Meerlingzwangerschap

Initiatief: NVOG Aantal modules: 9

Pessarium bij meerlingzwangerschap

Uitgangsvraag

Dient het gebruik van een pessarium bij een meerlingzwangerschap te worden aanbevolen om de kans op vroeggeboorte te verkleinen?

 

Subvraag: is het gebruik van een pessarium bij een korte cervix bij een meerlingzwangerschap zinvol ter preventie van vroeggeboorte?

Aanbeveling

Plaats geen pessarium bij vrouwen zwanger van een meerling, ook niet indien er sprake is van een korte cervix, tenzij dit in studieverband gebeurt (Quadruple-P).

Overwegingen

Het plaatsen van een pessarium bij vrouwen die zwanger zijn van een meerling leidt niet tot een verlenging van de zwangerschapsduur of een verbetering van de perinatale uitkomst. (Liem, 2013; Nicolaides, 2015) Het is daarom niet zinvol om deze behandeling standaard aan te bevelen bij vrouwen die zwanger zijn van een meerling.

 

Het is onduidelijk of bij vrouwen met een verkorte cervix het plaatsen van een pessarium leidt tot een verbetering van de zwangerschapsuitkomst. Liem, 2013 toonde in een subgroep-analyse aan dat bij vrouwen met een cervixlengte <38mm het risico op slechte perinatale uitkomst verlaagd was bij gebruik van pessarium. Nicolaides, 2015 toonde in een subgroepanalyse geen verschil aan in risico op slechte perinatale uitkomst in vrouwen met of zonder pessarium bij een cervixlengte <25mm. De level of evidence die de effectiviteit van pessaria onderbouwt, is echter in beide studies zeer laag, aangezien het subgroepanalyses betreft. Bij de studie van Liem, 2013 zijn de afkapwaardes voor cervixlengte achteraf bijgesteld. Bij de studie van Nicolaides, 2015 in de subgroepanalyse voor cervixlengte post hoc uitgevoerd.

 

Het plaatsen van een pessarium is een relatief eenvoudige handeling, die niet leidt tot schade bij de vrouw. Wel kan het pessarium hinderlijke klachten geven zoals fluor, pijn en ongemak. 25% van de vrouwen had last van fluor in de studie van Liem (2013).

 

Het plaatsen van een pessarium in vrouwen met een meerlingzwangerschap is niet kosteneffectief gebleken. Echter, in een kosten-batenanalyse dat gebaseerd is op de RCT van Liem 2013 is aangetoond dat indien het pessarium geplaatst wordt bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een korte cervix (<38 mm) dit zeer waarschijnlijk wel kosteneffectief is (Liem, 2014). Er is geen kosteneffectiviteitsanalyse gemaakt op basis van de RCT van Nicolaides, 2015.

 

Wat betreft patiënttevredenheid: in een studie van Arabin, 2003 werd gerapporteerd dat 17 (95%) van de 18 vrouwen die een pessarium hadden gebruikt, het opnieuw zouden gebruiken of zelfs zouden aanbevelen aan anderen.

 

Al deze zaken in acht nemende is de werkgroep van mening dat het plaatsen van een pessarium bij een verkorte cervixlengte plaats moet vinden binnen studieverband (de Quadruple –P studie). In ziekenhuizen waarbij men niet aan deze studie kan deelnemen, kan men de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt bespreken en samen tot een voor die patiënt juiste keuze komen of verwijzen naar een kliniek waar men wel aan de studie deelneemt.

 

Binnenkort zullen er meerdere nieuwe trials worden gepubliceerd naar het gebruik van pessaria bij tweelingen (o.a. de PECEP-studie voor tweelingen en de PIMPP-studie). Daarom is de werkgroep van mening dat deze module al over 2 jaar dient te worden herzien.

