Vroege effecten bij het kind door benzodiazepinegebruik tijdens de zwangerschap
Uitgangsvraag
Hoe dient de postpartum monitoring van het kind er uit te zien?
Aanbeveling
Observeer de pasgeborene na maternaal gebruik van benzodiazepines in de laatste maand van de zwangerschap voor de duur van minimaal 24 uur in een klinische setting onder verantwoordelijkheid van de kinderarts.
Overweeg bij gebruik van meerdere psychotrope medicatie danwel andere co-medicatie met mogelijke invloed op de neonatale transitie of centraal zenuwstelsel danwel prematuriteit geïndividualiseerd beleid ten aanzien van de duur van de observatie danwel monitorbewaking.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er waren geen relevante RCT’s beschikbaar over neonatale effecten bij het kind door benzodiazepinegebruik tijdens de zwangerschap. Op basis van een observationele studie lijkt dat het risico op farmacologisch behandelde neonataal abstinentiesyndroom (NAS) na gebruik van benzodiazepines in vergelijking met opioïden, SSRI’s, gabapentin, tetrahydrocannabinol (THC), cocaïne, methamfetamine, fencyclidine (PCP) en tabak licht verhoogd is (bewijskracht volgens GRADE: laag). Op basis van enkele observationele studies kunnen geen conclusies over de risico’s laag geboortegewicht, klein voor zwangerschapsduur (small for gestational age, SGA), lage Apgar score, NICU opname en NAS na blootstelling voor benzodiazepines getrokken worden (bewijskracht volgens GRADE: zeer laag).
De systematische literatuuranalyse leverde geen relevant bewijs, en er is derhalve geen conclusie mogelijk over het risico op neonatale mortaliteit, hypotensie, neonatale intoxicatie of de duur van neonatale effecten, navelstreng pH na blootstelling aan benzodiazepines. Hetzelfde geldt voor welke benzodiazepines de voorkeur hebben. Er is sprake van grote kennislacunes met betrekking tot vroege effecten bij het kind door benzodiazepinegebruik tijdens de zwangerschap, mede omdat er geen RCT’s uitgevoerd kunnen worden.
De kwaliteit van het voorhanden zijnde bewijs is laag tot zeer laag. Het bewijs is voornamelijk gebaseerd op cohortstudies, waarbij retrospectief verzameld of retrospectief geanalyseerd werd. Er zijn geen RCT’s beschikbaar. De informatie over confounders, ernst van maternale ziekte, polyfarmacie en kenmerken van de controlegroepen is zeer beperkt. Het is onduidelijk in hoeverre beëindigde zwangerschappen in de verschillende studies geïncludeerd zijn. Er is geen informatie over de ernst van de psychiatrische ziekte, het beloop in de zwangerschap of het gebruik van medicatie gerelateerd aan het tijdstip tijdens zwangerschap. Dit is bij deze uitgangsvraag van extra meerwaarde aangezien de ernst van de psychiatrische ziekte ook informatie geeft over het ziekte inzicht, de behandeltrouw met name ook de prenatale controles.
Op basis van de gerapporteerde studies kan geen eenduidige conclusie getrokken worden ten aanzien van een eventuele verhoogde kans op vroege neonatale complicaties.
Overige geraadpleegde bronnen
De NICE-richtlijn evenals de RCOG geven geen concrete adviezen over het gebruik van benzodiazepines tijdens zwangerschap en lactatie en de mogelijke risico’s op de neonatale adaptie.
Er is opvallend weinig literatuur over neonatale adaptatie uit de search naar voren gekomen. Volgens het Lareb ‘Na langdurig gebruik van benzodiazepines tot aan de bevalling kan het pasgeboren kind onthoudingsverschijnselen krijgen’. Deze middelen kunnen bij gebruik aan het eind van de zwangerschap onthoudingsverschijnselen of het floppy-infant syndroom geven bij het pasgeboren kind. Het Lareb zegt dat bij langdurig gebruik van benzodiazepinen tot aan de bevalling onthoudingsverschijnselen bij de pasgeborene kunnen optreden, zoals prikkelbaarheid, hypertonie, tremoren, onregelmatige ademhaling, braken, diarree, convulsies en hard huilen. Hoge doses voor de bevalling kunnen ook leiden tot neonatale respiratoire depressie (onderdrukking van de ademhaling).
Daarnaast bestaat de kans op het ontstaan van een floppy-infant syndroom met onder andere hypotonie, lethargie, verstoorde temperatuurregulatie en slecht drinken. Het optreden van dit syndroom is waarschijnlijk gerelateerd aan de gebruikte dosering. Hetzelfde wordt geadviseerd voor het gebruik van zolpidem en zopiclon.
Farmacologische overwegingen
Vanuit farmacologisch oogpunt en de passage van benzodiazepines door de placenta is het aannemelijk dat benzodiazepine gebruik met name in het derde trimester leidt tot aanpassingsproblemen bij de neonaat. De meeste studies beschrijven de impact van benzodiazepines op de vroege neonatale gevolgen. Uit farmacologisch oogpunt is het aannemelijk dat de neonaat een grote kans op aanpassingsproblemen heeft in de transitie-fase.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
De manier en inhoud van de voorlichting aan patiënten heeft grote invloed op de keuze al dan niet door te gaan met medicatie. In de praktijk blijkt vaak dat huisartsen of behandelaars met minder ervaring in de psychiatrie eerder geneigd zijn te adviseren om te stoppen met psychofarmaca. Vanuit de POP poli is na goede counseling de ervaring dat patiënten juist wel doorgaan hiermee. In de afweging om te stoppen of door te gaan met de psychofarmaca is de balans tussen de toxicologische risico’s voor het kind, de kans op een terugval danwel exacerbatie van de ziekte en de gevolgen hiervan voor het kind belangrijke afwegingen.
Vermeld moet worden dat er weinig evidence is en dat het niet altijd duidelijk is of sommige neonatale problemen, bijvoorbeeld respiratoire problemen, komen door medicatiegebruik of niet.
