Immunotherapie voor patiënten met allergische rhinoconjunctivitis (AR) met of zonder astma

Initiatief: NVvA Aantal modules: 21

Premedicatie bij AIT

Uitgangsvraag

Is het preventief geven van antihistaminica ter voorkoming van allergische reacties na injectie geïndiceerd?

Aanbeveling

Wees terughoudend met het voorschrijven van premedicatie met H1 antihistaminica daar klinisch relevant effect (nog) onvoldoende bewezen is. Een behandelaar kan echter op basis van expert

opinie besluiten premedicatie met H1 antihistaminica bij SCIT te adviseren.

 

Geef de patiënt geen premedicatie bij de eerste inname van SLIT op de polikliniek, aangezien dit ernstiger klachten kan maskeren die daarna wel in de thuissituatie kunnen optreden wanneer de patiënt geen premedicatie gebruikt.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

Aangezien het om een enkele studie gaat uit 2006 met 67 patiënten, is er geen harde conclusie te trekken uit de geanalyseerde literatuur. Weliswaar is het een interessant gegeven dat premedicatie de kans op bijwerkingen significant kan verminderen, maar het betreft een relatief kleine studiepopulatie in een niet geblindeerde studie, met hiermee kans op bias. De kwaliteit van bewijs is hiermee laag.

 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Het geven van antihistaminica voor injectie is een voor de patiënt een weinig belastende, goedkope interventie die mogelijk de kans op bijwerkingen, en zelfs ernstiger systemische bijwerkingen kan reduceren.

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbeveling(en)

Aangezien het om het innemen van medicatie gaat, uitsluitend maandelijks circa twee uur voor het krijgen van de SCIT, is dit een haalbaar advies, wat als zodanig aan patiënten voorgesteld kan worden. Antihistaminica kunnen wel tot in 10% van de patiënten bijwerkingen geven van slaperigheid, sufheid, of hoofdpijn, waardoor patiënt dit advies onwenselijk kan vinden.

 

Kosten en middelen

Er zijn geen studies over kosteneffectiviteit gevonden.

 

Rationale van de aanbeveling

De werkgroep is van mening dat er geen overtuigend bewijs bestaat naar het beschermende effect van premedicatie met antihistaminica in de behandeling van SCIT. Of hiermee anafylaxie kan worden voorkomen, acht men niet bewezen. Desalniettemin, is het de ervaring van diverse werkgroepleden dat bijwerkingen van de injectie wel geremd of voorkomen worden met premedicatie met antihistaminica. Als risicofactoren voor anafylaxie worden genoemd; het geven van SCIT graspollen, cluster schema’s, en het geven van meerdere injecties voor verschillende allergenen tegelijkertijd. Het geven van premedicatie is echter geen vereiste en veel experts behandelen hun patiënten succesvol zonder premedicatie en zien slechts zelden een anafylaxie of systemische reactie na injectie.

 

Samenvattend adviseert de werkgroep het volgende:

Afhankelijk van patiëntkarakteristieken, de gebruikte instelschema’s, het ingespoten allergeen of allergenen, kan door de behandelaar een inschatting worden gemaakt dat de patiënt baat kan hebben bij premedicatie. Op basis van deze expert opinion kan de behandelaar adviseren aan de patiënt om premedicatie te gebruiken twee uur voor de injectie. Er is hierbij geen duidelijke voorkeur voor een antihistaminicum, zolang het H1 antihistaminica betreft.

 

De werkgroep acht het geven van premedicatie bij SLIT op de polikliniek niet wenselijk. De eerste inname van de SLIT tablet vindt poliklinisch plaats om de kans op ernstige klachten en anafylaxie in een gecontroleerde setting te kunnen objectiveren. Het innemen van premedicatie zou systemische klachten kunnen maskeren, waarna het advies om SLIT vervolgens thuis te gaan gebruiken dan niet veilig is, omdat er dan in theorie in de thuissituatie ernstiger klachten kunnen optreden. Wel kan na een eerste inname SLIT op de polikliniek zonder ernstige klachten, thuis een antihistaminicum worden gebruikt als premedicatie om de milde klachten van jeuk in de oropharynx te reduceren en therapietrouw te bevorderen.