Onderbouwing

De incidentie van meerlingen in Nederland bedroeg bij het begin van deze eeuw 18,1 tweelingen per 1000 geboortes. (www.statline.nl) Hiervan waren 3,6 per 1000 geboortes monochoriaal en 14,5 per duizend geboortes dichoriaal. Sinds 2004 is er een lichte daling in de incidentie van met name dichoriale tweelingen door een restrictiever beleid bij fertiliteitsbehandelingen. Het aantal kinderen dat werd geboren uit een tweelingzwangerschap in 2013 bedroeg 3,3% (= 17 zwangerschappen per 1000 geboortes). (www.statline.nl)

Vroeggeboorte is het meest voorkomende probleem bij tweelingzwangerschappen. De mediane zwangerschapsduur van doorgaande dichoriale tweelingzwangerschappen in een groot Nederlands cohort was voor nullipara 36 weken, en voor multipara 37+2 weken. (Hack, 2008) Van de dichoriale zwangerschappen eindigde 53% voor 37 weken, 18% voor 32 weken en 7% voor 28 weken. In 22% van de gevallen werd tocolyse toegepast en in 24% van de zwangerschappen werden corticosteroïden gegeven ter bevordering van de foetale longrijping. Uiteindelijk werd 19% van de kinderen op de NICU opgenomen. (Hack, 2008)

Profylactische cervixcerclage, klinische opname en/of weeënremming zijn niet effectief gebleken. (ACOG practice bulletin; Saccone, 2015) Tevens leidt het toedienen van progesteron ter preventie van vroeggeboorte niet tot verlenging van de zwangerschapsduur of verbetering van de perinatale uitkomst. Dat gold zowel voor wekelijkse injecties met 250 mg proluton vanaf 16-20 weken, (Lim, 2011; Rouse, 2007) als voor dagelijks 90 mg progesteron gel vaginaal vanaf 24 weken. (Norman, 2009)

Tot voor kort was er onvoldoende duidelijkheid of het gebruik van pessaria bij meerlingzwangerschappen leidde tot een verbetering van perinatale uitkomst of verlenging van zwangerschapsduur. In 2013 zijn de resultaten van de ProTWIN-trial, een grote gerandomiseerde studie, gepubliceerd. In deze studie is de effectiviteit van het plaatsen van een Arabin-pessarium versus geen pessarium bestudeerd bij vrouwen met een meerlingzwangerschap wat betreft het risico op slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte. Tevens werd in deze studie een subgroepanalyse verricht bij vrouwen met een verkorte cervix. (Liem, 2013)

In 2013 werden de leden van de NVOG middels een nieuwsbrief geadviseerd om een pessarium te plaatsen bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een cervix onder de 38 mm. Dit zou mogelijk leiden tot een aanzienlijke reductie in perinatale morbiditeit en mortaliteit. Tevens werd geadviseerd om deel te nemen aan de PIMPP-studie. Naar aanleiding van de publicatie van de ProTWIN-trial in de lancet in 2013 wil de werkgroep het advies over gebruik van pessaria bij meerlingzwangerschappen onderbouwen middels een systematic literature search. Tevens wordt een aanbeveling geformuleerd en onderbouwd aan de hand van literatuur en expert opinion. Een recente publicatie van Nicolaides in 2015 heeft deze aanbeveling verder aangescherpt.

 

Hoog GRADE

Er is bewijs van hoge betrouwbaarheid dat het gebruik van pessaria bij vrouwen met een meerlingzwangerschap de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst niet verlaagt.

 

Liem, 2013; Nicolaides, 2015

 

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of het gebruik van pessaria bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst verkleint.

 

Arabin, 2003; Liem, 2013; Nicolaides, 2015

Beschrijving studies

In totaal zijn 3 studies opgenomen in de literatuuranalyse: twee randomised controlled trials (RCT) (Liem, 2013; Nicolaides, 2015), en één retrospectieve observationele studie. (Arabin, 2003) Liem, 2013 is een RCT die het effect van pessariumgebruik bestudeert op slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte in vrouwen met een meerlingzwangerschap. Vrouwen kregen bij ca. 16-20 weken zwangerschapsduur een echografische meting van de cervixlengte. Bij 401 vrouwen (811 kinderen) werd een pessarium geplaatst bij ca. 19 weken zwangerschapsduur en 407 vrouwen (823 kinderen) fungeerden als controlegroep (geen pessarium). Het pessarium werd in principe bij 36 weken zwangerschapsduur verwijderd, tenzij er tekenen waren van weeën, gebroken vliezen of de zwangere hinderlijke klachten had van het pessarium. De primaire uitkomstmaat van deze RCT was slechte perinatale uitkomst. Deze werd gedefinieerd als: doodgeboorte, periventriculaire leucomalacie van ≥ graad 2, severe respiratory distress syndrome ≥ graad 2, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding, necrotiserende enterocolitis, bewezen sepsis, neonatale sterfte binnen 6 weken na de á terme datum. De secundaire uitkomstmaten waren vroeggeboorte (gedefinieerd als geboorte voor 37 weken zwangerschapsduur), tijd tot bevalling, duur opname op neonatale intensive care, duur opname moeder wegens vroeggeboorte en maternale morbiditeit. Hierbij werd er onderscheid gemaakt in geboorte <28 weken, <32 weken en <37 weken. Tevens is in deze studie een subgroep-analyse gepland voor vrouwen met een verkort (<25mm) cervixlengte. Omdat er na inclusie bleek dat slechts 9 vrouwen (3 in interventiegroep) aan deze voorwaarde voldeden is er besloten om de subanalyse uit te voeren bij de vrouwen in de onderste 25ste percentiel van cervixlengte, ofwel bij een cervixlengte van <38mm. Deze groep bestond uit 78 vrouwen (157 kinderen) in de interventiegroep en 55 vrouwen (111 kinderen) in de controlegroep.