Rationale van de aanbeveling
Neonatale adaptatie is waarschijnlijk langer na benzodiazepinegebruik. Vanwege het risico van ontwenningssymptomen wordt gekozen voor het aanbevelen van observatie van de neonaat.
Onderbouwing
Achtergrond
Update richtlijnmodule 2013 neonatale effecten bij het kind door benzodiazepinegebruik tijdens de zwangerschap.
Benzodiazepinen passeren de placenta. Neonatale effecten zijn na zowel chronisch als incidenteel gebruik beschreven. In deze module wordt ingegaan op de vroege, neonatale effecten na maternaal benzodiazepinegebruik. Omdat de verschijnselen van adaptatie, intoxicatie en onttrekking niet altijd goed onderscheiden kunnen worden, wordt gesproken over ‘neonatale adaptatieverschijnselen’ als overkoepelend begrip.
Conclusies
|
Very low GRADE |
Low birth weight
The evidence is very uncertain about the effect of antenatal exposure to benzodiazepines on the risk of low birth weight.
Sources: (Laegreid, 1992; Freeman, 2018; Ogawa, 2018) |
|
Very low GRADE |
Low birth weight
The evidence is very uncertain about the effect of antenatal exposure to zopiclone on the risk of low birth weight.
Sources: (Diav-Citrin, 1999) |
|
Very low GRADE |
Small for gestational age (SGA)
The evidence is very uncertain about the effect of antenatal exposure to zolpidem on the risk of SGA.
Sources: (Wang, 2010) |
|
Very low GRADE |
Small for gestational age (SGA)
The evidence is very uncertain about the effect of antenatal exposure to zopiclone on the risk of SGA.
Sources: (Diav-Citrin, 1999) |
|
Very low GRADE |
Apgar score
The evidence is very uncertain about the effect of antenatal exposure to benzodiazepines on Apgar score.
Sources: (Laegreid, 1992; Freeman, 2018) |
|
Very low GRADE |
Neonatal abstinence syndrome (NAS)
The evidence is very uncertain about the effect of antenatal exposure to benzodiazepines on the risk of NAS.
Sources: (Laegreid, 1992; Freeman, 2018) |
|
Low GRADE |
Pharmacologically treated NAS
Antenatal exposure to benzodiazepines may result in a slight increase in the risk of pharmacologically treated NAS in infants with NAS.
Sources: (Sanlorenzo, 2018) |
|
Very low GRADE |
Admission neonatal intensive care unit (NICU)
The evidence is very uncertain about the effect of antenatal exposure to benzodiazepines on the risk of NICU admission.
Sources: (Freeman, 2018) |
|
- GRADE |
No studies were found that provided evidence for the effects of benzodiazepine exposure on neonatal mortality; on umbilical cord pH; on the risk of hypotension; on neonatal intoxication; on the duration of neonatal effects; or regarding which benzodiazepines are preferable. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Studies in the 2013 guideline
Laegreid (1992) conducted a case-control study in one maternal outpatient clinic and two delivery departments in Sweden. They included pregnant women who were using psychotropic drugs. Of the pregnant women, 16 (17 children) were using benzodiazepines and 21 other psychotropic drugs daily, and 29 pregnant women did not use any psychotropic drugs. The authors compared the effects of antenatal benzodiazepine exposure on the fetus and the newborn, reporting data retrieved from medical records, and did not adjust their analyses for potential confounding variables. The authors did not report in which phase of the pregnancy exposure took place or for how long.
Wang (2010) conducted a retrospective registry study using data from the Taiwan National Health Insurance Research Dataset (NHIRD). They retrieved data for all women who gave birth to live singletons and made use of prenatal care in Taiwan in 2005. Infants born to mothers who were prescribed zolpidem for > 30 days during pregnancy (n = 2.497 ) were compared with infants born to women who had not been prescribed any type of medication for > 30 days during pregnancy (n = 12.485). Women with a history of mental disorder or a diagnosis of hypertension, diabetes, or coronary heart disease were excluded from both groups. The authors did not report in which phase of the pregnancy or for how long exposure took place.
Diav-Citrin (1999) conducted a prospective cohort study at a Canadian children’s hospital. Between 1993 and 1997 they included 40 pregnant women who received zopiclone (duration and timing of exposure not reported), and 37 women who did not receive zopiclone and were matched for age, cigarette smoking, and alcohol consumption. They did not adjust their analyses for potential confounding variables. The authors did not report in which phase of the pregnancy exposure took place.
New studies, update 2020
Sanlorenzo (2019) conducted a retrospective cohort study with data from the Medicaid program in Tennessee, USA, containing information about 80 % of infants diagnosed with neonatal abstinence syndrome in the area. They included all infants born between January 1, 2009 and December 31, 2011 if the mother was between 15 and 44 years old, was enrolled in the Medicaid program at least 30 days before delivery, and the infant was also enrolled within 30 days of delivery. They calculated the OR for neonatal abstinence syndrome (NAS) after antenatal exposure to benzodiazepines, opioids, SSRI’s, gabapentin, tetrahydrocannabinol (THC), cocaine, methamphetamines, phencyclidine (PCP), and tobacco (duration and timing of exposure not reported). They reported results from 314 infants exposed to benzodiazepines during pregnancy, and 822 unexposed infants. The authors did not report in which phase of the pregnancy exposure took place.
Ogawa (2018) conducted a case-control study with data from the Japanese Medical Data Center (JMDC) claims database containing information about monthly claims from medical institutions and pharmacies for approximately 1 % of the Japanese population. They included all women who were recorded in the database at least 9 months before their first singleton birth who had not opted out prior to delivery. They included women with an estimated conception date from 2005 and on, with delivery up until January 2014. They calculated the OR for preterm birth and low birth weight from exposure to benzodiazepines. Of 42.058 registered births 273 were exposed to benzodiazepines during pregnancy. Women who were prescribed benzodiazepines 5 to 8 months after conception were considered exposed to benzodiazepines. The duration of the exposure was not reported.
