Patiënten met IMID worden in toenemende mate behandeld met biologicals die parenteraal (subcutaan of intraveneus) worden toegediend. Daarbij kunnen aspecifieke lokale reacties optreden die ontstaan door bijvoorbeeld een reactie op een in de infusievloeistof aanwezig middel waarmee het biological in oplossing wordt gehouden. Daarnaast kunnen lokale of systemische overgevoeligheidsreacties optreden waarbij antistoffen een rol kunnen spelen die zijn ontstaan doordat biologicals niet-lichaamseigen (deels zelfs niet-humane) componenten bevatten. Door de aanwezigheid van deze niet-lichaamseigen componenten kunnen antistoffen tegen biologicals worden gevormd die aanleiding tot afweerreacties kunnen geven. De vraag is of overgevoeligheidsreacties optreden, waar deze dan uit bestaan, hoe frequent en bij welke biological ze optreden, en hoe deze reacties zijn te voorkomenof te behandelen.

De overgevoeligheidsreacties kunnen op basis van de klinische verschijnselen worden ingedeeld als milde, matige of ernstige (infusie)reacties. De milde reacties worden gekenmerkt door temperatuursverhoging, hartkloppingen, transpireren, hoofdpijn, misselijkheid en duizeligheid. In matige reacties is sprake van hypo- of hypertensie (waarbij de systolische bloeddruk meer dan 20 mm Hg verandert), temperatuursverhoging, thoracale klachten, kortademigheid, hartkloppingen en urticaria. De ernstige reacties bestaan uit een bloeddrukverandering van meer dan 40 mm Hg, temperatuursstijging met rillingen, ernstige kortademigheid en/of stridor (Cheifetz et al, 2003).

De meeste reacties verlopen mild tot matig, maar 3-5% van de patiënten behandeld met biologicals ontwikkelen vaak een ernstige infusiereactie tijdens het inlopen van het infuus. Ook na dagen kunnen overgevoeligheidsreacties nog optreden (zie verder). De meest voorkomende overgevoeligheidsreacties/bijwerkingen worden (voor biologicals) geclassificeerd als types α en β (Pichler, 2006). Deze indeling is niet gebaseerd op klinische verschijnselen, hetgeen door de grote diversiteit van de gebruikte middelen onmogelijk is. De type α reactie wordt gekenmerkt door cytokine release, is een reactie die op basis van farmacologie verwacht kan worden, en is dosis-afhankelijk. De type β reacties kunnen op basis van farmacologische gegevens niet worden voorspeld, zijn (relatief) dosis-onafhankelijk en wordt als overgevoeligheidsreactie in engere zin geduid. De pathogenese van de type β reacties is niet duidelijk maar waarschijnlijk is deze reactie gerelateerd aan celactivatie (via Fcγ-receptoren) en/of complementactivatie via immuuncomplexformatie, aangezien deze reactie vaak wordt gezien als antistoffen tegen de biologicals aanwezig zijn (Baert et al, 2003; Han et al, 2004). Deze antistoffen zijn van de IgG klasse en de ontwikkeling hiervan is in wisselende frequentie beschreven. In een studie bij patiënten met de ziekte van Crohn, behandeld met infliximab on demand en zonder co-medicatie, werden na 5 infusies bij 68% van de patiënten antistoffen tegen infliximab aangetoond (Baert et al, 2003). De aanwezigheid van antistoffen hoeft overigens niet te leiden tot symptomen, maar kan wel aanleiding geven tot inactivatie van de biological (Bartelds et al, 2007; Thurlings et al, 2009; Wolbink et al, 2006; West et al, 2008).

Als symptomen optreden, ontstaan die vaak na 3-12 dagen ten gevolge van immuuncomplex formatie met serumziekte, vasculitis en nefritis en ze worden gekenmerkt door spierpijn, gewrichtspijn, koorts, huiduitslag, oedeem en purpura (Han et al, 2004; Pijpe et al, 2005). Ook trombocytopenie kan voorkomen (Han et al, 2004).

TNFα-blokkers

Infliximab

Infliximab is een chimere antistof, en ontwikkeling van anti-chimere antistoffen wordt frequent gerapporteerd, variërend van 8-68% (Campi et al, 2007). De aanwezigheid van anti-chimere antistoffen is mogelijk gerelateerd aan afname van werkzaamheid van infliximab en tevens met zowel acute als late infusiereacties (Wolbink et al, 2006; de Vries et al, 2007; Radstake et al, 2008). Gezien dit chimere karakter wordt in het bijzonder bij infliximab vorming van autoantilichamen gerapporteerd. Bij de overige antiTNFα medicatie is dat weinig onderzocht, maar lijkt het minder vaak te leiden tot klinische verschijnselen (Furst et al, 2008).

