |
|
J.L. Kerkhoffs |
Internist - Hematoloog (0,8 FTE)
|
Transfusie-specialist / transfusie research (0,2 FTE) via Sanquin
|
Op Sanquin verricht ik klinisch transfusie onderzoek wat deels gefinancieerd wordt door de industrie TerumoBCT: PI van de PREPAReS studie, een RCT naar de klinische effectiviteit van trombocyten concentraten behandeld met een pathogeen-reductie proces (Mirasol, TERUMO BCT).
|
Restricties t.a.v. producten behandeld met pathogeen reductie proces en biomarkers. Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.
|
|
R. Schutgens |
Internist-hematoloog
|
Lid van Medische Adviesraad patiëntenvereniging ITP |
-Speakersfee (voor instituut) en/of unrestricted research grant en/of lid advisory board van: Bayer, Baxalta, CSL Behring, NovoNordisk, Sanquin, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb -Principal Investigator van de Trombocytopathie in Nederland (TiN) studie, mede gefinancierd door een unrestricted grant van Sanquin - deelname (in UMCU) ontwikkeling PACT en U-PACT (geen financieel belang) |
Geen betrokkenheid vragen bij bloedplaatjesfunctietest (PACT). Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig. |
|
M. Coppens |
Internist-vasculaire geneeskunde
|
- Diverse naschollingen en adviesraden (allen incidenteel) aangaande directe orale anticoagulantie georganiseerd door de fabrikanten van deze middelen, te weten Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo. Deze diensten zijn betaald, waarbij het geld naar mijn instituut gaat - Adviesraad aangaande 'The future of hemophilia treatment' georganiseerd door CSL Behring. Twee maal een advisory board; in 2015 en 2016. Deze diensten zijn betaald waarbij geld naar instituut gaat. CSL Behring produceert o.a. Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) en Beriplex (vierfactorenconcentraat). De huidige richtlijn zal mogelijk off-label gebruik van deze 2 middelen gaan bespreken. De genoemde adviesraad richtte zich op hemofilie A en B en de producten Haemocomplettan P en Beriplex zijn hier niet aan de orde geweest." |
Lid van de Stuurgroep van de Trombopathie in Nederland studie (geen financiele belangen). -Sanquin Blood Supply: Prothrombin Complex Concentrate (PCC) for the immediate reversal of the anticoagulant effects if new oral anticoagulants in emergency situations. Sanquin Blood Supply is producent van Cofact, een PCC, - CSL Behring: Biomarkers to detect subclinical arthropathy and predict long-term clinical arthropathy in patients with hemophilia. This project was awarded a 2016 Heimburger Award. CSL Behring produceert zowel Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) als Beriplex (een PCC), Dit project is gecofinancierd door CSL Behring, maar hebben geen betrekking op Haemocomplettan P noch Beriplex. |
Geen betrokkenheid opstellen aanbevelingen t.a.v. fibrinogeenconcrentraat en vierfactoren concentraat |
|
E. Lopriore |
Sectiehoofd Neonatologie WAKZ/LUMC |
Lid bloedtransfusiecommissie LUMC |
Onderzoek gefinancieerd door Sanquin: 1. PROC 12-012-027: Matisse studie: RCT in neonaten naar twee verschillende triggers voor trombocyten transfusies 50 vs 25; Promovenda: Suzanne Gunnink 2. PROC 16-33: Promotie onderzoek naar Rhesus hemolytische ziekt: Promovenda: Isabelle Ree |
Geen restricties |
|
H. van Ommen (meelezer) |
Kinderhematoloog |
|
'- PI Einstein junior (Bayer) Behandeling trombose bij kinderen - PI Hokusai kinderen (Daiichi Sankyo) Behandeling trombose bij kinderen - Nationaal coördinator BMS studie Apixaban ter preventie van trombose bij kinderen met een hartafwijking |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afstemming met de Patiëntenfederatie, Stichting Zeldzame Bloedziekten en Oscar Nederland. Deze verenigingen zijn uitgenodigd voor de invitational conference (knelpuntenanalyse) voorafgaand aan deze herziening en hebben input geleverd voor de te prioriteren vragen. De verenigingen hebben aangegeven graag in de commentaarfase de conceptrichtlijn te ontvangen voor commentaar. Tevens zal in de eindfase van deze richtlijn nog worden overlegd over de communicatie aan patiënten en of er nog aanvullende teksten voor patiënten kunnen worden opgesteld.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij afronding van de richtlijn te vinden zijn bij de aanverwante producten. De werkgroep zal tevens de interne kwaliteitsindicatoren die bij de Richtlijn bloedtransfusie 2011 zijn opgesteld beoordelen en indien nodig door ontwikkelen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitters van de werkgroepen en de adviseurs de knelpunten. De werkgroepen beoordeelden de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Bloedtransfusiebeleid (2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen en andere aanwezigen tijdens de Invitational conference. De werkgroepen stelden vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn in de werkgroepen besproken waarna de werkgroepleden de definitieve uitgangsvragen hebben vastgesteld. Vervolgens inventariseerden de werkgroepen per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroepen waardeerden deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroepen tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews (Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje “Overwegingen”.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en de weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn word aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren word de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroepen. De definitieve richtlijn word aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2012.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.