Freeman (2018) conducted a cohort study with data from the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications (NPRPM), which prospectively follows pregnant women aged 18 to 45 years with a history of psychiatric disorder. They included women who were enrolled in the registry between November 14, 2008 and March 19, 2018. They calculated the OR for low birth weight, high birth weight, breathing difficulties, low 5-minute Apgar test, muscle symptoms, NICU-admission, and small head after antenatal benzodiazepine exposure. They reported results from the newborns of 144 women exposed to benzodiazepines during pregnancy, and 794 women who were unexposed. The authors reported results for any exposure to benzodiazepines in the 1st trimester only, in the 2nd or 3rd trimester only, during full pregnancy, and any exposure during pregnancy, and calculated ORs for any exposure during pregnancy.
Results
Low birth weight
Laegreid (1992) reported that birth weights were lower among infants exposed to benzodiazepines (3.242 ± 364) compared with infants exposed to other drugs (3.486 ± 713) and unexposed infants (3483 ± 608, ns, total n = 67). Further, birth weight for gestational age, or the mean deviation from expected weight derived from Swedish growth charts was calculated. The mean deviation from expected birth weight was larger in infants exposed to benzodiazepines (-0.5 SD ± 0.7), than infants exposed to other drugs (0.3 SD ± 1.2, p<.05), and unexposed infants (0.1 SD ± 1.2, ns). Laegreid (1992) did not adjust their analyses for confounding factors. Freeman (2018) reported an adjusted OR of 2.33 (95 % CI 0.63 to 8.59, total n = 794) for low birth weight after benzodiazepine exposure, and Ogawa (2018) reported an adjusted OR of 1.55 (95 % CI 0.96 to 2.50, total n = 42.058) for low birth weight after benzodiazepine exposure.
Diav-Citrin (1999) reported lower birth weights among infants exposed to zopiclone (3.245.9 ± 676) than among unexposed infants (3.624.2 ± 536, p=.01, total n = 79), the difference was however not statistically significant after adjusting for pregnancy duration.
Small for gestational age (SGA)
Wang (2010) reported an adjusted OR of OR 1.34 (95% CI 1.28-1.74, total n = 42.058) for SGA in infants exposed to zolpidem compared with unexposed infants.
Diav-Citrin (1999) reported a higher prevalence of SGA among children exposed to zopiclone compared with unexposed children (zopiclone 6.3 %, control 5.6 %, total n = 67).
Apgar score
Laegreid (1992) reported that an Apgar score of 6 or lower was more common after antenatal exposure to benzodiazepines (12 %, or 2 out of 17 infants), than after exposure to other drugs (10 %, or 2 of 21 infants), or no drug exposure (7 %, or 2 of 29 infants, total n = 67). Freeman (2018) reported an adjusted OR of 4.91 (95 % CI 0.69 to 34.96, total n = 794) for a low 5-minute Apgar-score after benzodiazepine exposure.
Neonatal abstinence syndrome (NAS)
Laegreid (1992) found a higher frequency of drowsiness in infants exposed to benzodiazepines (71 %, or 12 of 17 infants) than unexposed infants (18 %, or 5 of 28 infants, p<.001), a higher frequency of jitteriness in infants exposed to benzodiazepines (29 %, or 5 of 17 infants) than unexposed infants (0 %, p<.01), a higher frequency of tremors when undisturbed in infants exposed to benzodiazepines (53 %, or 9 of 17 infants) than in unexposed infants (11 %, or 3 of 28 infants, p<.01), a higher frequency of Moro tremors in infants exposed to benzodiazepines (41 %, or 7 of 17 infants) than in unexposed infants (0 %, p<.001, total n = 67), and no generalized convulsions in either group.
Laegreid (1992) found a higher frequency of prone-supine asymmetry in infants exposed to benzodiazepines (12 %, or 2 of 17 infants) than in unexposed infants (0 %, ns), a higher frequency of side asymmetry in infants exposed to benzodiazepines (12 %, or 2 of 17) than in unexposed infants (0 %, ns), a higher frequency of no head lifting in prone position (47 %, or 8 of 17 infants) than in unexposed infants (14 %, or 4 of 28 infants, p<.05), a higher frequency of prolonged head lifting in prone position (12 %, of 2 of17 infants) than in unexposed infants (0 %, ns), a higher frequency of no recoil of fore-arms in infants exposed to benzodiazepines (41 %, or 7 of17 infants) than in unexposed infants (7 %, or 2 of 28 infants, p<.05, total n = 67). Freeman (2018) reported an adjusted OR of 1.98 (95 % CI 0.53 to 7.34, total n = 794) for muscle symptoms after benzodiazepine exposure.
Laegreid (1992) found a higher frequency of regurgitation in infants exposed to benzodiazepines (82 %, or 14 of 17 infants) than unexposed infants (7 %, or 2 of 28 infants, p<.001), and a higher frequency of a lack of sucking in infants exposed to benzodiazepines (29 %, or 5 of 17 infants) than unexposed infants (0 %, p<.01, total n = 67). Freeman (2018) reported an adjusted OR of 1.40 (95 % CI 0.65 to 3.04, total n = 794) for feeding difficulties after benzodiazepine exposure.
Laegreid (1992) found that it was more common that no respiration was established in the first minute in infants exposed to benzodiazepines (6 %, or 1 of 17) compared with in unexposed infants (0 %, ns), and also found a higher frequency of respiratory disturbances in infants exposed to benzodiazepines (12 %, or 2 of/17) than in unexposed infants (3 %, or 1 of 28, ns, total n = 67). Freeman et al. (2018) reported an adjusted OR of 1.84 (95 % CI 0.87 to 3.93, total n = 794) for breathing difficulties after benzodiazepine exposure.