Onderbouwing

Bij de beantwoording van deze uitgangsvraag wordt onderzocht of er bewijs is voor het preventief gebruik van antihistaminica ter voorkoming van allergische bijwerkingen van allergeen immunotherapie. Hierbij wordt met name gekeken naar uitkomstmaten zoals het aantal (ernstige), systemische bijwerkingen waaronder ook anafylaxie. Lokale reactie zoals een jeukende rode zwelling rondom de injectieplek worden buiten beschouwing gelaten.

 

Allergeen immunotherapie kan gepaard gaan met bijwerkingen. Bij subcutane immunotherapie ervaart een aantal van de patiënten direct na de injectie ter plaatse een kleine, jeukende zwelling. Dit is een lokale reactie op het vaccin. De meeste bijwerkingen zijn mild van aard, maar systemische bijwerkingen, zoals gegeneraliseerde urticaria, een gevoel van zwelling in de keel of rhinitis en benauwdheid of angio-oedeem kunnen ook optreden. De ernstigste reactie, een anafylaxie is gelukkig zeldzaam maar wordt bij SCIT beschreven.

 

Bij sublinguale immunotherapie zijn systemische reacties uiterst zeldzaam. Systemische reacties die beschreven zijn op SLIT traden op na inname van het eerste tablet. Dit is de reden waarom de inname van het eerste SLIT tablet dient te gebeuren in de klinische praktijk. De meest voorkomende bijwerking van SLIT is een lokale reacties binnen seconden tot minuten na inname van het tablet (zoals jeuk op de tong, een geïrriteerde keel, zwelling van een lip of deel van de tong). Deze klachten treden meestal op in de eerste drie tot zes weken na starten met de behandeling en verdwijnen daarna spontaan.

 

In de praktijk worden voor preventie of behandeling van allergische bijwerkingen van immunotherapie veelal antihistaminica voorgeschreven. Bij de beantwoording van deze uitgangsvraag wordt onderzocht of er bewijs is voor het preventief gebruik van antihistaminica ter voorkoming van allergische bijwerkingen van immunotherapie. Hierbij wordt met name gekeken of er bewijs is dat preventief gebruik van antihistaminica de kans op ernstige, systemische bijwerkingen waaronder ook anafylaxie, verminderd. Lokale reactie zoals een jeukende rode zwelling rondom de injectieplek worden buiten beschouwing gelaten.

Kwaliteit van Bewijs: laag

Er zijn aanwijzingen dat het innemen van antihistaminica als premedicatie bij SCIT de kans op systemische bijwerkingen vermindert.

 

Ref Ohasi et al., 2006

Ohashi et al.(2006) heeft in een open label, multicenter studie onderzocht of het innemen van een H1- antihistaminicum (Fexofenadine©) voorafgaand aan SCIT ceder pollen en/of huisstofmijt ernstige allergische reacties kan voorkomen ten tijde van de instelfase. In totaal werden 134 patiënten geïncludeerd; 67 patiënten kregen 2 uur voorafgaand aan immunotherapie wel een antihistaminicum en 67 controles kregen geen antihistaminicum. De incidentie van ernstige allergische reacties was significant lager in de Fexofenadine© groep (0%; 0 van 67 patiënten) in vergelijking met de controle groep (9%; 6 van 67 patiënten; P < 0.03). De auteurs concluderen hieruit dat Fexofenadine© de veiligheid van immunotherapie kan verhogen.
Over premedicatie bij SLIT werden geen studies gevonden.

Een systematisch literatuuronderzoek werd uitgevoerd om alle beschikbare literatuur over het gecombineerd gebruik van antihistaminica en immunotherapie (SCIT/ SLIT) te identificeren.