Nicolaides, 2015 is een RCT die het effect van pessarium gebruik bestudeert op vroeggeboorte en daarmee perinatale uitkomst bij vrouwen zwanger van een tweeling. Vrouwen kregen bij 20 – 24 weken een echografische meting van de cervixlengte. Bij 590 vrouwen werd vervolgens een pessarium geplaatst, en bij 590 werd er standaard verloskundige zorg geleverd. Het pessarium werd eventueel vroegtijdig verwijderd op verzoek van patiënte (bij hinderlijke klachten) of indien er tekenen waren dat de bevalling begon (spontaan danwel ingeleid). In alle andere gevallen werd het pessarium in de 37ste zwangerschapsweek verwijderd. De primaire uitkomstmaat was spontante bevalling <34 weken zwangerschapsduur. Secundaire uitkomstmaten waren geboortegewicht, perinatale sterfte, slechte perinatale uitkomst (intravetriculaire bloeding, respiratory distress syndrome, retinopathie van prematuriteit, necrotiserende enterocolitis), neonatale therapie (beademing, fototherapie, bloedtranfusie, behandeling van bewezen sepsis) en ernstige maternale complicatie. Tevens werd er post hoc een subgroepanalyse uitgevoerd van vrouwen met cervixlengte <25mm, 106 in de pessariumgroep en 108 in de controlegroep.

Arabin, 2003 is een retrospectieve observationele studie die naar de effectiviteit van pessarium- gebruik op het voorkomen van vroeggeboorte bij vrouwen met een verkort cervixlengte. Bij deze studie werden retrospectief de gegevens van vrouwen geanalyseerd die een transvaginale cervixlengte meting ondergingen wegens een verhoogd risico op vroeggeboorte, en hier vervolgens met een pessarium voor werden behandeld. Er werden in totaal 12 vrouwen, zwanger van een eenling, en 23 vrouwen, zwanger van een tweeling, geïdentificeerd die een cervixlengte hadden binnen de 10de laagste percentiel. De gegevens van deze vrouwen werden gematcht (op aantal kinderen en cervixlengte) aan evenveel vrouwen die geen pessarium hadden gekregen. Vroeggeboorte werd gedefinieerd als geboorte voor 36 weken zwangerschapsduur. Gezien deze uitgangsvraag enkel meerlingzwangerschappen betreft, zullen bij de resultaten enkel de resultaten van de vrouwen die zwanger waren van een tweeling worden besproken.

 

Resultaten

Pessariumgebruik bij vrouwen met een meerlingzwangerschap

Liem, 2013 rapporteert dat er geen significant verschil was in risico op slechte perinatale uitkomst tussen de groep die een pessarium had gekregen versus de groep zonder pessarium: 53 (13%) in de pessariumgroep en 55 (14%) in de controlegroep; relatief risico (RR) 0.98 (95% CI: 0.69 – 1.39) op maternaal niveau. Ook wanneer er naar alle afzonderlijke diagnoses, die onder het noemer van slechte perinatale uitkomsten vielen, werd gekeken, was er geen significant verschil tussen de interventie en de controlegroep. De gemiddelde zwangerschapsduur lag in de pessariumgroep op 36.7 weken versus 36.4 weken in de controlegroep (Hazard Ratio (HR): 0.91, 95% CI: 0.76 – 1.09). Er was geen significant verschil in risico op vroeggeboorte tussen de interventiegroep (222, 55%) en de controlegroep (233, 57%): RR: 0.94 (95% CI: 0.87 – 1.07). Ook wanneer het verschil in risico op geboorte <28 weken en <32 weken werd bestudeerd, was het verschil niet statistisch significant.