Sanlorenzo (2019) reported an OR of 1.51 (95 % CI: 1.04 to 2.21, total n = 822) for pharmacologically treated NAS compared with non-pharmacologically treated NAS following antenatal benzodiazepine exposure, compared with exposure to opioids, SSRI’s, gabapentin, tetrahydrocannabinol (THC), cocaine, methamphetamines, phencyclidine (PCP), and tobacco.
Admission neonatal intensive care unit (NICU)
Freeman (2018) reported an adjusted OR of 2.02 (95 % CI 1.11–3.66, total n = 794) for NICU admission in infants exposed to benzodiazepines. NICU was not further defined.
Neonatal mortality
No studies were found that compared infants exposed to benzodiazepines in utero with a control group on the outcome neonatal mortality.
Umbilical cord pH
No studies were found that compared infants exposed to benzodiazepines in utero with a control group on the outcome umbilical cord pH.
Hypotension
No studies were found that compared infants exposed to benzodiazepines in utero with a control group on the outcome hypotension.
Duration of neonatal effects
No studies were found that reported on the duration of neonatal effects.
Neonatal intoxication
No studies were found that reported on neonatal intoxication.
Preferable benzodiazepines
No studies were found that reported on preferable benzodiazepines.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure low birth weight after antenatal exposure to benzodiazepines started at low because the included studies were observational and was downgraded by 1 level because of imprecision (one study had a 95 % CI from 0.63 to 8.59, and one had a 95 % CI from 0.96 to 2.50, indicating uncertainty about the direction of the effect).
The level of evidence regarding the outcome measure low birth weight after antenatal exposure to zopiclone started at low because the included study was observational and was downgraded by 1 level because of study limitations (risk of bias).
The level of evidence regarding the outcome measure small for gestational age after exposure to zolpidem started at low because the included studies were observational and was downgraded by 1 level because of study limitations (risk of bias).
The level of evidence regarding the outcome measure small for gestational age after exposure to zopiclone started at low because the included study was observational and was downgraded by 1 level because of study limitations (risk of bias).
The level of evidence regarding the outcome measure Apgar test-score after antenatal exposure to benzodiazepines started at low because the included studies were observational and was downgraded by 1 level because of risk of bias (one study did not adjust for possible confounding factors), and imprecision (one study had a 95 % CI spanning a clinically important reduction as well as increase in risk).
The level of evidence regarding the outcome measure neonatal abstinence syndrome (NAS) after antenatal exposure to benzodiazepines started at low because the included studies were observational and was downgraded by 1 level because of risk of bias (one study did not adjust for possible confounding factors),and imprecision (one study had a 95 % CI spanning a clinically important reduction as well as increase in risk).
The level of evidence regarding the outcome measure pharmacologically treated NAS after antenatal exposure to benzodiazepines started at low because the included study was observational and was not downgraded.
The level of evidence regarding the outcome measure admission to neonatal intensive care unit (NICU) after antenatal exposure to benzodiazepines started at low because the included study was observational and was downgraded by 1 level because of risk of bias.
Due to a lack of evidence the outcome measures non-NICU pediatric admission, umbilical cord pH, hypotension, fetal distress, duration of neonatal effects, neonatal intoxication and preferable benzodiazepines, the evidence could not be graded.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the effects on the child of benzodiazepine use during pregnancy?
P: pregnant women;
I: benzodiazepine use during pregnancy;
C: no benzodiazepine use during pregnancy;
O: Low birth weight, Small for gestational age (SGA), Apgar score, Neonatal abstinence syndrome (NAS), Admission to neonatal intensive care unit (NICU), Neonatal mortality, Umbilical cord Ph, Hypotension, Duration of neonatal effects, Neonatal intoxication.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered Apgar score, neonatal abstinence syndrome (NAS), admission to neonatal intensive care unit (NICU), neonatal mortality as critical outcome measures for decision making; and low birth weight, small for gestational age (SGA), umbilical cord Ph, hypotension, duration of neonatal effects, and neonatal intoxication as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group used default thresholds for a minimal clinically important difference, as defined by the international GRADE working group: a difference in relative risk of 25% for dichotomous outcomes, and a difference of a half standard deviation for continuous outcomes.
Search and select (Methods)
In 2011, the databases www.guideline.gov, www.nice.org.uk, the cbo, www.sign.ac.uk and the Cochrane Library were searched for existing guidelines and systematic reviews. PubMed, Embase and PsychINFO were searched for literature published in English or Dutch from 1940 until November 2011. Of 559 hits, 8 were included in the guideline authorized in 2013. In the 2020 update, 5 of the studies included in 2013 were excluded (Källén, 2012; Yeh, 1974; Gamble, 1977; McBride, 1979 and Johnstone, 1982, details in exclusion table).
Update 2020
For the update, databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until December 11, 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 178 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, RCT’s, and other designs. Eleven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 6 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods) and 5 studies were included.
Results
Eight studies were included in the analysis of the literature (3 from the 2013 guideline, 5 from the 2019 search). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Diav-Citrin, O., Okotore, B., Lucarelli, K., & Koren, G. (1999). Pregnancy outcome following first-trimester exposure to zopiclone: a prospective controlled cohort study. American journal of perinatology, 16(04), 157-160.
- Laegreid, L., Hagberg, G., & Lundberg, A. (1992). Neurodevelopment in late infancy after prenatal exposure to benzodiazepines-a prospective study. Neuropediatrics, 23(02), 60-67.
- Ogawa, Y., Takeshima, N., & Furukawa, T. A. (2018). Maternal exposure to benzodiazepine and risk of preterm birth and low birth weight: A case‐control study using a claims database in Japan. Asia‐Pacific Psychiatry, 10(3), e12309.
- Sanlorenzo, L. A., Cooper, W. O., Dudley, J. A., Stratton, S., Maalouf, F. I., & Patrick, S. W. (2019). Increased severity of neonatal abstinence syndrome associated with concomitant antenatal opioid and benzodiazepine exposure. Hospital pediatrics, 9(8), 569-575.