 

 

Inclusie en exclusie criteria

Type studies

  • Originele studies
  • Systematic review en meta-analysis met voldoende kwaliteit

 

Type patiënten

  • Volwassenen en kinderen met Immunotherapie (SCIT, SLIT) voor huisstofmijt- en /of gras- en/of -boompollenallergie

 

 

Onderwerp

  • Inhalatieallergie, immunotherapie, antihistaminicum, injectie

 

Exclusie criteria

  • Immunotherapie voor andere allergenen dan huisstofmijt, gras- en boompollen.
  • Immunotherapie met rushschema’s.
  • Premedicatie met H1 antihistaminica en/of met montelukast of gecombineerd met steroïden
  • Beschrijvingen van lokale reacties na immunotherapie
  • Originele studies met <10 geïncludeerde patiënten
  • Artikelen gepubliceerd voor 2005
  • Onderzoek buiten niet-westerse landen
  • Case reports
  • Brieven
  • Editorials
  • Verhalende reviews

Na het screenen van titel en abstracts van de gevonden resultaten bleek er slechts één waardevol voor het beantwoorden van de uitgangsvraag.

  1. 1 - Ohashi Y, Nakai Y, Murata K. Effect of pretreatment with fexofenadine on the safety of immunotherapy in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006 Apr;96(4):600-5. PubMed PMID: 16680932.

Studie/ jaartal

Design

Doel studie

Aantal patiënten, inclusie criteria, follow-up en uitval

Interventie

Relevante uitkomstmaten

Resultaten

Bijwerkingen

Opmerkingen

Ohashi (2006)

Open-label, multicenter

Of dat het innemen van een H1- antihistaminicum (Fexofenadine©) voorafgaand aan immunotherapie met ceder pollen en/of huisstofmijt ernstige allergische reacties kan voorkomen.

- 134 patiënten

- Inclusie criteria: allergische rhinitis en sensibilisatie met ceder pollen en huisstofmijt en leeftijd > 6 jaar oud

- Inclusieperiode is 1 januari 2001 tot 31 juli 2001.

- Follow-up is tot 1 maand na bereiken van de tot doel gestelde onderhoud dosering.

- Geen uitval.

67 patiënten namen van voorafgaand aan immunotherapie een antihistaminicum in en 67 patiënten namen voorafgaand aan immunotherapie geen antihistaminicum in.

 Het voorkomen van ernstige systemische allergische reacties ten tijde van immunotherapie.

Significant minder systemische reacties in de groep patiënten die voorafgaand aan immunotherapie een antihistaminicum innamen.

Nb

Patiënten die voorafgaand een antihistaminicum innamen bereikten significant vaker en eerder de tot doel gestelde onderhoud dosis van immunotherapie.

 

Risk of bias Cochrane

 

Ohashi, 2006

Random sequence generation

Laag

Inadequate blinding

Hoog

Allocation concealment

Laag

Selective reporting

Onduidelijk

Incomplete outcome

Laag

Other bias

Laag

 

Grade uitkomstmaat: Systemische bijwerkingen bij premedicatie met antihistaminica

Quality assessment

Samenvatting

 

 

Quality

 

 

Importance

Aantal patiënten

Effect

 

Aantal studies

 

 

 

Design

 

 

Risk of bias

 

 

Inconsistency

 

Indirectness

 

Imprecision

 

Other considerations

 

Interventie

 

Controle

 

 

Relative (95% CI)

 

Absolute

1

Open-label, multicenter

 

Moderate

Geen inconsistentie

 