De acute infusiereactie treedt vaak op bij de eerste toediening en lijkt onafhankelijk van de onderliggende ziekte aangezien reacties bij diverse ziektebeelden worden gerapporteerd (Cheifetz et al, 2003; Lequerre et al, 2006; Augustsson et al, 2007; Brimhall et al, 2008). In een studie met 165 patiënten met de ziekte van Crohn traden deze reacties op bij 26 (5,3 %) van de in totaal 479 infliximab infusies (Cheifetz et al, 2003). Bij 203 RA en ankyloserende spondylitis (AS) patiënten werd in 23 gevallen (11.3 %) (Lequerre et al, 2006) een acute infusiereactie waargenomen. In een studie met alleen RA patiënten werd een reactie gerapporteerd in 28 van de 324 patiënten (8.6%) (Augustsson et al, 2007). Late infusiereacties zijn zeldzaam, en traden in de studie met 165 patiënten met Crohn bij slechts 3 patiënten op (Cheifetz et al, 2003).

Etanercept

Etanercept wordt subcutaan gegeven en kan daarbij lokale prikreacties in de vorm van roodheid, zwelling en jeuk veroorzaken. Deze reacties treden op bij 20-49% van de patiënten en verdwijnen meestal spontaan (Campi et al, 2007). Genoemde klachten treden vaak op in de eerste maand na de start van de behandeling, nemen af in de loop der tijd, en leiden derhalve zelden tot staken van de behandeling. De pathogenese van deze lokale reacties is overigens onbekend.

Antistoffen tegen etanercept worden veel minder vaak (0-6%) geconstateerd dan bij infliximab (Campi et al, 2007).

Adalimumab

Lokale reacties worden bij 12% (43/360) van de patiënten gerapporteerd. Antistofvorming treedt op, maar is minder frequent gevonden dan bij infliximab monotherapie en lijkt, althans bij IBD en RA patiënten, tot afname van de effectiviteit van de behandeling te leiden (West et al, 2008, Bartelds et al, 2007). In een open-label studie met 41 RA patiënten bleek aanwezigheid van antistoffen tegen infliximab bij start van behandeling met adalimumab niet tot afname van de effectiviteit te leiden, zodat geen kruisreactiviteit tussen anti-infliximab en anti-adalimumab antistoffen aanwezig lijkt (van der Bijl et al, 2008).

Uit de geleidelijk toenemende hoeveelheid data (bij infliximab en nu ook bij adalimumab) blijkt dat de vorming van antistoffen bij sommige biologicals gepaard kan gaan met lage dalspiegels van het desbetreffende medicament en ook met verminderde werkzaamheid. Toch is er nog geen consensus over de noodzaak tot het bepalen van antistoffen en het meten van serumspiegels in de dagelijkse praktijk. Resterende vragen gaan onder andere over de effectiviteit van andere imunosuppressieve medicatie ter preventie van antistoffen en de mogelijkheden om alsnog effectiviteit te bereiken met hogere spiegels (Wolbink, 2009). Een ander meer praktisch punt is dat bij falen van een biological na een initiele goede response stoppen met dit medicament voor de hand ligt, met of zonder antistoffen.

Andere biologicals

Ook bij andere biologicals worden lokale en acute infusiereacties alsmede de vorming van antistoffen beschreven. Gebruik van anakinra gaat bij de meerderheid van de patiënten (tot 70%) gepaard met lokale reacties op de plaats van injectie, die overigens zelden behandeling behoeft (Bresnihan et al, 2004; Fleischmann et al, 2003). Bij anakinra werd bij 2.8% van de 297 RA patiënten aanwezigheid van antistoffen geconstateerd (Cohen et al, 2004). Bij 7 van de 8 patiënten met antistoffen traden lokale injectiereacties op. Ook bij abatacept wordt bij 3% (60 van de 1990) antistofvorming gevonden (Haggerty et al, 2007).

Infusie van rituximab leidt bij ongeveer 35% van de patiënten tijdens het eerste infuus tot infusiereacties (Emery et al, 2006). Dit percentage daalt tot 10% bij het tweede infuus. In een studie bij 58 patiënten met RA werd de ontwikkeling van anti-rituximab antistoffen waargenomen bij 5 (8.6%) van de deelnemers (Thurlings et al, 2009). Bij gebruik van tocilizumab is in een studie met 802 patiënten tijdens infusie bij 1 patiënt een anafylactische reactie opgetreden en werd de studie bij een andere patiënt gestaakt in verband met een niet-bedreigende overgevoeligheidsreactie (Genovese et al, 2008). In een andere RCT wordt melding gemaakt van 9.1% infusiereacties in de 4 mg/kg tocilizumab groep, versus 9.4% in de 8 mg/kg tocilizumab groep en 6.3% in de placebogroep (Emery et al, 2008).