Nicolaides, 2015 rapporteert ook dat er geen significant verschil was in risico op slechte perinatale uitkomst tussen de pessariumgroep 88 (15%) en controlegroep 69 (12%): RR: 1.28 (0.95 – 1.71). Ook wanneer er naar alle afzonderlijke diagnoses, die onder het noemer van slechte perinatale uitkomsten vielen, werd gekeken, was er geen significant verschil tussen de interventie en de controlegroep. De gemiddelde zwangerschapsduur lag in de pessariumgroep op 36.6 weken versus 36.7 weken in de controlegroep. Er was geen significant verschil in risico op vroeggeboorte tussen de interventiegroep (80, 14%) en de controlegroep (76, 13%): RR: 1.05

(95% CI: 0.78 – 1.41).

 

Pessariumgebruik bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervix

Liem, 2013 beschrijft in een subgroep-analyse van de vrouwen in het onderste 25ste percentiel van de cervixlengte (<38mm), dat het risico op slechte perinatale uitkomst lager was in de pessarium- groep (9, 12%) versus de controlegroep (15, 29%): RR: 0.40 (95% CI: 0.19 – 0.83) op maternaal niveau. Het onderdeel van de samengestelde uitkomstmaat slechte perinatale uitkomst, dat de grootste bijdrage aan dit verschil leverde was het onderdeel: sterfte voor ontslag uit het ziekenhuis. Op maternaal niveau was dit 2 (3%) in de pessariumgroep versus 10 (18%) in de controlegroep: RR: 0.14 (95% CI: 0.03 – 0.65). Op kindniveau was dit 3 (2%) in de pessariumgroep en 17 (15%) in de controlegroep: RR: 0.13 (95% CI: 0.03 – 0.60). Daarnaast was de zwangerschapsduur gemiddeld 36.4 weken in de pessariumgroep versus 35.0 weken in de controlegroep, HR: 0.49 (0.32 – 0.77). Het risico op vroeggeboorte was niet significant verschillend tussen de pessariumgroep (50, 64%) en de controlegroep (43, 78%): RR: 0.82 (0.54 –

1.24). Wanneer er werd gekeken naar risico op vroeggeboorte <32 weken (RR: 0.49, 95% CI: 0.24 – 0.97) en <28 weken (RR: 0.23, 95% CI: 0.06 – 0.87) was dit risico wel significant lager in de interventie- groep versus de controlegroep.

Nicolaides, 2015 beschrijft in een post hoc subgroep-analyse van vrouwen met een cervixlengte <25mm dat het risico op slechte perinatale uitkomst niet lager was in de pessariumgroep (23, 23%) dan in de controlegroep (20, 20%): RR: 1.19 (95% CI: 0.70 – 2.02). Tevens was het risico op perinatale sterfte niet lager in de pessariumgroep (13, 13%) dan in de controlegroep (6, 6%), RR: 2.21, 95% CI: 0.87 – 5.59). Het risico op vroeggeboorte was tevens niet lager in de pessariumgroep (33, 31%) vergeleken met de controlegroep (28, 26%), RR: 1.20, 95% CI: 0.78 – 1.84).

Arabin, 2003 beschrijft (alle resultaten gelden voor alleen de tweelingzwangerschappen) dat vroeggeboorte <28 weken 0 keer voorkwam in de pessariumgroep en 1 keer (4%) in de “geen pessarium-” groep (p>0.05), vroeggeboorte <32 weken 0 keer voorkwam in de pessariumgroep en 7 keer (30%) in de “geen pessarium-” groep (p<0.001) en vroeggeboorte <36 weken 8 keer (35%) voorkwam in de pessariumgroep versus 12 keer (52%) in de “geen pessarium-” groep (p>0.05).

De tijdsduur tussen transvaginale echo (plus pessariumplaatsing) en bevalling was 85 dagen (range: 43 – 129) in de pessariumgroep en 67 dagen (range 21 – 100) in de “geen pessarium-” groep (p=0.001). De zwangerschapsduur bij bevalling was 35 + 6 weken (range 33 – 37+4) in de pessariumgroep en 33 + 2 weken (24 + 4 – 37 + 2) in de “geen pessarium-” groep (p=0.02).