Geen indirect bewijs

Geen imprecisie

Geen

67

67

0% SSR vs. 9% SSR

0 patients vs 6 patients

Laag

Hoog

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-06-2021

Laatst geautoriseerd  : 06-06-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn heeft als doel om landelijke uniformiteit te bereiken over de indicaties, contra-indicaties en dagelijkse praktijk van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen in de tweede of derde lijn.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij tweede- of derdelijns zorg voor volwassenen en kinderen met of zonder astma die behandeld worden met allergeen immunotherapie voor inhalatie allergie van de bovenste luchtwegen. Dit zijn bijvoorbeeld internist-allergologen, kinderartsen, KNO-artsen, longartsen en dermatologen. Voor de eerste lijn wordt verwezen naar de NHG-Standaard ‘Allergische en niet-allergische rhinitis’. Daarnaast is deze richtlijn ook van grote waarde voor de patiënten, in deze richtlijn vertegenwoordigd door de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met allergie van de bovenste en onderste luchtwegen.

 

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. J.A. (Joost) Aalberse, huisarts, Huisartsenpraktijk Postjesweg, Amsterdam, Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Prof. dr. R. (Roy) Gerth van Wijk, allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
  • Dr. H. (Hans) de Groot, allergoloog, Reinier de Graaf Groep, Delft, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Voorzitter van deze richtlijncommissie
  • Dr. Ir. J. (Jasper) Kappen, longarts, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. A.C. (Andre) Knulst, dermatoloog, UMC Utrecht, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. E.H.G. (Ed) van Leer, kinderarts-allergoloog, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. C.L. (Christine) Segboer, KNO arts, Westfries Gasthuis, Hoorn, Nederlandse Vereniging van Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde in het Hoofd-Halsgebied (NVKNO)
  • Dhr. G.H.P.R. (Gordon) Slabbers, kinderarts, Bernhoven, Uden, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. M.B. (Marike) Stadermann, kinderarts-allergoloog, Diakonessenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Dr. A.O.J. (Anders) van Thuijl, kinderarts-allergoloog, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. Y. (Yola) de Vries, Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP), Wijk aan Zee, Vereniging van Allergie Patiënten

 

Met ondersteuning van

  • Dr. L.F.J. (Lydia) Welling – van Overveld, adviseur, Qualicura, Breda
  • W.F.E.J (Willemijn) Irvine, MSc, adviseur, Qualicura, Breda

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS ), een overzicht vindt u hieronder:

 

De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij Qualicura.

Werkgroep lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Aalberse

Huisarts Huisartsenpraktijk Postjesweg Amsterdam

NHG werkgroep, ZZP werkzaam tegen betaling en arts allergoloog bij DC klinieken. Maar sinds uitbreiding werkzaamheden als huisarts sinds 2018 niet meer daar gewerkt.

Geen

Geen

Gerth van Wijk

Hoogleraar en sectiehoofd Allergologie , afdeling Interne geneeskunde, Erasmus MC Rotterdam

President UEMS Section&Board Allergology, onbetaald

Chair Specialty Committee EAACI, onbetaald

Adviseurschap (betaald) voor ALK-Abello tot 2018.

 

Geen, omdat het adviseurschap niet heeft overlapt met deelname aan de richtlijnwerkgroep Daarnaast betrof het geen adviseurschap in een adviesraad, maar advies over de opzet van symposia.

De Groot

Allergoloog

Reinier de Graaf Groep

Delft

Jaarlijkse organisatie en geven van een masterclass voor KNO-artsen, deels gefinancierd door ALK Abello en MEDA

Deelname aan de RELIEF studie, een postmarketing onderzoek met de huisstofmijt tablet (Sublinguale immunotherapie), gefinancierd door ALK Abello

Geen, in de richtlijn wordt niet ingegaan op WELK product kan worden aanbevolen.

Kappen

Longarts Franciscus

Honorary Staff Member lmmunotollerance group Imperial college Londen (onbetaald) Lid: EAACI Task Force Biomarkers in Immunotherapie (onbetaald)

Lid: Commissie kwaliteit NVALT (onbetaald)

Lid: Sectie Astma NVALT (onbetaald)

2017 (eenmalig): ALK adviesraad biomarkers in immunotherapie

Geen actie. Lid adviesraad is twee jaar geleden gestopt.