- Wang, L. H., Lin, H. C., Lin, C. C., Chen, Y. H., & Lin, H. C. (2010). Increased risk of adverse pregnancy outcomes in women receiving zolpidem during pregnancy. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 88(3), 369-374.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Prognostic factor(s) |
Follow-up
|
Estimates of prognostic effect |
Comments |
|
Diav-Citrin, 1999 |
Type of study: Prospective cohort
Setting and country: The Motherisk Program at the Hospital for Sick Children in Toronto, Canada
Funding and conflicts of interest: Funding, conflicts of interest not disclosed
|
Inclusion criteria: - Women who consulted the Motherisk program from 1993 to 1997 - Women who received zopiclone, or who contacted Motherisk for nonteratogenic exposure during gestation who were matched to study cases for age, cigarette smoking, and alcohol consumption
Exclusion criteria:
N= 79 Zopiclone 40 Control 39
Mean age ± SD: Zopiclone exposure: 31.2 ± 4.0 Control: 31.0 ± 3.7
Sex: % M / % F
Potential confounders or effect modifiers: |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:Zopiclone exposure, not further definedNo zopiclone exposure (controls)
|
Duration or endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures:
Mean birth weight In grams
SGA Defined as birth weight < the 3rd percentile for gestational age (Canadian birth weight percentiles, 1993)
Fetal distress Not defined
NICU admission Not defined
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available):
Mean birth weight, mean ± SD Exposed: 3246 ± 676 Unexposed: 3624 ± 536 p=.01 “Once the birth weight was corrected for gestational age the differences were no longer significant”, no further information about adjusted analysis reported.
SGA, n (%) Exposed: 2 (6 %) Unexposed: 2 (6 %) p=.66
Fetal distress, n (%) Exposed: 10 (31 %) Unexposed: 10 (28 %) p=.96
NICU admission, n (%) Exposed: 10 (31 %) Unexposed: 6 (20 %) p=.47
Unadjusted analyses. Chi square test, Fisher's exact test, or Student's test were used
Incremental predictive value1: |
|
|
Freeman, 2018 |
Type of study: Prospective cohort
Setting and country: The Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications (NPRPM), USA
Funding and conflicts of interest:
Funding for NPRPM: Alkermes Biopharmaceticals, AstraZeneca, Forest/Actavis, Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Pfizer, Sunovion Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical, Teva Pharmaceutical Industries. Other funding, consulting ,honoraria: Alkermes Biopharmaceuticals, Forest/Actavis Pharmaceuticals, Department of Defense (DoD), GlaxoSmithKline, JayMac Pharmaceuticals, National Institute of Mental Health, Patient Centered Outcomes Research Initiative (PCORI), Takeda Pharmaceutical Company, Genentech, JDS Therapeutics, Johnson and Johnson, Lundbeck Pharmaceuticals, SAGE Therapeutics, Janssen (Johnson& Johnson) Medical Editing: GOED newsletter, DSM Nutritionals, the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (5T32HD052458), Cephalon, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Noven Pharmaceuticals, JDS Therapeutics |
Inclusion criteria: - Pregnant women 18-45 years old
Exclusion criteria: - Not yet reached postpartum interview at time of study - Late termination of pregnancy, stillbirth, infant death reported at postpartum interview
Total N= 794 N exposure to benzodiazepines = 144
Mean age ± SD (mother): 32.6 ± 4.7 years
Sex: % M / % F not reported
Potential confounders or effect modifiers: Maternal age, maternal diagnosis of anxiety, psychiatric illness chronicity, use of antidepressants, anticonvulsants, typical antipsychotics, atypical antipsychotics, and lithium anytime during pregnancy, and use of alcohol, cigarettes, or multivitamins during the first trimester.
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Exposure was defined as participant report of any use of a benzodiazepine anytime during pregnancy. Exposure and obstetric and neonatal outcome data were obtained through maternal report and medical record review.
Benzodiazepines studied included alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam, and temazepam. The comparison group included women who remained unexposed to benzodiazepines during the full pregnancy.
(For secondary analyses of outcome prevalence rates by trimester, exposure was defined as use 1) during the first trimester only 2) during the second and/or third trimester only and 3) across the full pregnancy (first trimester plus second or third trimester).)
|
Duration or endpoint of follow-up: 3 months postpartum
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 0
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures: Low birth weight Defined as birth weight <2500 g
Breathing difficulties Defined as medical record notation of breathing related procedures or breathing related issues e.g. respiratory distress, tachypnea, apnea, or persistent pulmonary hypertension
Feeding difficulties Defined as medical record notation of e.g. acid reflux, gastroesophageal reflux disease (GERD), nasogastric intubation, or “feeding problems in the newborn.”
Low 5-minute Apgar score Defined as a score <7 at 5 minutes
Muscle symptoms Defined as abnormally increased or decreased muscle tone (hypertonia/hypotonia), acute dystonic reactions (muscle spasms of the neck, eyes, tongue or jaw, or torticollis), akathisia or motor restlessness, or akinesia or sluggish reflexes.
NICU admission As recorded in the NPRPM registry
Adjusted OR for low birth weight Benzodiazepine exposure: 2.33 (95 % CI 0.63–8.59) Total N low birth weight = 23
Adjusted OR for breathing difficulties Benzodiazepine exposure: 1.84 (95 % CI 0.87–3.93) Total N breathing difficulties = 98
Adjusted OR for feeding difficulties Benzodiazepine exposure: 1.40 (95 % CI 0.65–3.04) Total N feeding difficulties = 94
Adjusted OR for low 5-minute Apgar test Benzodiazepine exposure: 4.91 (95 % CI 0.69–34.96) Total N low 5-minute Apgar test = 18
Adjusted OR for muscle symptoms Benzodiazepine exposure: 1.98 (95 % CI 0.53–7.34) Total N muscle symptoms = 24
Adjusted OR for NICU admission Benzodiazepine exposure: 2.02 (95 % CI 1.11–3.66). Total N NICU admission = 157
Adjusted for quartiles of a propensity score predicting exposure comprised of maternal age, maternal diagnosis of anxiety, psychiatric illness chronicity, use of antidepressants, anticonvulsants, typical and atypical antipsychotics, and lithium anytime during pregnancy, and use of alcohol, cigarettes, or multivitamins during the first trimester.