 

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft de bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap (ongeacht cervixlengte), is de betrouwbaarheid van deze uitkomstmaten gegradeerd als hoog, omdat de resultaten zijn aangetoond middels een kwalitatief goed uitgevoerde RCT. Alhoewel het niet mogelijk was om de patiënten te blinderen voor behandeling, zijn de uitkomstmaten van zodanige aard, dat zij niet door gebrek aan blindering zouden kunnen worden beïnvloed. Om deze reden is er niet gedowngrade voor “allocation bias”.

 

Wat betreft de bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap met een verkorte cervixlengte, is de betrouwbaarheid van deze uitkomstmaten gegradeerd als laag, omdat de resultaten hiervan in een subgroep-analyse van een RCT en observationele studies zijn aangetoond. Vervolgens is de bewijskracht met één niveau verlaagd naar zeer laag, doordat de observationele studie retrospectief van aard was; één subgroep-analyse uiteindelijk met een andere afkapwaarde dan gepland was uitgevoerd (Liem, 2013) en één subgroepanalyse post hoc was uitgevoerd (Nicolaides, 2015).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Wat is het effect van een pessarium op het voorkomen van vroeggeboorte en poor perinatal outcome in vrouwen met een meerlingzwangerschap?

Subvraag: is er verschil in dit effect bij vrouwen die cervixlengteverkorting hebben versus vrouwen zonder cervixlengteverkorting?

 

P (welke patiëntcategorie) vrouwen met een meerlingzwangerschap I (welke interventie) pessarium

C (welke comparison) expectatief beleid

O (welke uitkomstmaten) vroeggeboorte, poor perinatal outcome

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte vroeggeboorte en poor perinatal outcome voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

Indien van toepassing: de werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Vroeggeboorte: geboorte bij een zwangerschapsduur <37 weken. Hierbij wordt onderscheid gemaakt in de ernst van vroeggeboorte, met vroeggeboorte <28, <32 en <37 weken.

Poor perinatal outcome: doodgeboorte, periventriculaire leucomalacie van ≥ graad 2, severe respiratory distress syndrome ≥ graad 2, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding, necrotiserende enterocolitis, bewezen sepsis, neonatale sterfte binnen 6 weken na de á terme datum.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) en observationele studies, al het origineel onderzoek tot 11 december 2014. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad ‘Verantwoording’. De literatuurzoekactie leverde 219 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: indien in de studie het risico op vroeggeboorte en poor perinatal outcome werd vergeleken tussen een groep zwangere vrouwen die wel een pessarium kregen en een groep die dat niet kreeg. De patiëntpopulatie bestond hierbij uit vrouwen die zwanger waren van een meerling. Of een deel van de patiëntpopulatie was zwanger van een meerling en het risico op vroeggeboorte werd apart voor deze subgroep beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 15 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en 2 studies definitief geselecteerd.

 

Omdat er tijdens de commentaarfase van deze module een RCT verscheen die relevant was voor de conclusies en aanbevelingen die worden getrokken, is er een update van de search verricht, met dezelfde searchtermen, tot 1 oktober 2015.

Deze aanvullende search leverde nog eens 21 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 5 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 4 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en 1 studie definitief geselecteerd.

 

In totaal zijn drie onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De evidencetabellen en beoordeling van individuele studiekwaliteit zijn opgenomen onder het tabblad ‘Onderbouwing’.