Segboer

KNO-arts

Geen

Geen

Geen

Knulst

Dermatoloog, UMC Utrecht

Consultancy voor ALK, Novartis, DBV, betaald aan werkgever: UMC Utrecht

Consultancy voor ALK: betaald aan werkgever (UMCU). Research grants: TNO, FARRP, EC (SAFE, CREATE, Europrevall), ALK, Thermofisher, Dutch food safety authority, Nutricia/Danone, STW, DBV technologies, Novartis, EUROIMMUN

Geen actie omdat alle betaalde werkzaamheden zijn rechtstreeks uitbetaald aan de werkgever en er dus geen sprake is van persoonlijk gewin van deze betaling.

Van Leer

Kinderarts allergoloog

Lid hoofdredactie Ned Tijdschrift Allergie, Astma en Immunologie (onbetaald)

Geen

Geen

Slabbers

Kinderarts

Geen

Geen

Geen

Stadermann

Kinderallegoloog

Geen

Geen

Geen

Thuijl

Kinderarts fellow Allergologie & Kinderarts

Geen

Geen

Geen

De Vries

Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten

Secretaris; is vrijwilligerswerk; onbetaald.

Geen

Geen

Welling

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Irvine

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP) in de werkgroep. De VAP heeft input gegeven tijdens de knelpuntenanalyses en op de teksten, waaronder de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VAP.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat geconstateerd is dat op basis van de uitgangsvragen nog onvoldoende vastgesteld kan worden of er een adequate set indicatoren ontwikkeld kan worden. In dat kader zal de ontwikkeling van indicatoren later plaatsvinden, echter niet binnen dit project.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpunteninventarisatie

In de eerste bijeenkomsten van de ontwikkelfase zijn knelpunten geïnventariseerd aan de hand van de volgende vraag: Wat zijn mogelijke knelpunten vanuit uw eigen vakgebied ten aanzien van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen voor de bovenste luchtwegen met of zonder astma? Het gaat om vooral praktische knelpunten die naar de mening van de werkgroep leden niet voldoende aan bod zijn gekomen in de onder benoemde EAACI richtlijn uit 2017. Omdat EAACI als vertrekpunt voor de richtlijn is genomen is er niet gekozen voor een invitational conference. Om de richtlijn zoveel als mogelijk toe te spitsen op de situatie in de Nederlandse gezondheidszorg is op de aanvullende knelpunten zoals geformuleerd door de werkgroep wel een schriftelijke reactie en aanvullende inventarisatie van knelpunten gevraagd van Nederlandse stakeholders. Tevens werd gekeken of na het verschijnen van de EAACI richtlijn er nog nieuwe relevante publicaties geweest zijn.

 

Vertaling EAACI

De relevante modules (inclusief tabellen, bijlagen en referentielijst) uit de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 zijn vertaald door de voorzitter van de richtlijnwerkgroep. De teksten in de beantwoording van de uitgangsvragen 1.1, 1.7, 1.8, 1.9 en 1.10 zijn afkomstig uit de betreffende hoofdstukken van de EAACI-richtlijn. Gezien het omzetten van de conclusies uit de EAACI naar GRADE als zeer tijdrovend is beschouwd, is de weging van de conclusies uit de EAACI intact gelaten. De auteurs van de EAACI hebben gebruik gemaakt van een methode voor evidence based richtijn ontwikkelen en hebben daarbij de bewijskracht gewogen volgens het Oxford model voor levels of Evidence. De conclusies die zijn overgenomen uit de EAACI wijken daarom af van de formulering en weging zoals gebruikelijk volgens het GRADE model. Waar literatuursamenvatting en conclusies zijn vertaald uit de EAACI is getracht dit duidelijk aangegeven middels een aangepaste lay-out en verwijzing naar EAACI in de paragraaf titel.