No p-values reported for OR’s.
Incremental predictive value1: |
“The most commonly used benzodiazepine was clonazepam, with 48.6% of exposed participants (N=70) using this drug during pregnancy. Lorazepam was the second most common benzodiazepine, used by 43.1% of exposed participants (N=62). 11 of the 144 participants used more than one benzodiazepine over the course of their pregnancy” |
|
Laegreid, 1992 |
Type of study: Prospective cohort
Setting and country: Maternity outpatient clinic, delivery department, Sweden
Funding and conflicts of interest: Supported by grants from the Swedish Medical Research Council (grant No. K90-27P-8465-03A), First of May Flower Annual Campaign for Childrens Health and "Expressen" Prenatal Research Foundation. Conflicts of interest not disclosed.
|
Inclusion criteria: - Pregnancy - Informed consent
Exclusion criteria: - Use of cocaine, heroin, marijuana, or amphetamines - Alcohol abuse (not defined) - Concomitant use of benzodiazepines and other psychotropic drug - Zellweger syndrome
N= 67 Benzodiazepine exposure N = 17 Other drug exposure N = 21 No drug exposure N = 29
Mean age ± SD not reported, maternal age < 18 or > 30:A: 50 % B: 43 % C: 31 %
Sex (infant): not reported
Potential confounders or effect modifiers:
Maternal smoking: A: 56 % B: 52 % C: 28 %
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
A: Use of benzodiazepines (oxazepam, diazepam, lorazepam)
B: Reference group (no record of psychiatric disorder, urine sample negative for metabolites benzodiazepines, marijuana, morphine, heroin, amphetamines, alcohol, phenobarbitone, meprobamate, codeine, propoxyphene, salicylic acid, and nicotine
|
Duration or endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures: Birth weight In grams
Birthweight for gestational age Physical growth at birth was measured in standard deviation (SD) scores from the mean of Swedish growth charts
Apgar score ≤ 6 Timing?
Neurological deviations Signs and symptoms from neurological examination: regurgitation, drowsiness, no sucking present, jitteriness, tremor when undisturbed, Moro tremor present, generalized convulsions
Tonus Assessed in neurological examination: prone-supine asymmetry, side asymmetry, no head lifting in prone position, prolonged head lifting in prone position, no recoil of forearms
Respiration No respiration established first minute, respiratory disturbance
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available):
Birth weight in grams, mean ± SD A: 3242 ± 364 B: 3483 ± 608 Not significantly different, no p-value reported
Birthweight for gestational age A: -0.5 SD ± 0.7 B: 0.1 SD ± 1.2 p<.05
Apgar score ≤ 6, n (%) A: 2 (12 %) B: 2 (7 %) Not significantly different, no p-value reported
Drowsiness A: 12 (71%) B: 5 (18%) p<.001
Jitteriness A: 5 (29%) B: 0 (0%) p<0.1
Tremors A: 9 (53%) B: 3 (11%) p<0.1
Moro tremors A: 7 (41%) B: 0 (0%) p<.001
Generalized convulsions A: 7 (41%) B: 0 (0%) p<.001
Prone-supine asymmetry A:2 (12%) B: 0 (0%) Not significantly different, no p-value reported
Side asymmetry A: 2 (12%) B: 0 (0%) Not significantly different, no p-value reported
No head lifting in prone position A: 8 (47%) B: 4 (14%) p<.05
Prolonged head lifting in prone position A: 2 (12%) B: 0 (0%) Not significantly different, no p-value reported
No recoil of fore-arms A: 7 (41%) B: 2 (7%) p<.05
Regurgitation A: 14 (82%) B: 2 (7%) p<.001
Lack of sucking A: 5 (29%) B: 0 (0%) p<.01
No respiration established first minute, n (%) A: 1 (6 %) B: 0 (0 %) Not significantly different, no p-value reported
Respiratory disturbance, n (%) A: 2 (12 %) B: 1 (3 %) Not significantly different, no p-value reported
Analysed with either Kruskal-Wallis one-way analysis of variance test, Mann-Whitney U-test, or Fisher’s exact test. Not adjusted.
Incremental predictive value1: |
|
|
Ogawa, 2018 |
Type of study: Case‐control
Setting and country: Japan Medical Data Center (JMDC) claims database, Japan
Funding and conflicts of interest: N.T. has received lecture fees from Otsuka and Meiji. T.A.F. has received lecture fees from Eli Lilly, Janssen, Meiji, MSD, Otsuka, Pfizer, Tanabe‐Mitsubishi, consultancy fees from Takeda Science Foundation, royalties from Igaku‐Shoin and Nihon Bunka Kagaku‐sha publishers, research support from Mochida and Tanabe‐Mitsubishi.