  1. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015 Apr;94(4):352-8. doi: 10.1111/aogs.12600. Epub 2015 Mar 1. PMID:25644964
  2. ACOG Practice Bulletin; Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists; #56. Obstet Gynecol 2004;104:869-83.
  3. Arabin B, Halbesma JR, Vork F, Hubener M, van Eyck J. Is treatment with vaginal pessaries an option in patients with a sonographically detected short cervix? J Perinat Med 2003;31(2):122-33.
  4. Hack KE, Derks JB, Elias SG, Franx A, Roos EJ, Voerman SK, et al. Increased perinatal mortality and morbidity in monochorionic versus dichorionic twin pregnancies: clinical implications of a large Dutch cohort study. BJOG 2008;115(1):58-67.
  5. Lim AC, Schuit E, Bloemenkamp K, Bernardus RE, Duvekot JJ, Erwich JJ, van Eyck J, Groenwold RH, Hasaart TH, Hummel P, Kars MM, Kwee A, van Oirschot CM, van Pampus MG, Papatsonis D, Porath MM, Spaanderman ME, Willekes C, Wilpshaar J, Mol BW, Bruinse HW. 17a- hydroxyprogesterone caproate for the prevention of adverse neonatal outcome in multiple pregnancies: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2011 Sep;118(3):513-20. doi: 10.1097/AOG.0b013e31822ad6aa.
  6. Liem S, Schuit E, Hegeman M, Bais J, de Boer K, Bloemenkamp K, et al. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women with a multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open- label randomised controlled trial. Lancet 2013 Oct 19;382(9901):1341-9.
  7. Liem, S. M. S., et al. "Economic analysis of use of pessary to prevent preterm birth in women with multiple pregnancy (ProTWIN trial)." Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 44.3 (2014): 338-345.
  8. Nicolaides, Kypros H., et al. "Cervical pessary placement for prevention of preterm birth in unselected twin pregnancies: a randomized controlled trial."American journal of obstetrics and gynecology (2015).
  9. Norman JE, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo- controlled study and meta-analysis. Lancet. 2009;373:2034-40.
  10. Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, Sciscione A, Thom EA, Spong CY, et al.; National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. A trial of 17 alpha- hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl J Med. 2007;357(5):454-61.
  11. Saccone G, Rust O, Althuisius S, Roman A, Berghella V. Cerclage for short cervix in twin pregnancies: systematic review and meta-analysis of randomized trials using individual patient-level data.
  12. http://statline.cbs.nl/StatWeb/publication/?VW=T&DM=SLNL&PA=37422ned&D1=0,4- 5,7,9,11,13,17,26,35,40-41&D2=0,10,20,30,40,(l-4)-l&HD=090218-0953&HDR=G1&STB=T

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

 

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control

(C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Arabin, 2003

Type of study: retrospective observational

 

Setting: outpatients

 

Country: the Netherlands / Germany

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria:

  1. all women with twin pregnancies and singleton pregnancies with increased risk for premature birth
  2. cervical length <10th percentile

 

Exclusion criteria:

-

 

NB: All results in this column are reported for twin pregnancies only!

 

N total at baseline: Intervention: 23

Control: 23

 

Important prognostic factors2:

For example age (range):

I: 32 (27-40)

C: 32 (24-40)

 

Gestational age at echo (weeks + range):

Describe intervention (treatment/procedure/te st):

 

Arabin pessary

 

Inserted at 18-28 weeks gestational age

Describe control (treatment/procedur e/test):

 

No pessary

Length of follow-up: Until delivery

 

Loss-to-follow-up:

Not applicable, retrospective study

 

Incomplete outcome data: Not applicable, retrospective study

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

NB: All results in this column are reported for twin pregnancies only!

 

Preterm birth:

<28 weeks

I: 0 (0%)

C: 1 (4%) p>0.05

 

<32 weeks

I: 0 (0%)

C: 7 (30%) P<0.001

 

<36 weeks

I: 8 (35%)

C: 12 (52%)

p>0/05

 

Interval between echography and delivery (days + range)

I: 85 (43 – 129)

Author’s conclusion:

 

Insertion of a vaginal pessary may be a cost-effective preventive treatment in patients at risk for spontaneous preterm birth.

 

 

I: 23 (20-27)

 

 

 

C: 67 (21 – 100)

 

C: 24 (21-27)

P=0.001

Cervical length supine

Gestational age at delivery

position (mm + range):

(weeks + range)

I: 25 (4-33)

I: 35 + 6 (33 – 37 + 4)

C: 27 (7-33)

C: 33 + 2 (24 + 4 – 37 + 2)

 

P=0.02

Cervical length upright

 

position (mm + range):

 

I: 17 (0-25)

 

C: 24 (7-33)

 

 

Groups comparable at

 

baseline?

 

Yes

 

Liem, 2013

Type of study:

Inclusion criteria:

Describe intervention

Describe control

Length of follow-up:

Outcome measures and

Author’s conclusion:

 

randomised

1) women with multiple

(treatment/procedure/te

(treatment/procedur

Up to 6 weeks after due date

effect size (include 95%CI

In unselected women with a

 

controlled trial

pregnancy between 12-20

st):

e/test):

 

and p-value if available):

multiple pregnancy,

 

 

weeks gestational age

 

 

Loss-to-follow-up:

 

prophylactic use of a cervical

 

Setting:

 

Arabin pessary

Obstetrical care as

Not described

Composite poor perinatal

pessary does not reduce

 

outpatients

Exclusion criteria:

 

usual, no pessary

 

outcome:

poor perinatal outcome.