Preventie van lokale/ infusie-reacties en antistofvorming

Bij RA patiënten bleek het optreden van infusiereacties geassocieerd met aanwezigheid van anti-nucleaire antistoffen en afwezigheid van gelijktijdig MTX gebruik (Kapetanovic et al, 2006). Naast gelijktijdig gebruik van MTX kan een lage dosis glucocorticoiden de frequentie van transfusiereacties doen afnemen (van 8.6 naar 4.6%) (Augustsson et al, 2007). Ook bij rituximab is aangetoond dat gebruik van corticosteroïden het optreden van infusiereacties met zo’n 30% reduceert (Emery et al, 2006).

Indien zich een lichte tot milde transfusiereactie heeft voorgedaan kan, ter preventie van een reactie bij een volgend infuus, eventueel premedicatie in de vorm van clemastine en paracetamol p.o., 1,5 uur voor een volgend infuus worden gegeven. Voor aanvang van het infuus wordt vervolgens gedurende 15 minuten een testdosis infliximab (10 ml/uur) gegeven. Indien zich eerder ernstige reacties hebben voorgedaan wordt bovendien tevoren 100 mg hydrocortison i.v. toegediend. Met dit protocol werden geen recidief reacties waargenomen (Cheifetz et al, 2003). Bij RA patiënten bleek de ontwikkeling van antistoffen tegen infliximab (HACA, humane anti-chimere antistoffen) indirect gerelateerd aan de gebruikte dosering infliximab. HACA werden aangetoond bij 53%, 21% en 7% van de patiënten die respectievelijk een dosering van 1, 3, en 10 mg/kg infliximab kregen. Deze data moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat het (theoretisch) mogelijk is dat bij een hogere dosering infliximab de HACA worden weggevangen. Gelijktijdig gebruik van een lage dosis MTX (7.5 mg/week) resulteerde in een verdere afname van de HACA formatie tot respectievelijk 15%, 7% en 0% in de 3 verschillende groepen ((Maini et al, 1998). Ook bij patiënten met de ziekte van Crohn werd minder HACA vorming gevonden in patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve medicamenten (azathioprine, mercaptopurine of methotrexaat) gebruikten. Van de patiënten met immunosuppressieve medicamenten ontwikkelden 43% (24 van de 56) antistoffen in vergelijking met 75% (52 van de 69) van de patiënten zonder deze middelen (p < 0.01) (Baert et al, 2003), hetgeen in een vervolgstudie werd bevestigd (Vermeire et al, 2007). Ook premedicatie met hydrocortison verlaagt het optreden van antistofvorming bij Crohn patiënten, maar kan dat niet volledig voorkomen (Farrell et al, 2003). Bij patiënten met de ziekte van Crohn wordt in de richtlijnen bij gebruik van infliximab premedicatie met 200 mg hydrocortison en co-medicatie in de vorm van een thiopurinemetaboliet of foliumzuurantagonist aanbevolen (CBO-IBD, 2008). Daarentegen wordt gebruik van dergelijke co-medicatie bij patiënten met ankyloserende spondylitis (AS) niet aanbevolen (Richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van Ankyloserende Spondylitis. 2009). Tenslotte wordt, bij gebruik van infliximab zowel bij IBD als AS, een inductieschema met infusie bij 0,2 en 6 weken aanbevolen, terwijl tegelijkertijd gewezen wordt op een voortgaande onderhoudstherapie met infliximab teneinde het interval tussen toedieningen niet te verlengen (zoals bij on demand behandeling) omdat dit ook geassocieerd is met meer infuusreacties. Dit regime gaf bij Crohn patiënten minder antistofvorming dan een regime waarbij een enkele infusie werd gegeven (Hanauer et al, 2004).

Behandeling van lokale/ infusie-reacties

Uit een studie bij Crohn patiënten behandeld met infliximab blijkt dat bij de meeste patiënten verlaging van de infusiesnelheid volstaat. Bij ernstige reacties kan adrenaline worden gegeven (0.1-0.5 ml, 1:1000, sc) maximaal 2 keer te herhalen met 5 minuten interval, met 100 mg hydrocortison iv, gevolgd door clemastine 2 mg i.v. en paracetamol 1000 mg (Cheifetz et al, 2003).

Ook in een studie bij RA en AS patiënten blijkt dat bij een acute infusiereactie terugschroeven van de infusiesnelheid bij de meeste patiënten voldoende is om de symptomen te bestrijden (Lequerre et al, 2006).