|
Inclusion criteria: - Women recorded in the JMDC database ≥9 months before delivery of first singleton - Estimated time of conception Jan 2005 or later - Delivery date prior to Feb 2014
Exclusion criteria: - Alcohol dependence - Nicotine dependence - Drop out of the JMDC database prior to delivery
Total N= 42 058 births N exposure to benzodiazepines= 273
Mean age ± SD (mother): not reported
Sex (infant): 52 % M / 48 % F
Potential confounders or effect modifiers: Maternal age, preeclampsia, diabetes, hypertension, asthma, systemic lupus erythematosus, hyperthyroidism, hypothyroidism |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Exposure to benzodiazepines or antidepressants 5 to 8 months after the assumed conception date, as registered in the JMDC claims database. The database contains monthly claims from medical institutions and pharmacies submitted since January 2005 for about 1 200 000 insured Japanese individuals (approximately 1% of the entire population in Japan). All benzodiazepines and antidepressants marketed in Japan during the study period were included. |
Duration or endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): n/a
Reasons for incomplete outcome data described? n/a |
Outcome measures: Low birth weight Defined as diagnosis of low birth weight in claims database
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available):
Adjusted OR for low birth weight Benzodiazepine exposure: 1.55 (95 % CI 0.96-2.50) Total N low birth weight = 1615
Adjusted for maternal age, preeclampsia, chorioamnionitis, diabetes, hypertension, asthma, systemic lupus erythematosus, hyperthyroidism, hypothyroidism
Incremental predictive value1:
|
|
|
Sanlorenzo, 2019 |
Type of study: Retrospective cohort study
Setting and country: TennCare Medicaid program, Tennessee, USA
Funding and conflicts of interest: National Institute On Drug Abuse (NIH) K23DA038720 & R01DA045729, the National Institute of Child Health and Human Development 5T32HD060554-08, John and Leslie Hooper Neonatal-Perinatal Medicine Endowment Fund. No conflicts of interest reported.
|
Inclusion criteria: - Age of mother 15-44 years at time of delivery - Mother enrolled in TennCare ≥30 days before delivery - Infant enrolled in TennCare within 30 days of delivery - Infant born between Jan 1, 2009, and Dec 31 2011 - Neonatal abstinence syndrome (NAS)
Exclusion criteria: - Missing records, hospital refusal, inadequate documentation - Iatrogenic NAS
Total N = 822 N exposure to benzodiazepines = 314
Mean age ± SD (mother): Pharmacologically treated NAS: 26.2 Non-pharmacologically treated NAS: 25.5
Sex (infant): A: 55 % M B: 51 % M
Potential confounders or effect modifiers: other substance exposure (THC, cocaine, methamphetamines, PCP, SSRIs, tobacco, gabapentin, tricyclic antidepressants). |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Antenatal exposure to benzodiazepines, opioids, SSRI’s, gabapentin, tetrahydrocannabinol (THC), cocaine, methamphetamines, phencyclidine (PCP), and tobacco, captured by outpatient prescription claims, positive maternal or infant toxicology test results at the time of delivery, and chart review.
|
Duration or endpoint of follow-up: Up to 30 days after birth
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): n/a
Reasons for incomplete outcome data described? n/a |
Outcome measures: Pharmacologically treated NAS Defined as an infant that had a length of hospital stay ≥5 days and was treated with a medication for NAS
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available):
Adjusted OR for pharmacologically treated NAS Benzodiazepine exposure: 1.51 (95 % CI: 1.04-2.21) Total N pharmacologically treated NAS = 224
Adjusted for sex, low birth weight, preterm, exposure to immediate release opioids, suspended release opioids, tobacco, SSRIs, THC, cocaine, gabapentin, maternal hepatitis C infection.
Incremental predictive value1:
|
Adjusted OR for pharmacologically treated NAS vs non-pharmacologically treated NAS
No comparison NAS vs no NAS
|
|
Wang, 2010 |
Type of study: Registry
Setting and country: Taiwan National Health Insurance Research Dataset (NHIRD) and birth-certificate Registry, Taiwan Funding and conflicts of interest: Funding not disclosed. No conflicts of interest reported.
|
Inclusion criteria: - Live singleton birth - Made use of prenatal care services between January 1, 2005, and December 31, 2005
Exclusion criteria: - History of mental disorder - Hypertension, diabetes, or coronary heart disease prior to conceiving
N= 14982 Zolpidem exposure N = 2497
Mean age ± SD:
Sex: % M / % F
Potential confounders or effect modifiers:
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
A: Exposure to zolpidem. All women who had been prescribed zolpidem for >30 days during pregnancy
B: Comparison, no zolpidem exposure. Among women who had not had any medication prescribed for > 30 days during pregnancy, five age matched (<20, 20–24, 25–29, 30–34, and ≥35 years) controls per subject in the exposed group were randomly selected
|
Duration or endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures: Low birth weight Defined as birthweight < 2500 g
Small for gestational age Defined as birth weight below the 10th percentile for gestational age-specific birth weight distribution
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available):
Adjusted OR for low birth weight Zolpidem exposure: 1.39 (95 % CI 1.17-1.64). Total N low birth weight = 838
Adjusted OR for SGA Zolpidem exposure: 1.34 (95 % CI 1.20-1.49) Total N SGA = 2378
Analyses conditioned on maternal age to adjust for infant’s gender, parity, and maternal education level, as well as gestational hypertension, diabetes, preeclampsia/eclampsia, and anemia.