 

 

1) serious congenital defects

Inserted at 16-20 weeks

 

Incomplete outcome data:

 

 

 

Country: the

2) fetal death

gestation

 

Intervention:

Maternal level:

Subgroup analysis for short

 

Netherlands

3) twin-to-twin transfusion

Removed at 36th week of

 

2 (0.5%)

CL 53 (13%)

cervix:

 

 

syndrome

gestation

 

Reasons: lost to follow up

C: 55 (14%)

Initially planned for patients

 

Source of

4) known placenta praevia

 

 

 

Relative Risk (RR): 0.98 (95%

with cervical length <25mm,

 

funding: non-

 

Pessary was removed

 

Control:

CI: 0.69 – 1.39)

but since group was too

 

commercial

N total at baseline:

prematurely if there

 

3 (0.7%)

 

small was carried out in

 

 

Intervention: 401

were signs of preterm

 

Reasons: lost to follow up

Child level:

patients in the lowest 25th

 

 

Control: 407

labour or severe patient

 

 

I: 81 (10%)

percentile of cervical length

 

 

 

discomfort

 

 

C: 87 (11%)

(<38mm).

 

 

Important prognostic

 

 

 

RR: 0.95 (95% CI: 0.65 – 1.38)

 

 

 

factors2:

 

 

 

 

 

 

 

For example

 

 

 

Gestational age at delivery

 

 

 

age ± SD:

 

 

 

(weeks):

 

 

 

I: 33.1 ± 4.6

 

 

 

I: 36.7 (95% CI: 34.7 – 37.4)

 

 

 

C: 32.7 ± 4.5

 

 

 

C: 36.4 (95% CI: 43.3 – 37.6)

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio: 0.91 (0.76 –

 

 

 

Triplets:

 

 

 

1.09)

 

 

 

I: 9 (2%)

 

 

 

 

 

 

 

C: 9 (2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risk of preterm delivery (<37

 

 

 

Cervical length (mm):

 

 

 

weeks):

 

 

 

I: 44 ± 8

 

 

 

I: 222 (55%)

 

 

 

C: 44 ± 9

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

 

 

C: 233 (57%)

RR: 0.94 (-.87 – 1.07)

 

Nicolaides,

Type of study:

Inclusion criteria:

Describe intervention

Describe control

Length of follow-up:

Outcome measures and

Author’s conclusion:

2015

randomised

1) women with twin

(treatment/procedure/te

(treatment/procedur

After childbirth

effect size (include 95%CI

In women with twin

 

controlled trial

pregnancies undergoing

st):

e/test):

 

and p-value if available):

pregnancy, routine

 

 

routine ultrasound

 

 

Loss-to-follow-up:

 

treatment with cervical

 

Setting:

examination at 20+0 – 24+6

Arabin pessary

Obstetrical care as

2/590 (0.3%) in intervention

Spontaneous birth at <34

pessary does not reduce the

 

outpatients

weeks gestation for

 

usual, no pessary

group

weeks:

rate of spontaneous early

 

 

assessment of fetal anatomy

Inserted at 20-24 weeks

 

1/590 (0.2%) in control

I: 80 (14%)

preterm birth.

 

Country:

and measurement of

gestation

 

group

C: 76 (13%)

 

 

England

cervical length

Removed at 37 weeks of

 

Reasons not described

RR: 1.05 (95% CI: 0.79 – 1.41)

 

 

Also

 

gestation

 

 

 

 

 

participating:

Exclusion criteria:

 

 

Incomplete outcome data:

Gestational age at delivery

 

 

Spain,

1) major fetal defect

Pessary was removed

 

As above

(weeks) median and IQR:

 

 

Germany,

2) fetal death

prematurely if

 

 

I: 36.6 (34.9 – 37.9)

 

 

Austria,

3) twin-to-twin transfusion

1) medically indicated

 

 

C: 36.7 (35.0 – 37.9)

 

 

Slovenia,

syndrome or selective

induction of labor or

 

 

 

 

 

Portugal, Italy,

growth restriction

elective cesarian section

 

 

Perinatal death:

 

 