 

De EAACI richtlijn is beoordeeld aan de hand van een checklist. Deze checklist is afkomstig uit een rapport van de NVU en NVALT, in samenwerking met de Federatie Medisch Specialisten en ondersteund door het Kennisinstituut (Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar Nederlandse praktijk, 2016).

 

Domein I - Onafhankelijkheid van de internationale richtlijn

De werkgroep heeft vastgesteld dat de internationale richtlijn op een zo onafhankelijk mogelijke wijze is opgesteld. De belangenverklaringen van de werkgroep leden (taskforce members) die betrokken zijn geweest bij het opstellen van de internationale richtlijn zijn vastgelegd en inzichtelijk gemaakt. Daarnaast verklaren de auteurs :“This Guideline was funded and supported by EAACI. The funder did not have any influence on the guideline production process, on its contents or on the decision to publish. Taskforce members’ conflicts of interest were declared at the start of the process and taken into account by the taskforce chairs as recommendations were formulated. Final decisions about strength of evidence for recommendations were checked by the methodologists who had no conflict of interests in this area.”

 

Domein II - Methodologische kwaliteit

De EAACI Richtlijn is opgesteld volgens de methode ‘evidence based richtlijn ontwikkeling’ (EBRO). Hierdoor is deze niet rechtstreeks over te nemen in aanbevelingen volgens de in Nederland gebruikelijke GRADE methodiek. De EBRO methodiek is in de EAACI echter wel degelijk neergezet. Op basis van onderstaande methodologische aspecten heeft de werkgroep voldoende vertrouwen in de kwaliteit van de internationale richtlijn.


De internationale richtlijn is in 2017 door de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) vastgesteld. Er zijn systematische methoden gebruikt en de zoekverantwoording is beschikbaar voor het zoeken naar wetenschappelijk bewijsmateriaal. Er is een kwalitatief goede zoekstrategie uitgevoerd, doordat de zoekvraag helder is geformuleerd, er in relevante databases is gezocht, er relevante zoektermen zijn gebruikt, er in Medline (zowel met als zonder MeSH-terms) is gezocht en de referentielijsten van geselecteerde artikelen zijn gecheckt. Alle studies in de periode 1990 tot en met 2015 zijn meegenomen in de zoekstrategie. Het patiënten perspectief is geborgd door zitting name van patiëntvertegenwoordigers in de task force.

 

De methodologische kwaliteit van de criteria voor het selecteren van het wetenschappelijk bewijsmateriaal was adequaat, doordat er duidelijke selectiecriteria zijn gehanteerd om studies te includeren. Daarnaast zijn de aantallen van gevonden studies, gelezen abstracts en gelezen volledige artikelen gerapporteerd. Ook is er een verantwoording gegeven over de geëxcludeerde artikelen die volledig zijn gelezen. Daarnaast zijn sterke punten en beperkingen van de bewijskracht van de gebruikte studies en de gebruikte methode om tot aanbevelingen te komen helder omschreven.

 

Naast de EAACI is ook Global Initiative for Astma Report (GINA, 2020) meegenomen in de analyse. De werkgroep heeft de methodologie van de GINA bestudeerd en heeft mede door onderstaande punten vertrouwen in de methodologische kwaliteit van dit rapport.

 

Het geraadpleegde GINA report is eveneens geen GRADE richtlijn maar maakt gebruik van de EBRO methodiek. De kwaliteit van bewijs is hierin geschaald naar de criteria van the National Heart, Lung and Blood Institute. Deze methode is consequent en degelijk toegepast. Daarnaast zijn er uitputtende systematische zoekmethoden gebruikt die is opgesteld door het GINA science committee. Explicite in- en exclusie criteria zijn bekend gemaakt en de aantallen gelezen, gescreende en geïncludeerde artikelen zijn inzichtelijk. In het GINA report wordt de methode van analyse en tot stand komen van aanbevelingen helder omschreven.