Incremental predictive value1: |
|
Table of excluded studies
|
First author, year |
Reason for exclusion |
|
Update 2020 |
|
|
Ban, 2012 |
Wrong O: perinatal death (different module) |
|
Ban, 2014 |
Wrong O: major congenital anomalies (different module) |
|
El Marroun, 2014 |
Included studies published before 2012 (current guideline) |
|
Freeman, 2018 |
INCLUSION |
|
Hurault-Delarue, 2016 |
Wrong I: psychotropic drugs, anxiolytics (majority benzo but not fully specified), antiepileptics. Wrong O: psychomotor development |
|
Ogawa, 2018 |
INCLUSION |
|
Ogunyemi, 2018 |
Unclear I: psychotropic drugs for anxiety and depression |
|
Salisbury, 2016 |
I: SSRI + benzo, not benzo alone |
|
Sanlorenzo, 2019 |
INCLUSION |
|
Uguz, 2018 |
I:unclear pharmacological treatment ("pharmacotherapy") |
|
|
|
|
In 2013 guideline |
|
|
Wang, 2010 |
INCLUSION (zolpidem, non-benzodiazepine hypnotic) |
|
Yeh, 1974 |
Wrong C: no control group |
|
Diav-Citrin, 1999 |
INCLUSION (zopiclone, non-benzodiazepine hypnotic) |
|
Gamble, 1977 |
Wrong C: no control group |
|
Johnstone, 1982 |
Wrong P: perinatal exposure |
|
Källén, 2012 |
Wrong O: composite outcome |
|
Laegreid, 1992 |
INCLUSION |
|
McBride, 1979 |
Wrong P: perinatal exposure |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 23-01-2023
Laatst geautoriseerd : 23-01-2023
Geplande herbeoordeling :
Geldigheid en Onderhoud
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
1 |
NVOG |
2022 |
2027 |
5 jaar |
NVOG |
|
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor deze patiënten (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Dr. C.J. (Caroline) Bax, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC locatie AMC, NVOG, voorzitter stuurgroep
- Dr. S.V. (Steven) Koenen, gynaecoloog, werkzaam in het ETZ, Tilburg, NVOG, lid stuurgroep
- Dr. J.J. (Hans) Duvekot, gynaecoloog, werkzaam in het Erasmus MC, NVOG, lid stuurgroep
• Dr. A. Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVOG
• Dr. H.H. Bijma, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVOG
• Drs. R.C. Dullemond, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, NVOG
• Drs. S. Meijer, gynaecoloog, Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn, NVOG
• Dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, Amsterdam, NVOG
• Drs. M.E.N. van den Heuvel, neonatoloog, OLVG Amsterdam, NVK
• Drs. E.G.J. Rijntjes-Jacobs, neonatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVK
• Dr. K. Burgerhout, psychiater, Amphia Ziekenhuis, Breda, NVvP
• Dr. E.M. Knijff, psychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP
Meelezers
- Leden van de Otterlo- werkgroep (2020-2021)
Met ondersteuning van
• Dr. E. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot mei 2021)
- Dr. M. Göthlin, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. A. Coumans (voorzitter) |
gynaecoloog-perinatoloog Maastricht UMC+ |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. H. H. Bijma |
gynaecoloog afdeling verloskunde en gynaecologie, subafdeling verloskunde en prenatale geneeskunde, Erasmus MC |
lid werkgroep wetenschap LKPZ, onbetaald |
geen |
geen |
|
Drs. S. Meijer |
gynaecoloog Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn |
geen |
geen |
geen |
|
Drs. R. C. Dullemond |
gynaecoloog- perinatoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis |
LKPZ bestuur - voorzitter, onbetaald mind 2 care - raad van toezicht, onbetaald dagelijks bestuur @verlosdenbosch (integrale geboortezorg organisatie) als gynaecoloog uit het JBZ, onbetaald danwel deels in werktijd |
geen |
geen |
|
Drs. E. G. J. Rijntjes-Jacobs |
kinderarts-neonatoloog, afdeling neonatologie, Leids Universitair Medisch Centrum |
LKPZ bestuur – secretaris, onbetaald |
geen |
geen |
|
Dr. M. G. van Pampus |
Gynaecoloog, OLVG Amsterdam |
onbetaalde nevenfuncties |
geen |
geen |
|
Dr. E. M. Knijff |
Psychiater, Erasmus MC polikliniek psychiatrie & zwangerschap medisch coördinator polikliniek Erasmus MC |
geen |
geen |
geen |
|
Drs. M. E. N. van den Heuvel |
kinderarts-neonatoloog, OLVG Amsterdam |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. K. Burgerhout |
Psychiater, Amphia Breda, POP-poli |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. C.J. Bax (voorzitter stuurgroep) |
Gynaecoloog-perinatoloog Amsterdam UMC 0,8 fte |
Gastvrouw Hospice Xenia Leiden (onbetaald) Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVOG Voorzitter 50 modulenproject NVOG Voorzitter commissie Otterlo NVOG Penningmeester werkgroep infectieziekten NVOG Lid kernteam NIPT consortium Lid werkgroep voorlichting en deskundigheidsbevordering RIVM Lid werkgroep implementatie scholing RIVM Lid werkgroep nevenbevindingen NIPT RIVM |
geen |
geen |
|
Dr. J.J. Duvekot (lid stuurgroep) |
Gynaecoloog, Erasmus MC (full time) |
Directeur 'medisch advies en expertise bureau Duvekot', Ridderkerk, ZZP'er |
Geen |
geen |
|
Dr. S.V. Koenen (lid stuurgroep) |
Gynaecoloog, ETZ, Tilburg |
incidenteel juridische expertise (betaald) |
Geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers van verschillende patiëntverenigingen voor de Invitational conference (zie bijlage Verslag invitational conference) en afvaardigen van patiëntenverenigingen in de clusterwerkgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie per module ook ‘Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)’. De conceptrichtlijn wordt tevens ter commentaar voorgelegd aan de betrokken patiëntenverenigingen.
Implementatie
Implementatieplan
|
Aanbeveling |
Tijdspad voor implementatie: 1 tot 3 jaar of > 3 jaar |
Verwacht effect op kosten |
Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad) |
Mogelijke barrières voor implementatie1 |
Te ondernemen acties voor implementatie2 |
Verantwoordelijken voor acties3 |
Overige opmerkingen |
|
Observeer de pasgeborene na maternaal gebruik van benzodiazepines in de laatste maand van het zwangerschap voor de duur van minimaal 24 uur in een klinische setting onder verantwoordelijkheid van de kinderarts. Bij gebruik van meerdere psychotrope medicatie danwel andere co-medicatie met mogelijke invloed op de neonatale transitie of centraal zenuwstelsel danwel prematuriteit kan geïndividualiseerd beleid ten aanzien van de duur van de observatie dan wel monitorbewaking van toepassing zijn. |
1 tot 3 jaar |
Mogelijk extra kosten voor het opnemen en observeren van neonaten |
Kennisnemen van de richtlijn. Mogelijk verandering werkwijze ten opzichte van huidige situatie. Extra bedden voor neonatale observatie |
Onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, praktijkvariatie. Tekort aan bedden voor neonatale observatie en verpleegkundigen. |
Bekend maken van richtlijn via NVOG. |
Gynaecologen |
|
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen met SSRI en benzodiazepinegebruik in de zwangerschap. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen tijdens de Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.