Belgium,

4) maternal age <16 years

2) preterm labor not

 

 

I: 20 (3.4%)

 

 

Albania, Hong

5) cervical cerclage in situ

responding to tocolytic

 

 

C: 22 (3.7%)

 

 

Kong, Brazil and

6) painful regular uterine

therapy

 

 

RR: 0.91, 95% CI: 0.90 – 1.05

 

 

Chile

contractions

3) preterm prelabor

 

 

 

 

 

 

7) history of ruptured

rupture of the

 

 

Adverse neonatal event:

 

 

Source of

membranes diagnosed

membranes

 

 

I: 88 (15%)

 

 

funding: non-

before randomization

4) active vaginal bleeding

 

 

C: 69 (12%)

 

 

commercial

 

5) at the request of

 

 

RR: 1.28 (0.95 – 1.71)

 

 

 

N total at baseline:

patient because of

 

 

 

 

 

 

Intervention: 590

discomfort

 

 

 

 

 

 

Control: 590

 

 

 

 

 

 

 

Important prognostic

 

 

 

For women with cervical

 

 

 

factors2:

 

 

 

length <25mm

 

 

 

For example

 

 

 

I: n=106

 

 

 

age (median (IQR)):

 

 

 

C: n=108

 

 

 

I: 33.1 (29.5 – 36.7)

 

 

 

 

 

 

 

C: 33.2 (29.1 – 36.6)

 

 

 

Spontaneous birth at <34

 

 

 

 

 

 

 

weeks:

 

 

 

Cervical length, IQR (mm):

 

 

 

I: 33 (31%)

 

 

 

I: 32 (27 – 36)

 

 

 

C: 28 (26%)

 

 

 

C: 32 (27 – 37)

 

 

 

RR: 1.20 (95% CI: 0.78 – 1.84)

 

 

 

Groups comparable at

 

 

 

Perinatal death:

 

 

 

baseline? Yes

 

 

 

I: 13 (12%)

 

 

 

 

 

 

 

C: 6 (6%)

 

RR: 2.21, 95% CI: 0.87 – 5.59)

Adverse neonatal event:

I: 23 (23%)

C: 20 (20%)

RR: 1.19 (0.81 – 1.77)

CI: confidence interval ; HR: hazard ratio; IQR: inter quartile range; RR: risk ratio

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case- control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question:

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill- defined sample of patients?1

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Arabin, 2003

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference

 

(first author, publication

year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Liem, 2013

Web-based application with a computer- generated list with random block sizes of 2 or 4, stratified by

hospital

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Nicolaides, 2015

Web-based application with a computer- generated random- number list

No restrictions such as block size or

stratification by site

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 12-11-2015

Laatst geautoriseerd  : 12-11-2015

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2020

De werkgroep streeft ernaar na 5 jaar de aanbevelingen te updaten.

 

De NVOG is als houder van deze module de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze module. De andere aan deze module deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de module delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De module-ontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Formuleren van module (uitgangsvraag) voor de behandeling van vrouwen, zwanger van een meerling, met een pessarium ter preventie van vroeggeboorte danwel poor perinatal outcome.

 

Doelgroep

Gynaecologen

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van deze module van het Masterplan Richtlijnen project is in 2015 een subwerkgroep ingesteld vanuit de Otterlo werkgroep.

De subwerkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De subwerkgroep werkte gedurende een halfjaar aan de totstandkoming van de module.

De subwerkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De subwerkgroep bestaat uit de leden:

  • Dr. J.B. Derks, gynaecoloog
  • dr. S. Liem, AIOS gynaecologie/verloskunde
  • dr. I. Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door

kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie, een overzicht vindt u hieronder:

 

Naam werkgroeplid

Belangen, ja / nee

Toelichting

Dr. J.B. Derks

nee

 

Dr. S. Liem

nee

 

Dr. I. Mostovaya

nee

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het patientenperspectief en de evidence hierover te benoemen in de overwegingen van de module.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (https://www.zorginstituutnederland.nl/).

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (Pubmed en EMBASE). Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de zoekverantwoording van de desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Indien van toepassing: bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html).

 

GRADE

Definitie

Hoog

er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder

onderzoek wordt gedaan.

Matig

er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt

gedaan.

Laag

er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek

wordt gedaan.

Zeer laag

er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

de conclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al, 2004).

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het (beste) beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Er is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Interventies bij meerlingzwangerschap