 

Het GINA report is zeer compleet doordat het tweemaal per jaar up to date wordt gemaakt. Op de GINA website is een track-changes document te vinden waarin inzichtelijk wordt gemaakt wat de precieze wijzigingen van de meest recente GINA zijn ten opzichte van de vorige versie. Een committee van professionals beoordeelt dan gezamenlijk alle nieuwe literatuur. Op basis van deze gezamenlijke analyse wordt relevante nieuwe literatuur opgenomen in de nieuwe versie van het rapport. Commissieleden met mogelijke belangenconflicten worden uitgesloten van deelname aan (bepaalde onderdelen van) deze analyse, wat het risico op bias verlaagt.

 

Domein III - Projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak

Naar het oordeel van de werkgroep leidt het adapteren van de internationale richtlijn tot een kosten- en/of tijdsbesparing ten opzichte van het starten van een regulier traject.

 

De aanbevelingen in de internationale richtlijn sluiten voldoende aan op de Nederlandse praktijk. Er is een compleet ogend raamwerk beschikbaar van de internationale richtlijn en in de internationale richtlijn is tevens een hoofdstuk opgenomen inzake implementatie en organisatie van zorg. De implementatie alsmede de organisatie van zorg toepasbaar maken naar de Nederlandse context is onderwerp van deze richtlijnontwikkeling.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. De concept uitgangsvragen zijn vergeleken met de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 en verdeeld over de werkgroepleden. Elk koppel werkgroepleden kreeg één tot vier uitgangsvragen. De voorzitter van de werkgroep heeft alle uitgangsvragen gerelateerd aan de EAACI guidelines op zich genomen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Door alle werkgroepleden werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen een search gedaan. Deze search per uitgangsvraag is tussen de koppels vergeleken om eventuele discrepanties te analyseren.

 

In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. Voor een aantal uitgangsvragen is geen systematische literatuursearch uitgevoerd omdat de recente EAACI richtlijn 2017 of het GINA 2020 report directe aansluiting boden op de uitgangsvraag.. Voor de gebruikte databases, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria voor de modules overgenomen uit de EAACI, wordt verwezen naar de originele EAACI richtlijn. De gebruikte EAACI richtlijn is gepubliceerd in 2017. Voor uitgangsvraag 1.7 is daarom een nieuwe search gedaan om te achterhalen of relevante literatuur nog mist. Uitgangsvraag 3.2 is zodanig context gebonden dat dit uitsluitend gebaseerd is op expert opinion. Onderstaande tabel maakt inzichtelijk voor welke uitgangsvragen een systematische search is uitgevoerd of gebruik is gemaakt van de EAACI of GINA.

 

 

EAACI

GINA

Literatuur search

Uitgangsvraag

1.1

x

 

 

1.2

 

 

x

1.3

 

 

x

1.4

 

 

x

1.5

 

 

x

1.6

 

 

x

1.7

x

 

x

1.8

x

 

 

1.9

x

 

 

1.10

x

 

 

2.1

x

x

x

2.2

 

x

x

2.3

x

 

x

3.1

x

 

 

3.2

Expert opinion

3.3

x

 

 

3.4

x

 

 

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de cruciale uitkomstmaten. Conclusies uit niet-vergelijkende studies konden niet worden beoordeeld met GRADE en hebben daarom het kenmerk: ‘Kwaliteit van bewijs’.

Bij de uitgangsvragen gebaseerd op de EAACI richtlijn, is gekozen om de tabellen direct over te nemen. Die tabellen bevatten echter aanbevelingen met een level of evidence van zowel de conclusie als de aanbeveling. Er zijn geen aparte tabellen met conclusies en aanbevelingen gemaakt om fouten en verwarring te voorkomen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het best beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. Voor de aanbevelingen vanuit de EAACI hoofdstukken, heeft de EAACI task force de sterkte van aanbeveling bepaald. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die rand voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Voorwaarden’.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Allergie immunotherapie en astma